COLESTASIS CRONICAS_2008

Colestasis crónicas

Dr.Ezequiel Rodriguez

formación, secreción o drenaje

Colestasis. Definición

en el plasma y tejidos de sustancias que normalmente son eliminadas por esta vía

como la bilirrubina, ácidos biliares y colesterol.

acumulaciónde la bilis al intestino, caracterizada por la

Alteración en la

• más intenso por la noche y dificulta el sueño.

Motivos de consulta.

Síndrome colestásico: ictericia, coluria, acolia y prurito.

ictericia• intensidad variable (puede faltar en el inicio decolestasis crónicas).

coluria• generalmente precede a la ictericia • colestasis crónica: puede desaparecer al producirse una unión covalente entre la albúmina y la bilirrubina que impide el filtrado glomerular.

acolia• obstrucción biliar completa (incompleta: hipocolia).

prurito

• lesiones por rascado.• intenso en las palmas de las manos y las plantas de los pies.

Hiperpigmentación melánica (secundaria al rascado)

Xantelasmas y xantomas (incremento de los niveles de colesterol)

Esteatorrea (ausencia de sales biliares en el tubo intestinal dificulta la absorción de grasas).

Malabsorción de vitaminas liposolubles

Hipovitaminosis A: hemeralopía y de sequedad cutaneomucosa.Hipovitaminosis D: osteoporosis y osteomalacia, con el consiguiente riesgo de aplastamientos vertebrales y otras fracturas.Hipovitaminosis K:coagulopatía, con alargamiento del tiempo de protrombina (que se corrige con la administración parenteral de vitamina K).Hipovitaminosis E: afectación neurológica en niños (ataxia cerebelosa, neuropatía periférica y degeneración retiniana), pero no en adultos.

Acumulación de cobre: anillo de Kayser-Fleischer.

Situación hemodinámica similar a la de la cirrosis hepática- circulación hiperdinámica, disminución de las resistencias periféricas, menor reactividad cardiovascular, bradicardia relativa e hipotensión. (intervenciones quirúrgicas).

Vasoconstricción renal, al menos cortical, así como disfunción tubular, que ocasiona un incremento en la natriuresis y una incapacidad para concentrar la orina.(insuficiencia renal en el postoperatorio de las colestasis obstructivas).

Hipertransaminasemia leve o moderada (colestasis origen vírico o tóxico y fases iniciales de obstrucción biliar aguda).

• ↑ Bilirrubina• ↑ FA• ↑ GT• ↑ 5´N• ↑ Colesterol• ↑ T.P.

bilirrubina directaobstrucción biliar incompleta: incremento de la excreción de urobilinógeno.

Sangre.Elevación de las sustancias que son excretadas en la bilis:

Orina.

Hiperbilirrubinemia aislada (sin alteración de las demás pruebas de función hepática)

- enfermedad hemolítica- eritropoyesis inefectiva- alteraciones aisladas del metabolismo de la bilirrubina

Algunos datos orientadores.

- Elevaciones de fosfatasa alcalina (>10 xVN): lesión de conductos intrahepáticos (CBP, CEP ,enfermedades granulomatosas y colangiocarcinoma).

- Embarazo o en pacientes con enfermedad ósea: FAL: ELEVADA GGT, 5-NT: NORMAL

Elevaciones de los niveles séricos de transaminasas (más de 1.000 U/L) típicas de hepatitis aguda tóxica o vírica. Superiores a 500 U/L : obstrucción biliar aguda por litiasis.

Hepatopatías de origen etílico: cociente ASAT/ALAT >2.

Fosfatasa alcalina (FAL)- Afectación hepatocelular aguda: elevación de la FAL y de la GGT

Mujer de 76 años con antecedentes de enfermedad de Alzheimer diagnosticada hace tres meses en tratamiento con donepecilo 10 mg día. Los trastornos cognitivos hacen dificultoso el interrogatorio por lo que se desconocen otros antecedentes.

Es derivada por su neurólogo de cabecera por el hallazgo en un examen de rutina una FAL elevada (2 xVN).

Datos positivos al examen físico:Signos vitales:

- Tensión arterial: 120/70 - Frecuencia cardiaca 80 latidos por minuto.

Peso: 56,500 kg; talla 1,61 metros. BMI: 21,8.Borde inferior del hígado a tres centímetros por debajo del

reborde costal de consistencia blanda.

Escenario clínico

Laboratorio:Hto: 40%; glóbulos blancos 5210 mm3 con formula conservada, plaquetas 240000 mm3Eritrosedimentación 20 mm/hGlucemia 98 mg/dL urea 19 mg/dL creatinina 0,7 mg/dL Sodio 135 mEq/L; potasio 3,7 mEq/L

Bilirrubina Total 1,7 mg/dL GOT 53 UI/L GPT 49 UI/LFAL 632 UI/L

Colesterol total 297 mg/dL HDL 93 mg/dL LDL 183 mg/dL triglicéridos 103 mg/dL

Laboratorio:γ-GT: 743 UI/L5 nucletidasa 107 UI/L

proteinograma electroforético: albúmina 3,78 g/dL; α1-glubulinas 0,20 g/dL, α 2 -globulinas 0,92 g/dL; β-globulinas 0,84 g/dL; γ-globulinas 1,46 g/dL; Concentración de protrombina 100%; KPTT 33 seg. Serologías para hepatitis B y C negativas

Radiografía de tórax: normal

Ecografia abdominal: normal

Se solicitan otros estudios complementarios:

FAL

GGT

ecografía

VIA BILIAR DILATADA

Vía biliar no dilatada

Analizar origen de FAL

Y ahora que hacemos???

Estudios complementarios.

Ecografía abdominal

Gammagrafía [ácido hidroxiiminodiacético (HIDA) o ácidodisopropiliminodiacético (DISIDA)].

Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE).

Colangiografía transparietohepática (CTPH).

Biopsia hepática

Colangio Resonancia magnética nuclear (Colangio RMN).

Tomografía computada (TC).

•Litiasis•CEP•Neoplasias

Clasificación topográfica de las colestasis

Inmunológicas•CBP•CEP

Infecciones -Virales -BacterianasHormonasMetabólicasDrogas

Colestasis Intrahepática

Sin obstrucción dela vía biliar

Colestasis obstructiva intrahepática

Pensar con los datos aportados poranamnesis, examen físico y estudioscomplementarios…

Diagnósticos diferenciales

Plan diagnóstico y terapéutico

Causas de colestasis intrahepática crónica

Colangiopatías autoinmunes: Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Ductopenia idiopática del adulto

Condiciones con etiologías específicas: Colestasis inducida por drogas Hepatitis virales colestásicas Hepatitis autoinmune Hepatopatía alcohólica. Colangitis isquémica Colangitis infecciosa (SIDA)

Integrante de enfermedades sistémicas: Enfermedad de Hodgkin, fibrosis quística, sarcoidosis,

enfermedad del injerto vs. huésped.

Colestasis inducida por fármacos Hepatitis (vírica, alcohólica)Crisis hemolíticasAnemia de células falciformesSepsis bacterianaColestasis benigna postoperatoriaColestasis benigna recurrente del embarazoColestasis benigna recurrente idiopáticaNutrición parenteralEnfermedad de HodgkinHipernefroma no metastásicoInsuficiencia cardíaca congestiva y otras causas de congestión hepáticaAmiloidosisProtoporfiriaDéficit de alfa-1-antitripsinaHipertiroidismoFallo de preservación del injerto hepáticoSíndrome de AagenaeSíndrome de ZellwegerSíndrome de BylerTóxicos

Sin obstrucción mecánica demostrable

Cirrosis biliar primariaEnfermedad del injerto contra el huéspedRechazo del injerto hepáticoSarcoidosisGranulomatosisColangitis esclerosante primariaColangitis esclerosante secundariaTumores intrahepáticosColangiocarcinomaHepatocarcinomaOtros tumores hepáticos primitivosMetástasisLesiones ocupacionales hepáticas no tumoralesEnfermedad poliquística hepáticaFibrosis quísticaEnfermedd de CaroliEnfermedad de AlagillePobreza no sindrómica de conductos biliares intrahepáticosColestasis benigna recurrente familiarSíndrome del aceite tóxico

Colestasis obstructiva intrahepática

• Colestasis recurrente benigna

• Cirrosis biliar primaria

• Colangitis esclerosante primaria

• Colestasis crónica juvenil

• Colestasis recurrente benigna

• Cirrosis biliar primaria

• Colangitis esclerosante primaria

• Colestasis crónica juvenil

IntroducciónIntroducciónManifestaciones clínicasManifestaciones clínicasFisiopatogeniaFisiopatogeniaDiagnósticoDiagnósticoHistoria naturalHistoria naturalTerapéuticaTerapéuticaManejo de complicacionesManejo de complicaciones

Cirrosis Biliar Primaria (CBP)

Enfermedad autoinmune colestática crónica

Falla hepática

Cirrosis

Fibrosis avanzada

Retención de sustancias toxicasRetención de sustancias toxicas

Daño hepáticoDaño hepático

Disminución el la secreción de bilisDisminución el la secreción de bilis

Destrucción de los conductos ínterlobularesDestrucción de los conductos ínterlobulares

Mujeres5° década de la vida

Asintomática

Factores genéticosFactores ambientales

Bacterias

Virus

Químicos

CBP. Fisiopatogenia

AsteniaPruritoIctericiaHipertensión portalHipertensión portalOsteoporosisOsteoporosisXantomasXantomas Infecciones urinarias recurrentes (asintomáticas)

Malabsorción de vitaminas solublesMalabsorción de vitaminas solubles

CBP. Manifestaciones clínicas

Síndrome Sicca (xeroftalmia, xerostomia, caries dentales, disfagia,

y dispaurenia)

Disfunción tiroidea CRESTCREST Síndrome de RaynaudSíndrome de Raynaud Artritis reumatoideArtritis reumatoide Enfermedad celíacaEnfermedad celíaca Síndrome de intestino irritableSíndrome de intestino irritable

CBP. Desordenes asociados

Histórico

Forma asintomática 20-25%

Astenia 66%

Prurito 55%

Ictericia 10-16%

Ascitis 1%

Hemorragia digestiva 3.1%

Actual

61.8%

18.9%

21%

3 %

3%

1.3%

CBP. Presentación clínica

Kim Gastroenterology 2000Prince Gastroenterology 2002

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicasLaboratorioLaboratorioImágenesImágenesAnticuerpos antimitocondriales (AMA)Anticuerpos antimitocondriales (AMA)InmunoglobulinasInmunoglobulinasAnatomía patológicaAnatomía patológica

CBP. Diagnóstico

FAL

CBP. Laboratorio

Gamma GT

Colesterol

ColangiorresonanciaColangiorresonancia

ColangiografíaColangiografía

CBP. Imágenes

Ecografía

Positivo en 95%Positivo en 95%

Anticuerpos Antimitocondriales(AMA)

Valor de corte >1/40

Sensibilidad y especificidad 95%

IgM

CBP. Laboratorio

Biopsia hepática

Clasificación de Ludwig Estadio I:Estadio I:Inflamación en en

espacio porta focalizada en el espacio porta focalizada en el conducto biliar

Estadio II:Estadio II: inflamacion dentro de inflamacion dentro de

parénquima hepático (hepatitis parénquima hepático (hepatitis de interfase o piecemeal de interfase o piecemeal necrosis).necrosis).

Estadio III: Estadio III: fibrosis

Estadio IV: Estadio IV: cirrosis con con nódulos de regeneración.nódulos de regeneración.

Sleisenger MH,Fordtran JS.Gastrointestinal and liver disease,6th edn.Philadelphia:WB Saunders,1998.

Espacio porta normal, conteniendo una rama de la vena porta, Espacio porta normal, conteniendo una rama de la vena porta,

un conducto biliar interlobular, y pequeñas arteriolas un conducto biliar interlobular, y pequeñas arteriolas

(tricromico de Masson , x250). (tricromico de Masson , x250).

Histología normal

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Estadio VI

Patrón colestasisAMA > 1/40Biopsia hepática

CBP. Diagnóstico

CBP.Diagnóstico FAL

GGT

ecografía

VIA BILIAR DILATADA

Vía biliar no dilatada

AMA > 1/40 + Igs

BIOPSIA HEPÁTICA

AMA (-)

•BIOPSIA HEPATICA•+/- ERCP•CBP / AMA (-)•OTRAS CAUSAS

Analizar origen de FAL

CBP

SilenteSilenteAsintomáticaAsintomáticaSintomáticaSintomática

CBP. Historia natural

Albert Parés, Juan Rodés.Clin Liver Dis 7 (2003) 779– 794

AMA positivo Hepatograma Hepatograma anormal No síntomasNo síntomas Diagnóstico Diagnóstico tardio

Springer J, […], Heathcote EJ.Am J Gastroenterol 1999;94:47–53.

CBP Asintomática

CBP Asintomática

Springer J, […], Heathcote EJ.Am J Gastroenterol 1999;94:47–53.

CBP. Curso natural

Fase asintomática: variable, estimado ≤ 10-20 años.Edad de presentación → 30 – 40 añosSobrevida ≤ que la población general.

Fase sintomática: variable.Curso progresivo.Sobrevida < que la población general.

Probabilidad de sobrevida de la forma clínica asintomática

AsintomáticaEvolución a sintomáticaPoblación general

Springer J et al AJG 1999.

Pro

porc

ión

de p

aci

ente

s viv

os

Tiempo de seguimiento (años)

P < 0.05

Rápida progresión

Tiempo medio de sobrevida::

6 a 10 años

CBP Sintomática

Albert Parés, Juan Rodés .Clin Liver Dis 7 (2003) 779– 794

BilirrubinaEdad avanzadaEdad avanzadaAlbúmina plasmática disminuidaAlbúmina plasmática disminuidaConcentración de protrombinaConcentración de protrombinaPhA e inmunoglobulinas elevadasPhA e inmunoglobulinas elevadasHepatomegaliaHepatomegaliaSíndrome ascítico-edematosoEncefalopatíaCirrosis en biopsia hepáticaCirrosis en biopsia hepática

Pronóstico desfavorable

Albert Parés, Juan Rodés. Clin Liver Dis 7 (2003) 779– 794

Etapas avanzadas de la enfermedadEtapas avanzadas de la enfermedad

Hepatocarcinoma

Neoplasias extra hepáticas (cancer de mama)

ControversialControversial

Ácido ursodesoxicólico

CBP. Terapéutica

Dosis: 12-15 mg / Kg. de peso /día

UDCA - Mecanismos de acción

G. Paumgartner. Clinics Liver Disease .2004

UDCA. Beneficios

sobrevida los 4 años, los 4 años, (medida en tiempo al trasplante hepático)(medida en tiempo al trasplante hepático)

ColesterolFAL- GGT

Necroinflamación periportal:

reducciónProliferación ductular:

mejoríaProgresión a la cirrosis:

enlentecida

Poupon RE - J Hepatol - 01-JUL-2003; 39(1): 12-6

UDCA. Beneficios

Respondedores

Respondedores

incompletos

CBP. Respuesta terapéutica

BudesonideBudesonideColchicinaColchicinaMTXMTXSulindacSulindacBezafibratoMicofenolatoMicofenolatoAzatioprinaAzatioprina

CBP. Terapéutica Combinada

PruritoPruritoOsteoporosisOsteoporosisAsteniaAsteniaCirrosis y sus complicacionesCirrosis y sus complicaciones

CBP. Manejo complicaciones

ColestiraminaColestiraminaRifampicinaRifampicinaNaltrexonaNaltrexonaPlasmaferesisPlasmaferesisTransplante hepático

CBP. Prurito

Densitometria:

Diagnóstico / Cada 2 añosModificación de estilo de vidaVitamina D y suplemento con calcioTerapia de reemplazo hormonal (TRH) mujeres postmenopausicas

CBP. Osteoporosis

Osteoporosis severa: transplante hepático

• Colestasis recurrente benigna

• Cirrosis biliar primaria

• Colangitis esclerosante primaria (CEP)

• Colestasis crónica juvenil

‘colangitis’ Inflamación de conductos biliares

‘esclerosante’ Induración del árbol biliar intra y extrahepático como resultado del deposito de tejido conectivo.

‘primaria’ Forma de colangitis esclerosante de etiología desconocida.

CEP. Definición

Juan Rodés.Textbook of hepatology: from basic science to clinical practice. — 3rd ed. 2007

Colestasis crónica.

Inflamación y fibrosis progresiva de los conductos biliares que conduce a la cirrosis biliar.

Alto riesgo de colangiocarcinoma.

CEP. Conceptos claves

Predominio en el sexo masculino.Predominio en el sexo masculino. Puede comprometer parte o todo el árbol Puede comprometer parte o todo el árbol

biliar.biliar. Se asocia con otras enfermedades Se asocia con otras enfermedades

autoinmunes.autoinmunes. Curso clínico variableCurso clínico variable Elevada incidencia de colangiocarcinoma y Elevada incidencia de colangiocarcinoma y

otras neoplasias.otras neoplasias.

CEP. Diagnóstico

Los síntomas clínicos descriptos en la CEP así como las pruebas de laboratorio no son específicos, los pasos

diagnósticos adicionales tales como laColangiografía (CPRE),

Colangio RMN y biopsa hepática, son de grna utilidad

El diagnóstico definitivo de CEP no puede ser confirmado hasta que las causas

secundarias de colangitis sean excluidas.

CEP. Presentación clínica

hepatomegalia (44–55%)esplenomegalia (29–30%)ascitis (2–4%)várices esofágeal (7% - 36%)Historia de sangrado variceal (2.6–6%)

Sintomáticos dolor abdominal (33–37%)ictericia (27–30%)prurito (20–40%)fiebre (11–35%).

Asintomáticos (21–44%)

Examen físico y antecedentes

Colangiocarcinoma: 3.3% entre los 3 meses del Dx.5% dentro del primer año de seguimiento.

T.J. Weismüller et al. Journal of Hepatology.2008

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0

Tiempo (meses)

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216

sintomáticosasintomáticosP

robab

ilid

ad

de

sob

revid

a

Broome U et al Gut 1996

Probabilidad de sobrevida según la forma clínica

p < 0.001

CPRE Histología

Clásica/globalClásica/global Anormal Anormal Anormal Anormal

Grandes conductosGrandes conductos Anormal Anormal Normal Normal ??

Pequeños conductosPequeños conductos Normal Normal Anormal Anormal

CEP. Clasificación.

Intrahepática

0 Sin anormalidades0 Sin anormalidades

I Múltiples estenosis con calibre normalI Múltiples estenosis con calibre normal

II Múltiples estenosis, dilatación, pobre arborizaciónII Múltiples estenosis, dilatación, pobre arborización

IV Sólo ramas centrales, severa amputaciónIV Sólo ramas centrales, severa amputación Extrahepática

0 Sin anormalidades0 Sin anormalidades

I Suaves irregularidades, sin estenosisI Suaves irregularidades, sin estenosis

III Estenosis de casi todo el conductoIII Estenosis de casi todo el conducto

IV Márgenes muy irregulares, imagen PseudodiverticularIV Márgenes muy irregulares, imagen Pseudodiverticular

CEP. Clasificación endoscópica (CPRE)

Majoie CB. AJR Am J Roentgenol 1991.Lee YM, Kaplan MM. N Engl JMed 1995.Rajaram R. Abdom Imaging 2001.

CEP. CPRE - Intrahepática

Tipo I Tipo II Tipo III

SOBREVIDA DE PACIENTES CON CEP DE PEQUENOS CONDUCTOS

Angulo et al. Hepatology. 2002

Rara progresión a los conductos biliares Rara progresión a los conductos biliares mayores.mayores.

Baja progresión a estadios avanzados Baja progresión a estadios avanzados

Raro desarrollo de colangiocarcinomaRaro desarrollo de colangiocarcinoma

Broome, J.Hepatol 2002Angulo, Hepatology 2002Bjornsson,Hepatology 2000 (A)

HISTORIA NATURAL. CEP DE PEQUENOS CONDUCTOS

Espacio porta normal.

CEP. Clasificación histológica

Ludwig J. Hepatology. 1981

CEP Compromiso de VB de gran calibreCurso clínico

Dos modalidades evolutivas

Progresiva sin exacerbaciones

Con episodios de colangitis

0 50 100 150 200 250 300 350

Tiempo desde el diagnóstico (meses)

Pro

bab

ilid

ad

de s

ob

revid

a

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0

VB pequeñas

VB grandes

p<0.01

Probabilidad de sobrevida según el sector de la vía biliar comprometida

E Björnsson, et al Gut 2002

n = 604, seguimiento 5,7 años (0 – 27,8)

Journal of Hepatology 36 (2002) 321–327

Muerte por cancer 44%Neoplasia hepatobiliar: 81/604 (13,3%)

Riesgo incrementado para:

Tumores vías biliares: 161 veces

Tumor colónico: 10 veces

Tumor de páncreas: 14 veces

Colestasis producida por drogas

• Aguda– Colestasis sin hepatitis– Colestasis con hepatitis– Colestasis con daño del conducto biliar

• Crónica– Síndrome ductopénico– Colangitis esclerosante – Colelitiasis inducida por drogas

Colestasis producida por drogas

• Colestasis sin hepatitis (Pura, simple, blanda o colestasis canalicular)– Esteroides anabólicos– Hormonas sexuales

Clasificación topográfica de las

colestasis por drogas

hepatocanalicular

Colestasis hepatocanalicular

Colestasis producida por drogas

• Colestasis con hepatitis (hepatitis hepatocanalicular, hepatitis colestásica)– Clorpromazina– Eritromicina– AINEs:

• Nimesulida, diclofenac

– ATB:• amoxicilina/clavulánico,azitromicina,

– Danazol

Colestasis producida por drogas

• Colestasis con daño del conducto biliar (ductular, colangiolar, colestasis colangiolítica)– Drogas: Allopurinol, Amoxicilina/clavulanico,

barbitúricos, ciprofloxacina, Clorpromazina, sulfamida, etc

– Síndrome de Stevens-Johnson

Puede evolucionar a una colestasis

prolongada (> 6 meses)

Progresar a un síndrome ductopénico.

Puede evolucionar a una colestasis

prolongada (> 6 meses)

Progresar a un síndrome ductopénico.

Clasificación topográfica de las

colestasis por drogas

colestasis colangiolítica