03/06/2014 - Autismo Burgos · 2014-06-05 · 03/06/2014 1 Etiopatogenia de los TEA R. Caballero. Prof. Titular psiquiatria Unidad de investigacion TEA Departamento de Psiquiatria

03/06/2014

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Etiopatogenia de los TEA

R. Caballero.

Prof. Titular psiquiatria

Unidad de investigacion TEA

Departamento de Psiquiatria

En los 80 se asocia autismo a cuadros cromosomopaticos que tenian asociados rasgos autistas en su expresión clinica

Provoca estudios familiares y de gemelos que determino complejidad del trastorno. Por la técnica genética y por el diagnostico

La unificación de diagnostico permitió las búsquedas de genes candidatos. :

1. estudios de asociación genética

2.estudios de linkage del genoma.

3. estudios de variación en numero de copias (CNV) permite conocer mutaciones y nuevos loci.

Actualmente conocemos:

1. mutaciones definidas

2.sindromes genéticos

3. variaciones de Novo

Dificultades:

1 asociación en un 1-4% con retraso mental

2.las causas no explican mas allá del 30%

3.solapamiento de distintos síndromes del neurodesarrollo que no tienen afectación especifica pero si muchas mutaciones.

SI SE HAN DEFINIDO ALTERACIONES CLARAS

1. ALTERACION DE LA FUNCION SINAPTICA

2.ALTERACION CONECTIVIDAD CEREBRAL

HAY UNA HETEROGENEIDAD DE LOS MECANISMOS PERO NO SABEMOS LA CAUSA PRIMARIA

Trastornos Espectro Autista: Endofenotipos

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Trastornos del Espectro Autista: Endofenotipos

¿Que se hereda?

Genes

proteínas

Desarrollo Mantenimiento

Circuitos neuronales

Neuronas Neuronas Neuronas Neuronas

Expresión conjunto de genes

Producción de proteínas especificas

Regulación neurotransmisión Funciones

Hipótesis neurobiológicas

Disfunción celular

1.-Afectacion de la sinapsis principalmente.

determina Alteraciones comportamentales y no cognitiva principalmente.

2.Neurotransmision glutaminergica

3.defecto en la inhibicion

4.neurotransmision serotoninergica

5.afectacion de la regulacion de iones de calcio en membrana

Puede haber una sola explicacion molecular?

Anomalias histologicas. (no son constantes)

1. cerebelo

2 Reduccion asimetria interhemisferica

3. problemas con actividad neuronas espejo

4.alteraciones conectividad

Multiples aproximaciones paralelas para avanzar en el conocimiento de TEA.


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Etiología

Genética mayor grado de convergencia entre investigadores -Riesgo familiar en hermanos 25 veces mayor que en población

general

-Los aspectos geneticos y de heredabilidad ha sido establecido en

-Estudios familiares y gemelares . La concordancia en MZ es de

(40-96%) y en DZ de(0-36%). Los resultados sugieren influencias

Geneticas en un 73%-93%.

- El modelo explicativo es multiplicativo. Las mutaciones o variaciones

estructurales en muchos genes pueden aumentar el riesgo a la enfermedad

ya que Se codifican alteraciones sutiles en las proteinas que participan

en redes neuronales reguladoras.

-los hermanos y padres de los niños afectos tienen mas probabilidad de presentar

rasgos cognitivos y conductuales sutiles que son cualitativamente similares en otras

muestras (BAP) rasgos subclinicos en las familias.

-Muhn(2004) Cowan(2002)Plomin (2003) Gottesman I.(2005)

-Abraham and gestchwind (2008) Halmboue K (2014)

Bases de datos genéticas

SFARI GENE Home

A Modular Database for Autism Research

ICCG - Improving Clinical Genomics

through Data Sharing and Collaboration

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Bernie Devlin , Stephen W Scherer

Current Opinion in Genetics & Development, Volume 22, Issue 3, 2012, 229 - 237



Actividad neuronal

Modificación de moléculas sinápticas

Síntesis de proteínas en dendritas

Activación transcripción de genes

Función sináptica

Circuitos neuronales

experiencia

Actividad reguladora y diferenciadora

Autismo . Desequilibrio entre la actividad

inhibitoria y excitatoria neuronal en un

cerebro en desarrollo Ebert D.H. Greenber M (2013)


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Nature review

e

b

e

r

g

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Jared J. Schwartzer 2013

Anticuerpos contra proteinas

37/37Kda

en plasma de madres

De niños con TEA

Rossi y fuentes 2014

Wills 2009

Brauschweig 2012

Croen 2008

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Genes candidatos en trastornos Autistas

1p22 DPYD, DPD

2q21-33 (Locus AUTS5) cAMP-GEFII, AGC1

3q25-27 (Locus AUTS2) GAT1, OXTR

6q21 GRIK2

7p HoxA1, HoxB1,

7q21-35 (Locus AUTS1) NRCAM, LABM1, RELN, HLA-DRb1, WNT2, CNTNAP2

13q13 (locus AUST3) NBEA

15q11-13 GABRb3, GABRa5, GABRg3, UBE3A

16p13 NMDA receptor, TSC2

17q 5HTT transportador

Xq (AUSTX1, AUSTX2, AUSTX3, ASPGX1, ASPGX2) MAOa, NLGN3, NLGN4, MECP2

Newschaffer y col. Epidemiology Review 2002;foldstein review 2005.

FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA

Trastornos Generalizados del Desarrollo: Endofenotipos

FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA

Marcadas en rojo las regiones cromosómicas Ligadas al Autismo


ABRAHAMS AND GESHWIND 2008

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PICOS DE UNION (LINKAGES PEAKS) EN ESTUDIOS INDEPENDIENTES





Sindromes genéticos con caracteristicas similares al autismo

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IGF-I/PI3K/AKT/mTOR is involved in multiple cell

functions, such as protein synthesis, cell survival,

metabolism, etc. This diagram summarizes only IGF-

I/PI3K/AKT/mTOR signaling pathway and other related

molecules mentioned in this review that are involved in

the regulation of autism spectrum disorders. The

redarrows represent inhibition, and the green arrows

represent activation. (For interpretation of the references

to color.

Summary of the IGF-I/PI3K/AKT pathway in Rett

syndrome. The red arrows represent inhibition,

and the green arrows represent activation. (For

interpretation of thereferences to color

J. Chen et al. / Int. J. Devl Neuroscience 35 (2014) 35–41



Kagan and Hagerman 2012

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¿Que se Necesita?

1.- Busqueda generalizada de Polimorfismos asociados a la enfermedad

2.- Genes candidatos. Mutaciones en genes que se supone participan

en la fisiopatología de la enfermedad.

¿Cómo ?

Buscando índices cuantitativos de desventaja, vulnerabilidad, o riesgo

A la enfermedad que predicen la probabilidad de desarrollar una patologia

,


Los endofenotipos son características cuantificables asociadas al

trastorno y que no son obvias sin el uso de instrumentos.

1.-La caracteristica se asocia a la enfermedad en la población.

el endofenotipo es heredable

2.-el endofenotipo es independiente del estado de la enfermedad

( esta presente aun cuando la enfermedad no esta activa).

3.-Se segrega junto con la enfermedad en la familia

4.-el endofenotipo tambien esta presente en miembros no afectados

de la familia en una proporcion mayor al de la poblacion general

(Gottesman 2003)

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gen

Proteina

Sistema celular

Disfunción del sistema neuronal

Disfunción cognitiva

Síntoma

síndromes

E

N

D

O

F

E

N

O

T

I

P

O

S

Canon y Keller 2006



-Medidas neurofisiológicas

-Bioquímicas

-Endocrinológicas

-Neuroanatómicas

-Cognitivas

-neuropsicológicas

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2011


serotonina

Hiperserotoninemia en plaquetas. Hranilovic 2008

Cross 2008

Genes TRH2 IT6BB singh chandra 2013

Inplicados en otros cuadros psiquiatricos ansiedad, agresion,

deficit atencion, dif.control wailer 2011

Aumento de conductas repetitivas coon 2005

Patrones repetitivos conductuales yang 2012

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Nivel de serotonina en grupos diferenciados: autistas, asperger y hermanos sanos Caballero y cols 2014


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

5-9 10-14 +15

ng

ser/m

g p

ro

t

Grupos de edad

Serotonina en pellet de plaquetas

AUTISTAS

ASPERGER

CONTROLES

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

5-9 10-14 +15

ng s

er/m

g p

rot

Grupos de edad

Serotonina en pellet de plaquetas

AUTISTAS

ASPERGER

CONTROLES


Estrés oxidativo

Los niveles de reaccion oxidativa exceden la capacidad

Antioxidante de la celula. Feng 2013, al Yafee 2011

Aumento peroxidacion lipidica en TEA Caballero R. (2013)

Aumento peroxidacion proteica en TEA y S Xfragil Y de Diego

(en press).

Tratamiento antioxidantes tocoferol y ac.ascorbico ..Y de Diego

Disregulacion oxitocina en RN.

Niveles bajos en plasma por alteracion sintesis de este neuro

Peptido. Puede provocar alt.metilacion DNA . Gialloreti2014

Tratamiento con oxitocina mejoran dif social ?? Bartz 2008

muestras pequeñas Guastella

2010

benvenutto 2013

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Estudios Familiares

Alteraciones cognitivas

Gemelos Más en MZ que en DZ Szatmari, zwaigenbaum y Brysson

(2004) Deficit cognitivos Boutin 1997

Fombonne 1997

Foldstein 1999

Hughes 1999

Ozonoff 1993

Piven 1997

Szatmari 1993

Afectación más

en el área verbal

CIV <

Gillberg 1992

Happe 2001

Pilowsky 2003

Foldstein 1999

No relación

Si relación


Estudios Familiares

Alteraciones Lenguaje

Área pragmática

Área semántica

Sintáctica fonológica

Kfelgaard 2001

Lord 1997

Teger 2000

Alteracion Función ejecutiva

Planificación

Memoria de trabajo Murphy 2000.

Mari 2003

Delome 2007


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Estudios Familiares

Trastornos psiquiátricos

Ansiedad PIVEN 1999, SMALLEY 1995

Depresion

Abuso de sustancias BOLTON 1998

POR

ESTRES

T.O.C. MURPHY Y COLS 2000 NO ESTRES


Estudios Familiares

Personalidad y T. Personalidad

Rasgos T. personalidad esquizoide Piven 1997

Evitativos

Dificultad social Constantino 2003

Mayor tensión Tsuang faraone 2002

No exclusivos

TEA

Ansiedad social Bolton 1999


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Estudios Familiares

RASGOS DE TEA FENOTIPO AUTISTA EXTENDIDO

Alteración comunicación social

Retraso en el lenguaje

Intereses restringidos

Pensamientos estereotipados

Brikman ,happe&Frith 2001

Dowson,schellemberg 2002

Szatmari Mclean 2000

Wilcox 2003

Bolton 1999

Piven 1997

Murphy 2000

Singularidad social

Problemas de comunicación

Dificultad reciprocidad social

Rigidez

Hipersensibilidad a la critica

ansiedad


FENOTIPO AUTISTA EXTENDIDO

Fenotipo Autista Extendido (BAP)

Ozonoff (2014)

17% de los hermanos desarrollan rasgos de TEA,

28% ralteraciones en el desarrollo de otras areas: motoras visomotoras

Atencionales , conductuales , lenguaje comprension o expresion)

Son detectables desde los 12 meses de edad.


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En el fenotipo autista extendido se señalan dos aspectos fundamentales:

1. variante autista

2. Variante esquizoide y esquizotipica

familias asperger autista

FH of Asperger syndrome 3 (5%) 1 (2.5%)

FH of autism 2 (3.4%) 4 (10.2%)

FH of BAP 17 (29%) 8 (20.5%)

FH of schizophrenia 9 (15.5%) 4 (10.2%)

FH of depression 35 (60.3%) 20 (51.2%)

Ghaziuddin (2005)

Asperger…y autismo like presentan más base genetica que el autismo

29% en familias de asperger frente a un 18% en familias de autistas



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1.-Inconsitencia en resultados de RMN

2.- Metodologías de análisis diferentes

3.- Diferencias clínicas en las muestras

4.-Diferentes edades

5. Diferentes Protocolos

NEUROIMAGEN

Müller 2007


Macrocefalia

Percentil > 97% solo en el 6% de los casos

1er año 59% de los niños diferencia en 2 DT comparado con controles 6%

Este aumento no esta en el nacimiento, antes de los 3 años .

Correlacion diametros cefalico con volumen cerebral en menores de 12 años.

Volumetrias:

2-3 años mayores que controles

No si

Lotspeich (2004) courchesne (2001)

Carper (2005)


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Diferencias.

1.El aumento es en base a distintas estructuras:


NEUROIMAGEN

Tamaño

Cerebelo, hipocampo y amigdala Otsuka 1999

Talamo Tsatsanis 2003

Cuerpo calloso Vidal (2006)

Ganglio basal Hollander (2005)

Corteza frontal inferior Herbert (2005)

Ventriculos alargados Piven 1995

Lobulos parietales Courchesne 1998

área cingular Hazmeder 1997

Densidad

Lobulo medial temporal Weley 2002

Amigdala Palmer 2004


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NEUROIMAGEN

Aumento sustancia gris Falta poda sinaptica

Aumento sustancia blanca alteracion proceso mielinización

rapida postnatal

Niños 2-4 años

A partir de los 10 años disminuye Sparkest 2002

Hazlett 2005

Mediado por genes

Müller 2007


Trastornos Generalizados del Desaurrollo :Neuroimagen

Aum.Sustancia Blanca lob.frontales

Aumento de sustancia blanca en lobulos parietales Carper 2002

Aumento sustancia blanca lob. temporales

Aumento de sustancia Gris Courchesne 2006

No diferencias Lostpeich (2004)

Diferencias por edad Diferencias por sexo

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Trastornos Generalizados del Desaurrollo :Neuroimagen

Diferencias morfometricas entre niños y niñas hasta los dos años de edad

(Durston 2001)

Diferencias por sexo en Autismo :

Correlacion positiva entre edad y Volumen sustancia blanca cerebral

(frontal, parietal y occipital) en niñas autistas frente a control.

Los niños austistas tienen el mismo patrón que el control.

Las diferencias en niños/niñas normales tienen relación con la mielinización ,

Esta aparece antes en las niñas, favorecida por la presencia de progesterona.

Diferencias :

2. Correlación anatómica y funcional


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Regiones cerebrales Implicadas:

1.- Teoria de la mente:

- cortex orbito-frontal

-cortex temporal inferior

-amigdala

-union temporoparietal

2. Comprender e Imitar:

Neuronas espejo:

-parte del lobulo parietal inferior

-Parte del girus frontal

-


Disminucion de sustancia gris … ………….dism. CI manipulativo (autistas Alto Fun AAF)

Aum sust.blanca en lobulo frontal (orbitoF) Dism.CI verbal (edad dependiente)

conducta social y repetitiva.

Aum. Volumen talamico………………. Dism CIV / dif. Conductas adaptativas.

Alteración en la anatomía y conectividad en el área límbico estriatal ……a-social

Aumento volumen caudado ………Aumento conductas repetitivas.

Aumento vol. Amígdala………………..severidad deficit social

Aumento de Volumen hipocampo………..mayor severidad del trastorno.

Hollander, hadsjikhani 2006, Rojas 2005,2006, Chacus 1995,2001,Nacewiz 2006

Groen 2010


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Neuroimagen funcional Pet

R.M.F

Percepcion de caras

Fijacion de miradas

Trabajos mentalistas Disminucion actividad Normal

Shultz 2000

Pierce 2001

Hubl 2003

Greloti 2005

Critchley 2000

Hall 2002

Piggot 2004

Giro fusiforme Hadjikhani 2004

Pierce 2004


Teoría de la amígdala en autismo

Volumen No

Palmen 2006

Si

Sluuman 2004

Brambilla 2003

Activación

amigdala Pierce 2004

Piggot 2004

Baron cohen 1999

Critcheley 2000

Relación directa volumen amigdala ---desarrollo relaciones socioemo

Dziobeck 2006


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Neuronas espejo Afectacion inicial

Corteza

STS

Amigdala

Deficit social

Iaconi 2000

Mazziota 2007

Field 2001

Ingersoll 2007 Willians 2001

Relacion directa con severidad

De la enfermedad Lecobni 2005

Deficit lenguaje

Corteza prefrontal izqda Castelli 2005

En humanos en l. parietales


El área 18 de Broadmann

las vias oculomotoras

corticomesencefálicas implicadas en los

movimientos de seguimiento ocular lento.

control

asperger autismo

Sustancia gris

Caballero R.

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Sustancia Blanca

el girus temporal inferior

relacionado con procesamientos visuales y

memoria de reconocimiento, conecta las

áreas visuales y el circuito límbico

dificultades en la conectividad en el

grupo asperger y el grupo autista frente

al grupo control.

control

autismo asperger

Caballero en press

•Parietal Sup. Right (BA 5: Somatosensory Association Cortex

Sustancia Blanca

su función es recibir e integrar

modalidades sensitivas comparandolas

con la experiencia previa,

autismo

control asperger

Caballero en press

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Girus fusiforme inferior y medio del

lobulo temporal

l.

.

Conectan áreas visuales y con el circuito límbico, de igual modo que el área de

Brodman 20., sin embargo en esta

área cerebral las diferencias son especificas para el grupo de autismo

, siendo los Valores volumétricos mayores

que en el grupo asperger y el control.

asperger

autismo

control

Caballero en press

Postcentral Left (BA 2/3: Primary

Somatosensory Cortex)

constituyen la zona sensitiva primaria. Corresponde al cortex somatosensorial ,

una afectación en este área determinaría

dificultades para la nocicecion, la

termocepción y dificultades para

diferenciar los aspectos sensitivos que

deben ser interpretados en otras areas

cerebrales

control asperger autismo

Caballero en press

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.

Fijación de la mirada Dalton 2007


Activación amígdala ante reconocimiento de caras

Dalton 2007


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Activacion amigdala por el tiempo fijación mirada

Dalton 2007


CONCLUSIONES I

-Diferenciar edades en los estudios en el cerebro

-El cerebro es plástico

-Cambia según nuestros estímulos perceptivos

-Estos pueden llegar de forma anormal al cerebro por un deficit especifico

y pueden modificar estructuras.

-Las especializaciones funcionales en el cerebro emergen de

la interaccion de factores geneticos y epigeneticos, actividad del axón

y actividad en respuesta a estimulos ambientales es decir procesos que

estan presentes en el desarrollo

- Correlacionar los estudios de neuroimagen con pruebas psicometricas,

Bioquimicas y clinicas que faciliten comprender el proceso etiologico en los

TEA.

-La demanda de percepción puede exceder a la capacidad de

Procesamiento de la información al cerebro en el TEA.


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