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DESORDENES AFECTIVOS
Parte I
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
En estas dos entregas describiremos a la depresión como enfermedad sistémica.
En esta primera parte detallaremos los mecanismos neurobiológicos dependientes del cerebro y en la
segunda los sistémicos, incluyendo los neuroendocrinos entre ellos. Al final de la segunda entrega
intentaremos la diferenciación neurobiológica de los desordenes afectivos, diferenciados según DSM IV.
Antes de describir la patofisiología de las depresiones, quiero realizar una breve reseña histórica, que
explica la iluminación o el oscurantismo que ha gobernado la búsqueda de marcadores biológicos de los
trastornos depresivos durante siglos.
Hace aproximadamente cien años, se decía que la depresión era una enfermedad psíquica menor, que no
era causa de muerte salvo los casos extremos de suicidio, que no generaba discapacidad, que cada
episodio se restituía ad integrum, y que raramente evolucionaba a la cronicidad. Se decía también que era
rara la recurrencia, que era una reacción vivencial, que era psicológica, de explicación psicodinámica, que
la influencia de los factores del entorno era la máxima, que no dejaba lugar para vulnerabilidad genética y
que se trataba con psicoterapias llamadas “profundas”.
Como ocurre siempre en la historia, el péndulo, cincuenta años después, se dirigió hacia el extremo
opuesto, y entonces se dijo, también erróneamente, que la depresión era una enfermedad puramente
cerebral. Creíamos que era un disbalance cuali-cuantitativo de neurotransmisores o péptidos, que era
puramente genética, y creíamos, al contrario que antes, que no había lugar para la influencia de factores
psicológicos o del entorno. Se dijo entonces que el tratamiento no era psicoterápico sino sólo biológico,
que la depresión tenía síntomas psiquiátricos y algunas manifestaciones somáticas y se dijo que la
sintomatología psicológica era sólo la consecuencia del mal funcionamiento cerebral.
Contrariamente a cuando Fray Luis de León retomó su cátedra en Salamanca y dijo: “decíamos ayer…”,
ahora no podemos decir lo mismo. Tratamos hoy que el péndulo vuelva a un justo lugar de equilibrio,
porque en el intervalo de supuestos y contradicciones, comenzamos a descubrir y a describir
complementariedades.
¿Cuál es mi pensamiento actual? Creo que todos los cuadros depresivos, son enfermedades biológicas y
sistémicas, pero con indudable gatillo y repercusión psicosocial. Aceptamos que sus bases
fisiopatológicas producen los síntomas depresivos, los mantienen y son responsables de la recurrencia y
de la cronicidad. Y sabemos que se caracteriza por trastornos de la alimentación, del sueño, por dolores,
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por síntomas neurodistónicos, mucho más allá del cerebro, es decir que involucramos ahora en la
depresión, (y eso es lo que voy a mostrar, en este apartado) los aparatos endócrino, digestivo,
cardiovascular, inmunitario, gonadal, renal, hemodinámico, respiratorio, somatosensorial, osteoarticular,
y obviamente el sistema nervioso central y autónomo. Es decir que la depresión afecta al cuerpo en su
totalidad.
Por eso creo que hoy la depresión no puede ser vista como una enfermedad sólo cerebral, sino que es una
enfermedad multisistémica. Sin embargo, es más o menos biológica y más o menos sistémica, según el
tipo de desorden depresivo, como aclararé al final de la segunda entrega.
Desde el mismo punto de vista, prefiero definirla como la patología de la pérdida de los mecanismos
adaptativos u homeostáticos normales.
Es una enfermedad que comienza o termina en la neurona y la glia, comprometiéndola severamente, pero
no se limita sólo a ella, ni a los complejos circuitos cerebrales. Sabemos que llega a ser neurotóxica y
neurodegenerativa en su progreso, pero es incapacitante desde el inicio, debido a la minusvalía que
produce en el cuerpo en su totalidad.
Obviamente exceden a este apartado las consideraciones psicodinámicas y socioculturales de las
depresiones y nos focalizaremos en las alteraciones fisiopatológicas.
Para comprenderlo mejor vamos a dividirla en:
- a) alteraciones neurofisiológicas,
- b) alteraciones neuroquímicas,
- c) alteraciones neuroendócrinas,
- d) alteraciones sistémicas.
A- ALTERACIONES NEUROFISIOLOGICAS
Excede la incumbencia de este apartado realizar una extensa revisión de las alteraciones
neuroimagenológicas de los desórdenes afectivos, por lo cual incluimos bibliografía de consulta hacia el
final.( incluida aquella publicadas en nuestras obras)
Pero consignemos someramente que, en líneas generales, las depresiones presentan en imágenes por
SPECT menor flujo cerebral frontal superior izquierdo y derecho y menor flujo de la corteza cingular,
estando esta última más o menos involucrada según la cantidad de ansiedad que exista en forma
comórbida.
La depresión psicótica, como manifestación más grave, agrega a lo anterior, menor flujo en la corteza
parietal izquierda y en el cerebelo. También se observa aumento del flujo en la corteza frontal inferior,
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mayor cuanto más componente de inhibición melancólica e hiperflujo en los ganglios basales,
correspondiente con el compromiso motor.
Las depresiones resistentes y crónicas presentan atrofia del lóbulo frontal y atrofia del estriado. Se
observa la tan mentada atrofia hipocampal, sobre todo izquierda. A la misma nos referimos
exhaustivamente en la entrega sobre eje adrenal en la primera parte de este curso de PNIE on line, ya que
presenta relación con la alteración de la sensibilización de receptores esteroideos centrales.
La depresión bipolar, que como veremos luego, tiene mayor compromiso neuroendócrino, presenta mayor
tamaño hipofisario, por mayor compromiso del eje adrenal.
B- ALTERACIONES NEUROQUIMICAS
Las alteraciones neuronales, particularmente las neuroquímicas son las más conocidas por todos, desde
hace tiempo.
Con fines didácticos repasaremos las mismas basadas en el conocido grafico de Dumman y Manji que
solemos describir de izquierda a derecha . Luego estudiaremos su vinculación con las otras alteraciones
sistémicas.
ESTRESDEPRESION
INSUFICIENCIACEREBRO VASCULAR
REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS
FACTORES GENÉTICOSY DE DESARROLLO
FALLA DE LA SEÑALNEUROPLASTICA
↑↑↑↑ Glutamato
NMDA
↑↑↑↑Ca2+
PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES
ROS
↑↑↑↑ Cortisol
GR↓↓↓↓ CapacidadEnergética
Litio
trkB
trkB
BDNF
P P
Akt
BAD
Bcl-x
ROS Ca2+
LitioVPA
Bcl-2Citocromo C
RSK-2
Ras GTP
Raf
MEK
ERKCREB
Bcl-2
trkBtrkB
BD
NFP
P
Antidepresivos
GSK-3
Litio
↓↓↓↓ 5HT↓↓↓↓ NA
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Todas estas alteraciones han sido descriptas en el apartado anterior sobre stress por lo cual resumiremos
solo los títulos.
I. Alteraciones monoaminérgicas
Si comenzamos por el lado derecho del cuadro, recordaremos que la depresión implica una disfunción
aminérgica. que involucra fenómenos sinápticos, postsinápticos y transinápticos. Revisemos someramente
primero las bases fisiopatológicas de los principales NT, detallados en la entrega correspondiente de la
parte 1 del curso.
Para ello, con Boullosa desde hace años, nos pareció siempre muy practico, la ejemplificación de cada
molécula de neurotrasmisor en el modelo de un semáforo.
La luz verde sería la noradrenalina (NA), la luz amarilla la dopamina (DA) y la luz roja la serotonina (5-
HT). Describamos sus características:
Noradrenalina:
Seria la luz verde del semáforo. Es el neurotransmisor de la motivación directa, relacionado con lo que
está inmediatamente presente. El sistema se activa cuando el individuo encuentra algo interesante o para
permitirle la huída cuando encuentra algo que teme. Un exceso de NA puede entonces traducirse en una
hiperreactividad frente a las circunstancias, con gran actividad física (incluyendo la sexual) llegando a
veces a irritabilidad. El déficit noradrenérgico, en cambio, trae aparejado una indiferencia aún frente a
situaciones agradables (hiporreacción). En el primer caso es evidente el riesgo de manía; en el segundo, la
tendencia es hacia la melancolía.
Dopamina:
Sería la luz amarilla. Esta relacionado con la habilidad de dirigir un plan de acción, lo que tiene que ver
con lo que no está presente en ese momento, pero se desea conseguir. Puede ir desde un movimiento
físico hasta un deseo mental. Conformaría un sistema de jerarquización, vinculado a la creatividad. La
habilidad de continuar con un plan de acción y no tomar ventaja de oportunidades más atractivas tiene su
base en las conexiones límbico-frontal mediado por la DA. El sistema límbico le brinda información
motivacional al lóbulo frontal, que, a su vez, controla el proceso atencional. Con niveles normales de DA
un individuo puede concentrarse en un plan de acción dejando de lado todos los demás factores de
perturbación o distracción. Un exceso significativo presentaría a un paciente totalmente enfrascado en un
único objetivo o situación, persistiendo en una secuencia de acciones o pensamientos o en una particular
perspectiva o conducta; son generalmente perseverantes, inflexibles y hasta delirantes. Con un déficit de
DA lo atractivo deja inmediatamente de serlo; la necesidad interna continúa y no puede ser satisfecha.,
constituyendo individuos dispersos e inhibidos. En niños su alteración correlaciona con déficit atencional
(imposibilidad de jerarquizar un estímulo sobre los demás).
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Serotonina:
Sería la luz roja. Sería la indudable señal de Stop. Tiene la función de detener la actividad. Es responsable
de la habilidad de ir a dormir, lo que implica que la actividad terminó. Es también la responsable de dar
saciedad en la ingesta alimentaria o de sustancias aditivas. Básicamente niveles funcionales de 5-HT nos
ayuda a que no necesitemos cosas. Niveles elevados de este neurotransmisor nos pueden presentar a un
individuo que no tiene necesidades para hacer cosas, un ser pasivo y letárgico. Sus niveles disminuidos,
en cambio, pueden derivar en un sujeto insatisfecho, con insomnio, obesidad e irritabilidad, un buscador
de sensaciones, propenso a situaciones riesgosas.
Acetilcolina (Ach):
Sería el muñequito, que nos indica cuándo cruzar la calle. Interviene en diversas funciones cerebrales
como la regulación del tono motor, la coordinación, el sueño y las ensoñaciones, la analgesia, la
cognición y la memoria, la regulación neuroendócrina y de la timia. Si bien en acción excitatoria en varias
áreas del cerebro; su exceso puede resultar en una inhibición de la conducta con efectos depresivos. Su
déficit puede correlacionarse con alteraciones en las funciones afectivas y cognitivas.
El rol que juegan estos cuatro neurotransmisores primordiales (por ser los primeros descriptos y no
necesariamente los principales, ya que las vías de AA excitatorios e inhibitorios, descriptos en el apartado
pertinente de la primera parte del curso, cobran mucha mayor incumbencia) sirve de base para entender el
espectro de la psicopatología afectiva pero es indispensable resaltar que probablemente ningún
neurotransmisor actúa o ejerce su función en forma aislada. La eutimia solo se logra cuando su
funcionamiento es interaccional, armónico y equilibrado.
Detallaremos, con fines prácticos, el modo en que pueden estudiarse las alteraciones de cada vía, que
forma parte clásica de los exámenes complementarios que pueden solicitarse dentro del marco de la
psiquiatría biológica.
La vía catecolaminérgica puede estudiarse a través de la excreción urinaria del ácido 3-metoxi, 4- hidroxi
fenil etil glicol (MOPEG), del ácido homovanílico (AHV), del ácido vainillín mandélico (AVM), de la
noradrenalina (NA), de la adrenalina (A) y de la dopamina (DA). El MOPEG es uno de los marcadores
más estudiados, considerándose su fracción urinaria libre como buen indicador del metabolismo
noradrenérgico central, ya que representa por lo menos el 50% del mismo. Sus valores normales (técnica
de Bigelow) oscilan entre 1.4 y 3.3 mg/24 hs. Desde los trabajos pioneros de Schildkraut se lo considera
de utilidad para clasificar los estados depresivos e incluso orientar el tratamiento antidepresivo. Se
encuentra una excreción urinaria elevada en manías e hipomanías y disminuida en los estados depresivos,
mayor en bipolares que unipolares. También puede haber valores disminuidos en esquizoafectivos tipo
depresivo. La alteración del MOPEG parece corresponderse con la inhibición o aceleración psicomotora y
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no con el componente cognitivo de la depresión. Su alteración orienta al uso terapéutico de moléculas
noradrenérgicas
El AVM, es considerado marcador de estado de actividad noradrenérgica periférica, por lo cual, solo se
solicita en el caso de necesitar diagnóstico diferencial con un feocromocitoma.
El AHV es el principal indicador de la actividad dopaminérgica central. Su excreción urinaria normal se
ubica entre 2.6 y 7.8mg/24 hs (método por HPLC). Se observa su disminución en depresión y su aumento
en manía. La disminución de la excreción urinaria de AHV está descripta en depresiones inhibidas
(recordemos la hipodopaminergia del Parkinson) y el aumento de la misma en depresiones delirantes o
psicóticas (recordemos la hiperdopaminergia de las psicosis), existiendo una fuerte correlación entre el
subtipo de depresión retardada y los niveles bajos de excreción urinaria de AHV. La misma correlación
existe entre la depresión agitada y/o psicótica y los niveles altos de excreción urinaria de este ácido. Se
comporta siempre como marcador de estado. Su alteración en menos orienta al uso de antidepresivos
dopaminérgicos o de adición de agonistas y su excreción aumentada al uso de antipsicóticos.
La noradrenalina es uno de los metabolitos principales de la vía. Su excreción urinaria normal se halla
entre 20 y 45mcg/24 hs (método de Mattock). Si bien su utilidad es discutida, su aumento se observa en
depresiones por stress y su disminución en depresiones inhibidas. Su alteración sugiere el uso de beta
bloqueantes, minerales y vitaminas estimuladoras que regularicen su producción.
La medición de la adrenalina en orina (método por HPLC) es un buen complemento que indica cómo está
la vía metabólica que permite el paso del neurotransmisor noradrenalina a la hormona adrenalina, a través
de un proceso de metilación. Se trata de un marcador de estado. El receptor beta adrenérgico parece ser
clave en la fisiopatología de la depresión, ya que algunos tratamientos antidepresivos producen su down-
regulation en corteza e hipocampo. Sin embargo, el tratamiento selectivo con antagonistas de este
receptor no es efectivo e incluso podría conducir a cuadros depresivos.
La dopamina puede ser dosada en orina (método de HPLC) y adquiere mayor importancia en la depresión
que acompaña al Parkinson o a aquellos con patología de movimientos anormales. Se comporta como
marcador de estado.
La feniletilamina (FEA) es una alfa metil anfetamina, un estimulante natural. Proviene de la
decarboxilación de la fenilalanina, catabolizada luego por la MAO-B a ácido fenilacético (AFA). Su
excreción urinaria normal se halla entre 130 y 450mcg/24 hs (método de Spatz) o entre 7.0 y 40.0
(método por HPLC) y la de AFA entre 200 y 800 mcg/24 hs (método por HPLC). Es un neuromodulador
de la vía catecolaminérgica. Encontramos disminución de la excreción urinaria de FEA en todos los
cuadros depresivos endógenos, sean primarios o secundarios. Esta disminución orienta al uso de
fenilalanina (AA precursor) como coadyuvante del tratamiento antidepresivo o a la elección de moléculas
derivadas de la misma como la venlafaxina. Generalmente la disminución correlaciona con disminución
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de la excreción urinaria de AFA. Solo en pocos casos pueden encontrarse valores bajos de FEA y
elevados de AFA, lo que orienta terapéuticamente a la elección de IMAO, ya que es índice de una
sobreactividad de la enzima (que se desembaraza rápidamente de la FEA a AFA). La excreción urinaria
de FEA está también disminuida en fobias, trastorno esquizoafectivo, TOC, síndrome de Gilles de la
Tourette, poliadicción y alcoholismo. El aumento de la misma puede hallarse en manía y esquizofrenia
paranoide. La feniletilamina es entonces un signo de endogenicidad en varias patologías psiquiátricas
pero se comporta como marcador de estado definido solamente en la depresión endógena. Considero a la
FEA como la “eritrosedimentación del diencéfalo".
La vía indolaminérgica puede estudiarse en orina a través del ácido 5-hidroxi indol acético (A5HIA) o de
la propia serotonina (5-HT). Es importante dejar consignado aquí que toda medición indolaminérgica
periférica es muy poco representativa de la actividad central, ya que más del 95% de la serotonina del
organismo pertenece al tracto gastro-intestinal. Por otra parte, la 5-HT plaquetaria sólo pondría de
manifiesto actividad serotoninérgica a nivel de receptor 5-HT2, ignorando lo relacionado con los otros
seis tipos de receptores serotoninérgicos.
El A5HIA es el catabolito indolaminérgico final. Puede detectarse en orina con valores normales entre 1.5
y 9.0mcg/24 hs (método fluorométrico). Una prueba más confiable (pero menos práctica y más cruenta)
es dosarlo en LCR luego de administrar probenecid. Se comporta siempre como marcador de estado y su
disminución se asocia a estados depresivos ansiosos y trastornos fóbicos y obseso-compulsivos. Son
pacientes que, por hipoactividad serotoninérgica, tienen tendencia a presentar conductas impulsivo-
agresivas con alto riesgo de intentos suicidas. Esta alteración bioquímica orienta al uso de antidepresivos
inhibidores inespecíficos o selectivos de la recaptación de serotonina.
La serotonina puede detectarse en sangre con valores normales que oscilan entre 0.15 y 0.30 mcg/ml
(método por HPLC) o en orina con valores normales que oscilan entre 10 y 30 mcg/24 hs (método
fluorométrico), siendo útil su estudio comparativo.
Avalan la teoría serotoninérgica de la depresión: la disminución del triptofano plasmático, los valores
bajos de ácido A5HIA en LCR , la disminución de 5-HT y de A5HIA en tejido cerebral post-mortem , la
eficacia clínica antidepresiva con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, el aumento
del binding de 5-HT2 plaquetario, la disminución del binding de imipramina tritiada serica y del binding
del 5-HT2 en tejido cerebral post-mortem de pacientes depresivos no medicados y de suicidas y
parasuicidas . También la confirman la disminución del transportador de serotonina (SERT) en tejido
cerebral y en plaquetas, la aparición de síntomas depresivos en sujetos con depleción dietaria de
triptofano y anulación de la respuesta normal a distintas pruebas neuroendócrinas (triptofano y/o
fenfluramina/prolactina; triptofano y/o fenfluramina/hormona de crecimiento)
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Los receptores serotoninérgicos principalmente involucrados clásicamente en los estados depresivos son
el 5-HT1A y el 5-HT2. La expresión de este último se encuentra aumentada en la mayoría de las áreas
límbicas de los pacientes depresivos. Las adaptaciones más frecuentes a los antidepresivos administrados
en forma crónica son la regulación a la baja de los receptores postsinápticos 5-HT2A y la
desensibilización de los autorreceptores 5-HT1A. Esto último permite la potenciación de la transmisión
postsináptica serotoninérgica. Es muy reciente el estudio de la vinculación de 5HT1B como target del
tratamiento antidepresivo ya que ratones con técnicas knock out, caen en reales depresiones inhibidas sin
reflejos de supervivencia. En la bibliografía citamos un trabajo sobre la probable involucración de los
distintos receptores en los diferentes trastornos de ansiedad.
Otro tema importante lo constituye el estudio del transportador de serotonina o SERT, que se encarga de
la recaptación presináptica por mecanismos sodio-dependientes. Del SERT depende, en definitiva, la
magnitud y duración de la respuesta serotoninérgica y constituye el sitio de acción de los antidepresivos
que actúan sobre este neurotransmisor. La secuencia del transportador plaquetario es idéntica a la del
central, por lo cual se la utiliza en estudios clínicos. La predisposición genética de esta enfermedad podría
deberse a cambios configuracionales en alguno de los alelos del gen de este transportador. Como vimos
anteriormente, en la depresión fue descripta la disminución de la capacidad de binding de este
transportador. En las entregas sobre stress del curso pasado y de éste, consignamos que las variantes
alélicas con alelos cortos (x/x o x/l) que se encuentran transculturalmente en casi dos terceras partes de la
población mundial, predisponen a realizar episodios depresivos ante situaciones de stress.
Con respecto a la acetilcolina (Ach), no se efectúa su medición directa. A partir de las observaciones de
Janowsky surge la teoría de un predominio colinérgico relativo en los cuadros depresivos, mientras que
un predominio adrenérgico estaría relacionado con episodios maníacos. Observaciones indirectas avalan
lo antedicho: numerosos fármacos antiadrenérgicos como beta-bloqueantes, alfa-metil dopa y reserpina
con propiedades colinérgicas centreales y periféricas inducen síntomas de la vertiente depresiva. A su vez
la fisostigmina (inhibidor de la actividad colinesterásica central) provoca una breve pero aguda reducción
de los síntomas maníacos mientras que la neostigmina (inhibidor de la colinesterasa periférica), no
produce modificaciones. La fisostigmina también es capaz de provocar síntomas depresivos en sujetos
bipolares que se encuentran eutímicos con tratamiento con litio. También puede inducirse humor
depresivo con precursores colinérgicos como lecitina y colina. Los estudios de la arquitectura del sueño
pueden ser tomados en parte como indicación de actividad de esta vía.
El GABA es el mayor inhibidor del SNC, por lo que una disminución de este sistema puede jugar un rol
en la depresión a través de la regulación de la respuesta de receptores catecolaminérgicos. Varios estudios
publicados informan sobre una disminución de las concentraciones de GABA en LCR y plasma de
pacientes depresivos. Por otra parte, en estudios efectuados en pacientes depresivos sometidos a
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cingulotomía se demostró que las concentraciones de GABA en tejido cerebral correlacionaban
inversamente con la gravedad de la depresión.
Otros exámenes complementarios incluyen los estudios enzimáticos; entre ellos se destacan la MAO
plaquetaria y la COMT eritrocitaria. La primera puede encontrarse disminuida en pacientes depresivos
unipolares y resulta útil para determinar si el IMAO administrado es efectivo, ya que debe inhibir más del
80% de la actividad MAO. La MAO plaquetaria suele estar aumentada en pacientes con marcada
actividad motora y disminuida en los que presentan retardo de la misma. Por otra parte, el hallazgo de
actividad COMT eritrocitaria disminuida predice buen resultado al tratamiento antidepresivo, debido a
que permite mayor efecto terapéutico, ya que el proceso de degradación de catecolaminas es menor. Los
sujetos que presentan un cuadro de depresión agitada con alta actividad COMT responderán mejor al
tratamiento con amitriptilina y clorimipramina mientras que si la depresión es inhibida y con actividad
COMT baja responderán mejor a imipramina y desipramina. La medición de la actividad COMT
eritrocitaria resulta útil entonces como valor pronóstico. El tolcapone, inhibidor COMT potencia el
tratamiento antidepresivo. En el apartado de esquizofrenia detallaremos las variantes alélicas del gen de la
COMT.
Otro estudio enzimático con validez clínica es la medición de la actividad de la dopamina beta
hidroxilasa, enzima que induciría a una hiperactividad dopaminérgica con hipoactividad noradrenérgica,
por falla en el pasaje de un neurotrasmisor a otro. Hay estudios que muestran su disminución en pacientes
depresivos con sintomatología psicótica, que están citados en nuestras obras anteriores.
En el apartado sobre stress, dividimos con fines didácticos las alteraciones neuromoleculares en
mecanismos de acción sinápticos y pos sináptico, aún conociendo que siempre se imbrican. Para no ser
repetitivos, los recalcaremos pero desde otro punto de vista. Evaluaremos las acciones de los
antidepresivos sobre las alteraciones citadas
I. a MECANISMOS DE ACCION SINAPTICOS
Como todos conocemos las primeras explicaciones de las acciones biológicas de los antidepresivos
(ATD) se basaban en las teorías que actuarían en cada paso, con el objeto de obtener mayor
disponibilidad de aminérgicas . En un segundo momento se pensó en actuar directamente sobre los
mecanismos receptoriales, que en la presinápsis o en la postsinápsis también facilitan la acción del
neurotransmisor.
Así, hay fármacos que actúan:
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� Aumentando la síntesis del NT: entre ellos podemos mencionar al triptofano como
precursor de la vía serotoninérgica y a la feniletilamina y a la tirosina como precursores de la vía
catecolaminérgica.
� Estimulando las cadenas bioquímicas de síntesis, como las vitaminas B6 y C y algunos
minerales como el zinc, el calcio y el manganeso que activan enzimas imprescindibles de la cadena
metabólica.
� Aumentando la liberación de NT de la vesícula presináptica: la fenfluramina vacía las
vesículas serotoninérgicas y la anfetamina las de noradrenalina y dopamina.
� Bloqueando la recaptura por la bombas específicas o inespecíficas,: efecto que comparten
tanto los inhibidores selectivos como los SSRI y los NARI y los duales o triales como NASSA y
otros.
� Inhibiendo la degradación por la MAO, impidiendo la catabolización intracelular
posterior a la recaptura: como los tradicionales IMAO
� Inhibiendo la acción de la COMT en la destrucción del NT: como el tolcapone.
� Normalizando la sensibilidad de los receptores postsinápticos: este mecanismo es logrado
por todos los ATD que aumenten el contenido sináptico de un NT y como consecuencia regulen hacia
abajo la sensibilidad del receptor postsináptico, o por otros de acción directa como la mirtazapina, la
mianserina o la hormona tiroidea.
� Inhibiendo la acción del receptor presináptico que como auto receptor regula el stop de
liberación del NT: como actúan mianserina, algunos tricíclicos y SSRI sobre 5HT1A.
� Pero es también, por todos conocidos que esta primera acción es lejos de ser la más
importante y no explica el tiempo de latencia de la acción antidepresiva.
Los conocimientos de las actividades postsinápticas, que suceden luego de la activación del receptor, lo
que llamamos "cascada de efectos postsinápticos" revolucionaron, como ya sabemos, todos los conceptos
tomados como ciertos hasta el momento. La información y la búsqueda de nuevos mecanismos
fisiopatológicos en las depresiones y por ende en la acción de las moléculas antidepresivas, se fue
corriendo de la neurona presináptica al espacio sináptico, de éste al receptor postsináptico, de aquí a la
cascada postsináptica, hasta llegar al núcleo celular y a la activación de diferentes tipos de genes
tempranos o tardíos. Recomendamos la relectura de los apartados sobre Stress y sobre Neurotrasmisión
de entregas anteriores para no ser reiterativos.
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I b MECANISMO DE ACCION SOBRE CREB
Ya hemos consignados en esos apartados, que el más conocidos de los factores transcripcionales es la
proteína CREB (proteína acoplada al AMP cíclico). Es por ello que ha sido uno de los mecanismos de
acción antidepresivos más estudiados en las últimas décadas
Recordemos que las proteínas kinasas activadas producen la fosforilación de este factor de transcripción.
El CREB actúa promoviendo la expresión de protooncogenes o genes de respuesta inmediata, los cuales a
su vez conforman factores de transcripción para otros genes estructurales. Esta fosforilación del CREB
parece representar el centro de la acción de los ADs, tanto noradrenérgicos como serotoninérgicos ya que
el CREB fosforilado se une al promotor CRE (cyclic adenosine monophosphate response element) para
regular la expresión génica.
Sabemos hoy que el tiempo necesario para que se produzca la inducción del CREB está
cronológicamente relacionado con el efecto terapéutico
Se demostró que el tratamiento crónico con ATD, tanto con TC como con SSRI o SNRI (duales), eleva el
CREB y su ARNm . Esto genera más FCN y más génesis de sus receptores específicos, lográndose un
sistema potenciador de respuesta.
Como ya dijimos este aumento de FCN y CREB (junto a la modulación de efectos neurotóxicos NMDA
dependientes) permite revertir, al menos en sus etapas iniciales, el daño hipocampal observado en la
depresión o en el stress crónico.
Surgen otros targets tertapéuticos sobre moléculas presinápticas, cuando estudios más nuevos muestran
como ATD serotoninérgicos y noradrenérgicos, en tratamiento crónico, aumentan la actividad de la CaM
quinasa II en vesículas presinápticas de corteza prefrontal humana, medidas por inmunoreactividad.
Los antidepresivos también tienen acción modulatoria sobre la proteína S100B, considerada marcador de
daño astrocitario y sobre sinaptofisinas, que son proteínas de atracamiento vesicular intra citoplasmáticas,
alteradas en los desórdenes afectivos y en otras varias patologías psiquiátricas.
II MECANISMOS DE ACCION SOBRE FACTORES DE CRECIMIE NTO
Hacia la derecha en el gráfico de Duman que nos sirve de referencia, observaremos que el segundo efecto
deletéreo celular de la depresión es sobre la funcionalidad de los factores de crecimiento. Sabemos que el
proceso de activación amínico se hace en paralelo con la activación de mecanismos transcripcionales para
factores de crecimiento (FCN) que llegan a la misma fosforilación pero vía MAP quinasa. Es decir que,
sea por acople de NT-receptor o por acople FCN- TrK+p75 se conduce a la activación de factores
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transcripcionales. Como efecto final de la interacción de los dos sistemas (FCN y NT) hay un cross-talk
permanente entre las diferentes kinasas de los dos sistemas.
Conocemos desde hace varios años, y lo hemos descripto en varios apartados, que el volumen del
hipocampo (determinado por RMN) se halla disminuido en los pacientes depresivos, postulándose que la
depresión puede resultar de la atrofia o muerte neuronal en la región CA3 del hipocampo, como
consecuencia de la disminución del BDNF.
Recordemos que algo similar sucede cuando se realiza tratamiento prolongado con corticoides,
responsable de los fenómenos de autoencendido (kindling), de incrementar la neurotoxicidad por aumento
de los aminoácidos excitatorios y de calcio y de provocar la muerte neuronal.
Es el momento de aclarar que la acción de los ADs (independientemente de su mecanismo de acción
sobre las monoaminas) tienden a normalizar el funcionamiento de los receptores de glucocorticoides
hipocampales y aumentar los niveles de BDNF.
Ya detallamos en la primera parte de este curso, que los FCN pertenecen a una enorme familia de
proteínas donde se incluyen factores inmunológicos y reguladores de crecimiento o necrosis tisular. Están
constituidos por el Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que actúa sobre el receptor
tirosinkinasa B (TrK B), las Neurotrofinas (NT-4/ NT-5), que actúan sobre el receptor TrK B y el Factor
neurotrófico de crecimiento (NGF), que actúa sobre el receptor TrK A y la Neurotrofina 3 (NT-3), que
actúa sobre el receptor TrK C.
Una vez que el FCN glial activa los receptores TrK y p75, se produce la autofosforilación del receptor.
Esto activa las kinasas que por un lado estimulan proteinkinasas C vía PIP2 y por el otro activan proteínas
de stress, vía MAP K que es una unión de proteinquinasas con el protooncogen RAS como factor
trasduccional. Estas proteínas de stress, de las cuales la más conocida es la SHC, actúan como sustancias
antirradicales libres y tienen como resultante la activación de la MEK. Esto, a su vez, resulta en la
activación de factores transcripcionales, subunidades ribosomales, sinaptogénesis, neurogénesis, etc.
Ya consignamos que presentan funciones "antimuerte" como ser: la supresión de la expresión de genes
suicidas, la inducción de expresión de genes para síntesis de proteínas supresoras de stress oxidativo
(proteínas antirradicales libres) tipo Hsp 70- GRP78, la inducción de genes para la formación de Bcl2
(proteína antiapoptótica del grupo de las ciclinas), la estabilización homeostática del calcio (para impedir
la producción excesiva de calmodulinas) y la inhibición de caspasas y funciones “pro vida” como ser: la
estimulación de la formación de receptores colinérgicos, la facilitación de la acción estrogénica, la
estimulación de la inducción de stem cells para neurogénesis y la estabilización de RNAm para tubulina
En resumen, los FCN intentan la permanente reparación neuronal mediante la formación de
sinaptogénesis, neurogénesis y evitación de la neurotoxicidad. En el stress crónico o en la depresión se
pierde el balance entre los factores regulatorios de sobrevida neuronal, por aumento de la neurotoxicidad
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glutamatérgica, reducción de la capacidad energética celular y reducción de niveles de FCN. También se
pierde la capacidad funcional de receptores hipocampales a esteroides, anulándose el normal fenómeno de
shut off, determinando la hiperactivación del eje adrenal y del sistema simpático. Es decir se pierde la
resiliencia.
La formación de FCN es inducida no sólo por factores biológicos intrínsecos o terapéuticos
(antidepresivos y antirrecurrenciales) sino por factores psicosociales como ambiente enriquecido por
amor y amparo, ejercicio, situaciones de stress leve pero no amenazante, etc. Es decir que lo social actúa
siempre sobre mecanismos biológicos de vulnerabilidad preexistente (genéticos y adquiridos en la
temprana infancia), produciendo nuevos intercambios que se traducirán en nuevas vulnerabilidades y
resiliencias. Ampliamos estos conceptos en los apartados sobre stress.
III. MECANISMO PROTECTOR DE NEUROTOXICIDAD
Al continuar el grafico de daño celular de Duman veremos que el próximo villano en el efecto
depresógeno es el glutamato, es decir para ser más correctos el aumento de la neurotoxicidad por
glutamato.
El glutamato es el mayor neurotransmisor excitatorio en el SNC ejerciendo su acción sobre varios tipos
de receptores, siendo el mejor conocido el NMDA (N-metil-D-aspartato) Se localiza en corteza prefrontal
y en el hipocampo, presentando un sitio de unión a la glicina que es indispensable para su activación, pero
carente de acción propia.
La modulación de los receptores de los aminoácidos excitatorios jugaría un papel importante en los
cambios adaptativos de los receptores de NA, 5HT, GABA B, DA y muscarínicos por el tratamiento con
ADs
La administración de tricíclicos y de electroshock disminuía el binding de glicina y glutamato a los sitios
específicos de unión en el receptor NMDA .
Además el receptor NMDA necesita de una fina integración modulatoria que permita su activación.
Dentro de ellas el zinc es un modulador inhibitorio. Antidepresivos serotoninérgicos, noradrenérgicos y
duales aumentan la capacidad inhibitoria zinc dependiente, disminuyendo la hiperactivación
glutamatérgica. Algunos duales muestran actividad antiglutamatérgica propia, lo cual le confiere además
efectos analgésicos.
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ALTERACIONES GLIALES
Las alteraciones gliales están demostradas recientemente en las depresiones. Se han descripto marcadores
de daño astrocitario, alteraciones en la capacidad inmunitaria de la microglía, que son los macrófagos del
SNC, y disminución de la producción de mielina de los oligodendrocitos por disminución de la
pregnenolona cerebral.
ALTERACIONES NEUROENDOCRINAS Y SISTEMICAS
Serán objeto de la próxima entrega de este apartado al final del cual puede consultarse la bibliografía
complementaria sugerida.
