cap5par sustitucion nucleofila

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Mecanismos de reacciones orgánicasMecanismos de reacciones orgánicas

Sustitución nucleofílicaSustitución nucleofílica

S ó 11

Segunda parte, sección 1Curso 2008

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2. Sustitución nucleofílica sobre carbono saturado1. Introducción (combinaciones de reactantes, efecto isotópico)( , p )2. Mecanismos modelo según molecularidad de la sustitución3. Variables de la reacción: efectos estructurales, del disolvente, del nucleófilo,

del grupo saliente.4. Mecanismos intermedios y pares iónicos5. Estereoquímica de las reacciones de sustitución6. Carbocationes (rearreglos, carbocationes no clásicos)

2

Bibliografía generalBibliografía general

"Advanced Organic Chemistry", Part A. Capítulo 5.F. Carey y R. Sundberg. 3º edición, Plenum Press, 1990. También la 4º edición, Kluwer, 2000.

"Mechanism and Theory in Organic Chemistry". T. Lowry y K. Richardson, 2º edición, Harper and Row, 1981.

“A guidebook to Mechanism in Organic Chemistry”, Peter Sykes, 6º edición, Longman, 1986.

3

2.1.- Sustitución nucleófila2.1.- Sustitución nucleófila

Introducción.

Hay varias combinaciones de reactantes:

ambos neutros: RX + Y: RY+ + X:-

sustrato neutro + nucleófilo aniónico: RX + Y:- RY + X:-sustrato neutro + nucleófilo aniónico: RX + Y: RY + X:

sustrato catiónico + Nu neutro: RX+ + Y: RY+ + X:

sustrato catiónico + Nu aniónico: RX+ + Y:- RY + X:

SN2: no muestra efecto isotópico secundarioS 1 f t i tó i d i β l

Efectos isotópicos

4

SN1: efecto isotópico secundario β normal


Mecanismos

Se considera que existe un continuo de mecanismos entre dos casos extremos

SN1 (Unimolecular: de primer orden, el est. de transición se parece al carbocatión intermedio, la velocidad depende de efectos estéricos y electrónicos, y de la polaridad del medio y es independiente del Nu pero bastantey de la polaridad del medio, y es independiente del Nu pero bastante dependiente del grupo saliente). Sustratos terciarios, Nu pobres y disolventes ionizantes (solvólisis)

C+RX R+ + X -k1

PR

RX R + X

R+ + Y- RY

vel= k1[RX]

lenta

rápida

1

5

1[ ]


Mecanismos

Se considera que existe un continuo de mecanismos entre dos casos extremos

S 2 (bi l l t d i i t di l t d t i ióSN2 (bimolecular, concertada, sin intermedios, el est. de transición es pentacoordinado, la velocidad depende del impedimento estérico, del Nu y del saliente (menos que en la ionización), hay inversión). Sustratos primarios buenos NuSustratos primarios, buenos Nu.

RX + Y:- RY + X:- vel = k[RX] [Y:-]

k

R P

6


Mecanismos, SN2

Estereoquímica:

BnCH

Me

OH

TsClpy Bn

CH

Me

OTs BnCH

Me

OAc BnCH

Me

OH

OH -

calorAcO-

SN2

α +33,02º α -32,18º100% inversión

SO2O

SO3-

CHCH3

CH3CH-

SO2Ar

CH

SO2ArSO2-OCH3

7CH

SO2Ar

CH3ataque intermolecularHelv. Chim. Acta 1970, 53, 2059.

2.3.- Variables en el mecanismo2.3.- Variables en el mecanismo

Efecto de la estructura del sustrato- En general, sustratos primarios reaccionan por SN2, terciarios por SN1, y los secundarios, alílicos y bencílicos participan en ambos.- Los efectos estéricos son muy importantes en ambos mecanismos, (pero

á l S 2)más en la SN2).

Reacción 105 k

R = H- Me- MeCH2- Me2CH- Me3C-2 2 3

RCH2Br + LiCl, acetona 600 9,9 6,4 1,5 0,0003

RCH2Br + Bu3P, acetona 26.000 154 64 4,9

RCH Br + NaOMe 8140 906 335 67RCH2Br + NaOMe, metanol

8140 906 335 67

RCH2OTs, ácido acético 0,052 0,044 0,018 0,0042Me

Me #

C

H H

MeXNu

8Los sustratos neopentílicos, aún siendo primarios, no reaccionan por SN2. En condiciones de SN1 dan productos rearreglados (rearreglo neopentílico). OR

+


Efecto de la estructura del sustrato

- En sustratos muy ramificados (con tensión-B), la ionización está favorecidaya que alivia el congestionamiento estérico al cambiar la hibridación.

R k 25º(a t B OPNB)

C OPNB

M

R

Mek = 4 4R= t-Bu

R

OPNB

R krel, 25Me- 2,0MeCH2- 15,4Me3CCH2- 20,0

(a t-BuOPNB)

Me

OPNB: p-nitrobenzoato

krel = 4,4R = Me3 2 ,

Me2CH- 67,0Me3C- 450.000

JACS 1972 94 4628

Acetona-H2O(1:1) k (rearregla)

JACS 1972, 94, 4628

Br Br BrBr Br

- En las ionizaciones, el carbocatión debe poder formarse plano:

MeMe

Me

Br

1 10-6 10-14

MeMe

Me

Br

9

1 10 10

Vel. relativa en EtOH 80 %, 25º1 10-23


Efecto de la estructura del sustrato

- Sustituyentes en posición α. Los grupos alilo, bencilo, carbonilo y ciano tieneun efecto acelerador de las SN2 cuando están en α (hay solapamiento π-p)(carbonilo y ciano muestran mayor efecto con buenos Nu, que producen un( y y , q pestado de trans. tardío). Los grupos alilo y bencilo en α también aceleran lasSN1.

CH3COCH2ClCNCH2ClCH CH CH Cl

vel. relativa35.000 3000

1 O

OO2N

HH

MeCO NO2

O COPh

H H

vel.relativa

1 6000CH3CH2CH2Cl 1NO2 NO2

O COPh1 6000

RCl + I - RI + Cl-

10


Efecto del disolvente

En disolventes polares, a mayor solvatación más disminución de energía de laespecie involucrada. Hay varios casos según la mayor estabilización ocurra enp y g yel estado fundamental o en el est. de transición:

% H2O en EtOH, más polar 0 20 40 60 100 T (ºC)

n-PrBr + OH- (105 k) 6 4 9 3 - - 55SN2

n PrBr + OH (10 k) 6 4,9 3 55

i-PrBr + H2O (107 k) 1,73 23,6 66,7 - - 55

Me3S+ + OH- (104 k) 7240 178 15,1 - 0,37 100

Me S+ + Me N (105 k) 6 67 0 65 45Me3S+ + Me3N (105 k) 6,67 - - - 0,65 45

SN1

t-BuCl (106 k) - 9,14 126 1294 - 25

11


Efecto del nucleófiloNucleofilia es un concepto cinético y basicidad es termodinámico Si se

PH2-> SH-> Cl-

- Nucleofilia es un concepto cinético y basicidad es termodinámico. Si secomparan dentro de un período, se logra mejor correlación con la basicidad.La nucleofilia aumenta hacia la izquierda. Hay tablas.

NH H O ( í d 2) PH HS Cl ( í d 3)NH3 > H2O (período 2) PH2-> HS-> Cl- (período 3)

NH2-> RO-> OH-> PhO- > AcO- > H2O

- Polarizabilidad. Paralela a la nucleofilia, aumenta bajando en la tablabasicidad

periódica:I- >Br- > Cl-, y PhSe- > PhS- > PhO-.Influye el tamaño y la electronegatividad del átomo.

- Según el concepto de ácidos y bases duros y blandos (HSAB) la mejorreacción se dará entre especies de similares características. La "blandura" secorrelaciona con alta polarizabilidad y baja electronegatividad A similar basicidad lacorrelaciona con alta polarizabilidad y baja electronegatividad. A similar basicidad, lablandura promueve la nucleofilia. La dureza con especies chicas, muy electronegativas ycon alta densidad de carga. Las combinaciones blandas se asocian normalmente con unestado de transición tardío, donde la formación del nuevo enlace está avanzada y

12contribuye mucho a la estabilidad. La combinación dura implica un estado de transicióntemprano con una considerable atracción electrostática.


Efecto del nucleófilo- Tamaño del Nu. Cuanto más grande será menos reactivo debido a lasrepulsiones estéricas.

Fuerza del enlace que se forma (es de menor importancia)- Fuerza del enlace que se forma (es de menor importancia).

- La nucleofilia de aniones depende mucho del grado de solvatación. El Nutiene que "desprenderse" del disolvente para atacar y por tanto los más chicostiene que "desprenderse" del disolvente para atacar y por tanto los más chicosson los menos nucleófilos en disolventes polares próticos (efecto desolvatación).

HOH

H

O HH

O HHO

H

O F- + H2O F-aq -117 kcal/molH

HO

HHO HH

OHOH -

solvatación fuerteSH -

solvatación débil

2O aq 7 c / oI - + H2O I - aq -68 kcal/mol

13

solvatación fuerte solvatación débil


Efecto del nucleófiloAl usar disolventes apróticos, en general se aceleran las sustituciones ya quelos aniones disminuyen su solvatación y se vuelven más nucleófilos. Además,se separan de sus cationes, aumentando aún más su reactividad. Al faltar los

f t d l t ió l l fili l ti biefectos de solvatación, la nucleofilia relativa cambia:

N3- > I- > CN- > Br - > Cl - en MeOH => CN- > N3

- > Cl - > Br - > I- en DMSONu- k MeOH k DMF k/kAcO- 0,0025 20.000 8·106

Cl- 0,0032 2500

CH3I + Nu- CH3Nu

ε DMF = 37Br- 0,079 1300ε MeOH = 33

Otra forma de aumentar la nucleofilia es usar agentes complejeantes de cationes

Ef t A t l l fili S d d i t d l t- Efecto α. Aumenta la nucleofilia. Se da cuando existen pares de electronesen un átomo adjacente al sitio nucleófilo. No está bien entendido, depende dela solvatación. Ej: NH2OH, NH2NH, HO-O-

Basicidad nucleofilia

14HO-O- 1 50

HO- 10.000 1


Efecto del grupo saliente. Afecta a ambos tipos de mecanismos

La reactividad como saliente generalmente se correlaciona a su capacidad deatraer electrones, o sea: cuanto más ácido, mejor saliente es la baseconjugada.

- Factores que influyen: fuerza del enlace, polarizabilidad del enlace, estabilidaddel saliente

El orden de los halógenos se debe a la fuerza del enlace al C: I- > Br- > Cl- >> F-

Solvólisis de ésteres y haluros de 1-feniletilo (80% EtOH 75º)Solvólisis de ésteres y haluros de 1 feniletilo (80% EtOH, 75 )

grupo saliente krel grupo saliente krel

CF3SO3-(triflato) 1,4 108 Br- 14X krel

p-NO2C6H4SO3- 4,4 105 TFA- 2,1

OTs- 3,7 104 Cl- 1

I- 91 AcO- 1,4 10-6

EtOH-H2O

15

,


Efecto del grupo saliente. Afecta a ambos tipos de mecanismos

- El mecanismo SN1 es más sensible al grupo saliente, porque la ruptura delenlace se realiza sin la ayuda del nucleófilo

RX80% EtOH

R k OTs / kBrCH3 11Et 10Et 10i-Pr 40t-Bu 40001-adamantil 9750

X= OTs, Br

-Se puede mejorar un grupo saliente por coordinación a un electrófilo. Se usa l t ió d l h l l i t b li t l Ben la protonación de alcoholes, el agua es casi tan buen saliente como el Br-

- Catálisis nucleofílica: Por ser un buen Nu y buen saliente, el I- puede usarse como catalizador de algunas sustituciones

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como catalizador de algunas sustituciones.

2.4.- Mecanismos intermedios y pares iónicos2.4.- Mecanismos intermedios y pares iónicos

Insuficiencia teórica, hipótesis alternativas Algunos hechos experimentales son difíciles de explicar mediante los mecanismos propuestos. Se observan discrepancias en la distribución de productos, en la estereoquímica esperada, en la cinética, etc.

a) Discrepancias en la distribución de productos

H3CX C

CH3 % molar de alqueno a 75ºCC

CH3H3C

X CH3C CH3

HOSH C

H2O EtOH CH3CO2HX

Cl Br

7,66,6

44,236

7370

C

CH3

H3C

H3COS

+ H+ CH2

H3C

H3C+ H+

IS(Me)2 ClO4+

6,06,5

3218

--12

La relación de productos de sustitución/eliminación no debería depender del grupo saliente, ya que si dos procesos ocurren a través de un mismo intermedio de reacción los productos deben ser idénticos en iguales condiciones. Este no es el caso, y se observa además que la relación de productos varía más cuanto menos polar es

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Este no es el caso, y se observa además que la relación de productos varía más cuanto menos polar es el disolvente, sugiriendo que no hay iones libres sino asociaciones (pares iónicos) en los cuales el saliente está asociado al carbocatión e influye en el curso de los eventos posteriores.


Insuficiencia teórica, hipótesis alternativas b) Discrepancias en estereoquímica

Desde los ´60, con los trabajos de Goering (JACS 1963, 85, 3059) seencontró que en sustratos y condiciones de SN1 el intercambio isotópico enésteres carboxílicos y sulfónicos (por ejemplo p-nitrobenzoatos) es másrápido que las velocidades de reacción (racemización, solvólisis, etc).

R O C

O

Ar R+ C ArO

OR O C

O

Ar R O C

O

Ar+O

solvólisis

Esto es compatible con la existencia de pares iónicos que reaccionan a distintas velocidades (seproducen fenómenos de retorno a los materiales de partida, de racemización o de formación deproductos).

18

productos).


Insuficiencia teórica, hipótesis alternativas c) Discrepancias en cinética: “efecto salino especial”.Normalmente, la adición de sales aumenta linealmente la velocidad desolvólisis (fenómeno conocido como efecto salino “normal” observado ensolvólisis (fenómeno conocido como efecto salino normal , observado entosilatos secundarios). Se debe al aumento de la constante dieléctrica del medio.

R-X R+ + X- productos

kobs

b

kobs

kobs = ko (1 + b[LiClO4])

Efecto normalko

Efecto salino especial

En el "efecto salino especial", al agregar LiClO4 (u otras sales no nucleófilas) hay un brusco incremento inicial (es el efecto salino especial) seguido de un

[LiClO4] [LiClO4]

19

hay un brusco incremento inicial (es el efecto salino especial) seguido de un aumento lineal (efecto normal).


Hipótesis alternativas: mecanismo por pares iónicos

Existe toda una zona frontera entre los casos límite, donde se considera elmecanismo por pares iónicos (Saúl Winstein, J.Am.Chem.Soc. 1956, 78, 328; ibid.1985 107 4513)1985, 107, 4513):

ionizaciónR-X R+ X - R+|| X- R+ + X -

par iónicode contacto

p.i. separadopor disolvente

iones libres disociación

de contacto por disolvente

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Mecanismo por pares iónicos

Prueba de sus existencia (por marcado isotópico con 18O)

Me CH O CCF

Me2CH O S

O

O

Ph TFA,CF3CO2Na

Me2CH O2CCF3

Me CH O S

O

Ph

*

*

k = 36·10-4 s-1

k = 8·10-4 s-1

Me2CH O S

O

PhJ.Am.Chem.Soc. 1985, 107, 8223

fracción mínima deretorno interno: 18%

Que en el producto no solvolizado se encuentre una equilibración del marcado(debida al retorno interno) con una velocidad del 18% de la de solvólisis indica queel retorno interno ocurre como mínimo en ese valorel retorno interno ocurre, como mínimo, en ese valor.

R+ X- R+ + X-R-X R+X-ionización

retorno interno

21

e o o e o


Efecto salino especialEn la acetólisis de brosilato de treo 3-(p-metoxifenil)-2-butilo la velocidad deformación de productos se acelera no linealmente con el agregado de LiClO4(efecto salino especial), pero la velocidad de racemización no muestra ese

f t ól l li l t l t ió d lefecto y sólo se acelera linealmente con la concentración de sales nonucleófilas (efecto salino normal), debido al aumento esperado de la fuerzaiónica del medio (JACS 1958, 80, 169).

MeO k rack

CH3H

HAcOH

productos k solv

2

8

OSO2 BrH3C0,03M [LiClO4]

2

22


Efecto salino especialSe explica por el cambio de cte. dieléctrica (efecto salino normal, aumento de la fuerzaiónica del medio) y por la presencia de distintos tipos de pares iónicos. Hay efectosalino especial cuando se trata de un “par iónico separado por disolvente” que nopuede retornar al sustratopuede retornar al sustrato.

R-OTs R+ OTs- R+|| OTs- R+ + OTs-

+ ClO4-

k rac

k l

k

R+|| ClO4- productos

k solv

2

8

prod ctosAcOH

MeO

H0,03M [LiClO4]

productos

OSO2 Br

CH3

H3CH

H

Ya que el ClO4- es no nucleófilo, no puede formarse el RClO4, por lo que la velocidad de

reacción de ROTs aumenta más de lo esperado por el aumento de la fuerza iónica. La racemización y la velocidad de intercambio isotópico ocurren a través de “pares iónicos de contacto” y no son sensibles al efecto salino especial

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contacto y no son sensibles al efecto salino especial.(Este es un caso especial de racemización, que ocurre a través de un ion fenonio, y por eso no se requieren pares separados por disolvente, ver más adelante)


Curso estereoquímicoLas posibilidades estereoquímicas son variadas.

R X R+ X - R+|| X- R+ + X -R-X R X R || X R + X

SOR NuR SOR + ROS NuR SOR + ROS NuR + RNuinversión racemización

O* CH-O-CC6H4NO2

OCl *k eq

Ejemplo (J. Am. Chem. Soc. 1964, 86,120):

CH-O-CC6H4NO2Cl6 4 2

O

k eq

acetona : agua 80 : 20

k eq / k rac = 2,3 (100ºC)keq relacionadaal retorno del par

Agregando NaN3: - keq inalterada

CH-O-CC6H4NO2

OCl

k racópticamente activo

é ikrac relacionadaa la disociación del par

keq inalterada- krac = 0 (hay sustitución)

24

racémico a la disociación del par


Diagramas de energía

Sustitución con pares iónicos

E

+ +R+ X - R+|| X- R+

R-XR-Y

coord.

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Diagramas de energía (cont.)Transiciones entre mecanismos de sustitución (W. Jencks, J.Am.Chem.Soc.1984,106,1383)De acuerdo a la estabilidad y duración del carbocatión intermedio

+#

# ## #

E

+

R···Nuδ+ δ-X···R

δ+δ- δ-δ+X···R···Nuδ- δ-δ-

X···R···Nuδ-

X···Rδ+δ-

δ-δ+X···R···Nuδ-

# # #

R+

lim SN1 desacoplado acoplado lim SN2(SN2-intermedio)

menor estabilidad y vida potencial del C+

Nota: En el est. de transición de las reacciones bimoleculares, la carga sobre el

26carbono puede ser positiva o negativa (J.Am.Chem.Soc. 1987, 109, 6137).

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