Objetivos:

Describir el mecanismo de carcinogénesis de los principales alimentos reconocidos.

Explicar el efecto carcinogénico de la obesidad y del sedentarismo. Mencionar las principales recomendaciones de prevención

Dieta y obesidad:

1. Explique el mecanismo de carcinogénesis de los principales alimentos reconocidos como tal.

Los alimentos son mezclas muy complejas de nutrientes, que incluyen aditivos y sustancias mal conocidas, y que pueden verse completamente alterados por los procesos de cocción y de conservación.

Su acción puede llevarse a cabo ya sea induciendo lesiones mutagénicas en la célula o bien actuando como promotores, estimulando el desarrollo del cáncer ya iniciado.

Mutágenos simples en los alimentos, tales como los producidos por el calentamiento de las proteínas, pueden causar daños al ADN, pero los factores dietéticos también pueden influir en este proceso mediante la inducción de enzimas que activan o inactivan estos mutágenos o bloqueando la acción de la mutágeno. Los factores dietéticos también pueden afectar los efectos hormonales o antihormonal, ayudar o inhibir la reparación del ADN, promover o inhibir la apoptosis, y la metilación del ADN. Debido a la complejidad de estos mecanismos, el conocimiento de la influencia de la dieta sobre el riesgo de cáncer requerirá una base empírica con el cáncer humano como el resultado.

EL PAPEL DE LOS ALIMENTOS Y NUTRIENTES EN LA ETIOLOGÍA DEL CÁNCER

Alcohol

El consumo de alcohol aumenta el riesgo de numerosos tipos de cáncer, incluyendo aquellos del hígado, esófago, faringe, la cavidad oral, laringe, mama, colon y recto.

Los mecanismos pueden incluir daño directo a las células en el tracto gastrointestinal superior; modulación de la metilación del ADN, que afecta a la susceptibilidad a mutaciones en el ADN; y un aumento de acetaldehído, el metabolito principal del alcohol, lo que mejora la proliferación de células epiteliales, forma aductos de ADN, y es un carcinógeno reconocido.

En biología, un aducto es un complejo que se forma cuando un compuesto químico se une a una molécula biológica, como ADN o proteínas. Un aducto de ADN, una vez formado, puede repararse. Esto significa una vuelta a la estructura original de ADN. También puede ser mal reparado, lo que resulta en una mutación.

La asociación entre el consumo de alcohol y el cáncer de mama es notable porque un pequeño pero significativo riesgo se ha encontrado incluso con una bebida por día. Mecanismos pueden incluir una interacción con ácido fólico, un aumento en los niveles de estrógenos endógenos, y una elevación de acetaldehído.

Grasa en la dieta

En el punto de referencia 1982 Academia Nacional de Ciencias de la revisión de la dieta, la nutrición y el cáncer, una reducción en el consumo de grasas a 30% de calorías fue la recomendación principal. El interés en la grasa de la dieta como causa de cáncer comenzó en la primera mitad del siglo 20, cuando los estudios realizados por Tannenbaum indicaron que las dietas altas en grasa podrían promover el crecimiento del tumor en modelos animales. Está asociado particularmente a los cánceres de mama, colon, próstata y endometrio, que incluyen los cánceres más importantes que no se deben al consumo de tabaco en los países ricos.

La acción de las grasas en la carcinogénesis también comporta lo siguiente:

1. Alteración del metabolismo de las prostaglandinas, absorción y retención en los adipocitos de numerosos carcinógenos químicos liposolubles

2. Aumento de la permeabilidad de las membranas celulares y de la formación de radicales libres peroxidantes.

3. Alteración del metabolismo hormonal esteroideo, el incremento del crecimiento celular y la lesión del epitelio mucoso del colon por sus productos catabólicos.

Grasa en la dieta y el cáncer de mama

La dieta rica en grasas saturadas favorece el desarrollo de cáncer de mama tanto espontáneo como producido por productos químicos, lo que podría ser debido a que las grasas saturadas determinan cifras elevadas de estrógenos circulantes.

Niveles de estrógenos endógenos ahora se han establecido como un factor de riesgo para el cáncer de mama. Las mujeres vegetarianas, que consumen grandes cantidades de fibra y menores cantidades de grasa, tienen menores niveles en sangre

y la reducción de la excreción urinaria de estrógenos, al parecer debido a un aumento de la excreción fecal.

El estrógeno en las mujeres estimula el crecimiento de las células mamarias. Los estrógenos son sintetizados a partir de precursores andrógenicos, a saber, testosterona (T) y androstenediona (A). Las enzimas que intervienen en su conversión a estrógenos constituyen un grupo de aromatasas: el grupo enzimático de los citocromos p450 (CYP). Estas enzimas se encuentran en la granulosa del ovario, el tejido adiposo, los fibroblastos de la piel, la placenta y el cerebro. El ovario es el sitio de mayor concentración y su síntesis es estimulada por la hormona folículo estimulante (FSH). En la posmenopausia, los sitios de metabolización extraovárico cobran importancia, fundamentalmente el tejido adiposo y la piel, por lo que la aromatización de los andrógenos está directamente relacionada al volumen de tejido adiposo presente en cada mujer . En este período (transición menopáusica) hay un cambio desde un mecanismo de producción endócrino (estrógenos de producción ovárica) a uno parácrino (síntesis tisular de estrógenos) y la fuente de los precursores andrógenicos necesarios es compartida entre el ovario y la suprarrenal. La aromatasa tisular, responsable de este último proceso, a diferencia de la ovárica no es regulada por la FSH sino por citoquinas, factores de crecimiento y glucocorticoides.

Algunos tumores (benignos o malignos) estrógeno dependientes comparten la característica de presentar una mayor expresión de esta enzima, siendo el caso de los miomas, la endometriosis y especialmente el cáncer de mama. Esto ha llevado a que los inhibidores de la aromatasa son estudiados y ya utilizados en forma experimental para el tratamiento de estas enfermedades.

Grasa en la dieta y el cáncer de colon

Tasas de cáncer de colon aumentó considerablemente en Japón después de la Segunda Guerra Mundial, en paralelo con un 2,5 aumento - en el consumo de grasas. Basándose en estas investigaciones epidemiológicas y en estudios en animales, una hipótesis que ha desarrollado más alta grasa de la dieta aumenta la excreción de ácidos biliares, que pueden ser convertidos a agentes carcinógenos o actúan como promotores.

Fibra

Se ha propuesto que la dieta rica en fibra vegetal puede reducir el riesgo de padecer cáncer de colon, lo que podría deberse a que al aumentar el volumen y velocidad de tránsito de las heces, se reduce la concentración y el tiempo de exposición a carcinógenos en el intestino. Los alimentos pueden contener sustancias cancerígenas naturales, como la cafeína relacionada con el cáncer de vejiga, hongos como la aflatoxina relacionada con el cáncer de hígado, contaminantes de residuos industriales o pesticidas

Carne roja

El consumo regular de carne roja se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer colorrectal.

Los mecanismos mediante los cuales la carne roja puede aumentar el riesgo de cáncer incluyen hormonas anabolizantes utilizados habitualmente en la producción de carne en los Estados Unidos, aminas heterocíclicas y los hidrocarburos aromáticos policíclicos se forman durante la cocción a altas temperaturas, las altas cantidades de hierro hemo, y los nitratos y compuestos relacionados en ahumados, salados, y algunas carnes procesadas que puede convertir a las nitrosaminas cancerígenas en el colon.

El consumo de nitratos también se ha relacionado con el cáncer de estómago. Están presentes en carne, embutidos, para conservar y hacer frente a la bacteria botulínica responsable del botulismo, como conservante en la prevención del botulismo, especialmente durante el proceso de curado de la carne. En Francia la ingesta promedio se ha estimado en 1,9 mg por persona y día

Es una técnica de conservación muy usada en nuestros días. Japón, uno de los países con más elevado nivel de cáncer de estómago según la OMS, en donde el consumo de embutidos y alimentos con nitratos es elevado. El mecanismo consiste en que los nitratos se reducen a nitritos por las bacterias del tubo digestivo, macrófagos en la saliva y mucosa gástrica, con producción de unas sustancias de efecto cancerógeno llamadas nitrosaminas. Por otro lado estudios científicos realizados demuestran que cocinar a alta temperatura carnes de vaca, cerdo, aves y pescados, produce sustancias químicas cancerígenas como las aminas heterocíclicas (HCAs) y los hidrocarburos aromáticos policíclicos, (HAPs). El consumo de estos alimentos bien fritos, o asados a la parrilla (barbacoa), conlleva un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, páncreas y colorrectal. Los investigadores han comprobado que al aumentar la temperatura de cocción de 200o a 250°C la formación de HCAs se triplicó.

La vitamina D

La función principal de la vitamina D es mantener el equilibrio entre el calcio y el fósforo en la sangre, lo que ayuda a mantener los huesos fuertes.

En 1980, Garland y Garland98 propone la hipótesis de que la luz del sol y la vitamina D pueden reducir el riesgo de cáncer de colon. Desde entonces, la investigación sustancial se ha realizado en este ámbito apoyando una asociación inversa entre circulantes de 25 hidroxivitamina D (25 [OH] D) los niveles y el cáncer colorrectal .

La activación de los receptores de vitamina D por 1,25 (OH) 2D induce la diferenciación de células e inhibe la proliferación y angiogénesis

El folato

El folato es un micronutriente que se encuentra comúnmente en frutas y verduras, especialmente naranjas, jugo de naranja, espárragos, remolacha, y los guisantes. El folato puede afectar la carcinogénesis a través de diversos mecanismos: metilación del ADN, la síntesis de ADN y la reparación del ADN.

Sus efectos protectores son:

1. Acción estabilizadora del ADN por la metilación de la secuencia de nucleótidos CCG.

2. Bloqueo y desactivación de diversos agentes cancerígenos lipotropos.

Los carotenoides

Los carotenoides, antioxidantes prevalentes en frutas y verduras, mejorar la comunicación de célula a célula, promover la diferenciación celular, y modular la respuesta inmune. En 1981, Doll y Peto especularon que el beta-caroteno puede ser un jugador importante en la prevención del cáncer y alentaron las pruebas de sus propiedades anticancerígenas.

El consumo frecuente de productos a base de tomate se ha asociado con un menor riesgo de cáncer de próstata, pulmón y estómago.

Los productos de soya

El papel de los productos de soya ha sido considerado para la carcinogénesis de mama.

La soja contiene isoflavonas, que son fitoestrógenos que compiten con estrógenos para el receptor de estrógeno. Por lo tanto, el consumo de soya puede afectar a las concentraciones de estrógenos de forma diferente según el nivel de la línea de base endógena

2. Desarrolle el efecto carcinogénico de la obesidad y del sedentarismo.

Mientras la mayor parte de la evidencia que relaciona obesidad y cáncer proviene de estudios epidemiológicos, los mecanismos moleculares específicos que explican esta asociación no han sido dilucidados.

Denominadores comunes que definen la relación obesidad-cáncer son:

1. Eje insulina/factor de crecimiento insulino-símil (IGF) tipo 1.

2. Esteroides sexuales.

3. Adiponectinas-leptina.

4. Inflamación. Citoquinas, interleukina (IL) 1, IL-6 e IL-7; factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

1. Insulina-IGF

El sobrepeso, bajos niveles de actividad física y hábitos dietéticos occidentalizados (bajo consumo de fibra, alto consumo de hidratos de carbono refinados y grasas saturadas), favorecen niveles elevados de insulina circulante. La hiper-insulinemia crónica disminuye la proteína transportadora de IGF, y aumenta el IGF libre. Un sub-tipo de IGF, el IGF-1, amplifica el efecto de otros factores de crecimiento y aumenta citoquinas pro-infamatorias y adipoquinas que regulan la síntesis de estrógenos. La insulina y también IGF-1 estimulan la actividad tirosina kinasa de receptores de vías de crecimiento, como son el receptor de insulina (IR), el receptor de IGF-1 (IGF-1R) y también el receptor híbrido de IGF-1/IR, los cuales son expresados en altas cantidades en células malignas. La activación de estos receptores resulta en sobre-regulación del sustrato respondedor a insulina (insulin response substrate-1, IRS-1), el que consiguientemente activa la vía de la proteína kinasa activada por mitógenos

(mitogenic-activated protein (MAP) kinase) y de la vía del fosfatidilinositide 3 kinasa/Akt (PI3K-Akt).

Existe una asociación epidemiológica entre la concentración de IGF-1 y CCR, próstata y CM en mujeres pre-menopáusicas. La concentración de IGF-1 es más alta en hombres que en mujeres lo que puede explicar las diferencias de género descritas para el CCR.

2. Esteroides sexuales

La adiposidad influye en la síntesis y bio-disponibilidad de hormonas a través de al menos tres mecanismos.

a. Aromatasas en el tejido adiposo promueven la formación de estrógenos a partir de precursores androgénicos, siendo el tejido adiposo la principal fuente de producción de estrógenos en hombres y mujeres postmenopáusicas. Los niveles de aromatasa y niveles de estrona circulantes en mujeres postmenopáusicas están relacionados al IMC.

b.  La obesidad aumenta los niveles circulantes de insulina y de IGF-1. Ambos inhiben la síntesis de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) -el principal transportador de testosterona y estradiol plasmático- y pueden llevar a un aumento en la cantidad de esteroides sexuales libres.

c. Altos niveles de insulina pueden aumentar la síntesis de andrógenos ovárica-adrenal e inducir el desarrollo del síndrome de ovario poliquístico en pre-menopáusicas, caracterizado por hiper-androgenismo y anovulación crónica, resultante en estimulación estrogénica continua del endometrio, sin oposición de progesterona. El síndrome de ovario poliquístico y la obesidad se asocian a un aumento del riesgo de cáncer endometrial.

3. Adipokinas

El tejido adiposo, especialmente visceral, es responsable de la síntesis y secreción de varios factores de crecimiento conocidos como adipokinas. De ellas, las más abundantes y estudiadas son: leptina y adiponectina. Estas son mediadores claves entre el tejido adiposo, vías infamatorias e inmunidad, y pueden infuir en procesos carcino-génicos a través de una disminución (adiponectina) o un aumento (leptina) en la secreción de IL-6 y/o TNFα.

4. Inflamación

La obesidad induce un estado de infamación y estrés oxidativo crónicos, caracterizados por la producción anómala de citoquinas, síntesis aumentada de reactantes de fase aguda y activación de señales pro-infamatorias que contribuyen al desarrollo de insulino-resistencia, diabetes mellitus tipo 2 y ateroesclerosis relacionada a obesidad. La elevación de citoquinas es responsable de la activación de señales proliferativas, angiogénicas y metastásicas.

A pesar de una relación lógica entre estos mecanismos y la etiología de algunos tumores, existen un número de inconsistencias en este modelo:

- No toma en cuenta mecanismos paracrinos, que podrían explicar la falta de relación entre niveles circulantes y tisulares de esteroides sexuales, IGF-1 y adipokinas.

- No hay relación lineal entre obesidad y niveles de IGF-1. En pacientes obesos que intencionalmente pierden peso, los niveles de IGF-1 tienden a elevarse. La complejidad del sistema insulina/IGF-1(existen varias isoformas de receptores) hace difícil su estudio y la obtención de resultados consistentes.

- Gran parte del modelo propuesto anteriormente se basa en el rol de los esteroides sexuales, y, por tanto, es sólo relevante para tumores que son sensibles a dichas hormonas; sin embargo, la obesidad también se asocia a tumores insensibles a hormonas sexuales y para ellos se han propuesto otros mecanismos.

3. ¿Cuáles son las recomendaciones formales de prevención en esta área y cuál es el sustento?

Una gran cantidad de datos están disponibles a partir de estudios observacionales sobre la dieta y el cáncer, y la evidencia actual apoya que aproximadamente el 30% y el 40% de los cánceres pueden ser evitables con cambios en la nutrición; Sin embargo, gran parte de este riesgo de cáncer está relacionado con el sobrepeso y la inactividad. Se describen las siguientes recomendaciones, que son en gran medida de acuerdo con las directrices presentadas por la Sociedad Americana del Cáncer en 2012:

1. Participar en la actividad física regular. La actividad física es un método principal de control de peso y también reduce el riesgo de varios tipos de cáncer, especialmente el cáncer de colon, a través de mecanismos independientes. El ejercicio moderado a vigoroso durante por lo menos 30 minutos casi todos los días es un mínimo y más proporcionará beneficios adicionales.

2. Evitar el sobrepeso y la ganancia de peso en la edad adulta. Un balance positivo de energía que se traduce en exceso de grasa corporal es uno de los contribuyentes más importantes para el riesgo de cáncer. Mantenerse dentro de 10 libras de peso corporal a los 20 años puede ser una guía sencilla, suponiendo que no hay obesidad en la adolescencia.

3. Limitar el consumo de alcohol. El consumo de alcohol contribuye al riesgo de muchos tipos de cáncer y aumenta el riesgo de accidentes y la adicción, pero baja a un consumo moderado tiene beneficios para el riesgo de enfermedad coronaria. La historia de la familia individual de la enfermedad, así como las preferencias personales deben ser considerados.

4. Consumir muchas frutas y verduras. El consumo frecuente de frutas y verduras durante la vida adulta no es probable que tenga un efecto importante en la incidencia de cáncer, pero se reducirá el riesgo de enfermedad cardiovascular.

5. Consumir cereales integrales y evitar los carbohidratos refinados y azúcares. Un consumo regular de productos de granos enteros en lugar deharina refinada y un bajo consumo de azúcares refinados reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes. El efecto sobre el riesgo de cáncer es menos clara.

6. Reemplazar la carne roja y productos lácteos con el pescado, las nueces y las legumbres. El consumo de carne roja aumenta el riesgo de cáncer colorrectal, la diabetes y la enfermedad cardíaca coronaria y debe evitarse en gran

medida. El consumo de lácteos frecuente puede aumentar el riesgo de cáncer de próstata. El pescado, las nueces y las legumbres son una excelente fuente de valiosa grasas mono y poliinsaturadas y proteínas vegetales y pueden contribuir a reducir las tasas de enfermedades cardiovasculares y diabetes.

7. Considere tomar un suplemento de vitamina D. Una proporción importante de la población, especialmente los que viven en latitudes más altas, son deficientes de vitamina D. La mayoría de los adultos pueden beneficiarse de tomar 1.000 UI de vitamina D3 por día durante los meses de baja intensidad la luz del sol. Los suplementos de vitamina D, por lo menos, reducir las tasas de fractura ósea, probablemente la incidencia de cáncer colorrectal, y posiblemente otros tipos de cáncer.

Conclusiones:

Los carcinogénicos en los alimentos, pueden ser sustancias inicialmente no presentes en el alimento, que se forman durante el proceso de elaboración o preparación del mismo, o bien compuestos ajenos a ellos que se incorporan a ellos como contaminantes. Los Mutágenos pueden ser simples, tales como los producidos por el calentamiento de las proteínas, causando daños al ADN, también pueden influir en este proceso mediante la inducción de enzimas que activan o inactivan estos mutágenos o bloqueando la acción de la mutágeno. Los factores dietéticos también pueden afectar los efectos hormonales o

antihormonal, ayudar o inhibir la reparación del ADN, promover o inhibir la apoptosis, y la metilación del ADN.

Denominadores comunes que definen la relación obesidad-cáncer son: Eje insulina/factor de crecimiento insulino-símil (IGF) tipo 1, Esteroides sexuales, Adiponectinas-leptina, Inflamación. Citoquinas, interleukina (IL) 1, IL-6 e IL-7; factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

las principales recomendaciones de prevención son: Participar en la actividad física regular, Evitar el sobrepeso y la ganancia de peso en la edad adulta, Limitar el consumo de alcohol, Consumir muchas frutas y verduras, Consumir cereales integrales y evitar los carbohidratos refinados y azúcares, Reemplazar la carne roja y productos lácteos con el pescado, las nueces y las legumbres, y tomar un suplemento de vitamina D.

Bibliografía:

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Sánchez R César, Ibáñez Carolina, Klaassen Julieta. Obesidad y cáncer: la tormenta perfecta. Rev. méd. Chile  [revista en la Internet]. 2014  Feb [citado  2015  Mar  26] ;  142( 2 ): 211-221. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872014000200010&lng=es.  http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000200010.

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