EL HIGADO EN LAS ENFERMEDADES SISTEMICAS

ÓSCAR ALFREDO BELTRÁN GALVISHepatología y TrasplanteCoordinador Programa de

Gastroenterología Universidad del RosarioJefe del Servicio de Gastroenterología

Conflictos de interés

He recibido honorarios como conferencista y/o apoyo para educación medica continuada de las siguientes compañías farmacéuticas.

• BMS

• Abbvie

• Janssen

• MSD

• Bayer

• Roche

• Gilead

Agenda

➢1. Respuesta fisiológica del hígado ante una injuria

➢2. Mecanismos de daño hepático en las enfermedades sistémicas

➢3. Sindrome Hígado - Corazón

➢4. Sindrome Hígado - Pulmón

➢5. Sindrome Hígado - Riñón

➢6. Enfermedades Reumáticas

El Hígado

Es el órgano mas grande. Se regenera.

Manipulación de la energía:• Metabolismo de proteínas

carbohidratos lípidos.• Secreción biliar.

Suplencia sanguínea desde el intestino:

proteínas comensales

Potencial inflamatorio: El mayor componente el

sistema retículo endotelial: células de

Kupffer

Tolerancia Inmune• Tolerancia oral y

tolerancia venosa portal.• Alta aceptación del

trasplante hepático.

O´Farrelly AASLD 2014

El Hígado y el Sistema InmuneUn órgano “condenado” a la inmuno-tolerancia

ToleranciaAntígenos dietéticosTóxicos comensales.

ToleranciaCitoquinas anti-inflamatorias

IL 10 TGF - β

Defensa Inmune• Patógenos hepatotróficos

( Virus parásitos )• Malignidad.

InmunidadCitoquinas pro-inflamatorias

IL-12, INF-γ, INF-α

Células mieloides hepáticas

Gisa Tiegs, A. Lohse, Journal Autoinmmunity 2009

El Hígado

Farrelly C. Liver immunology 2014

Respuesta InmuneGeneralidades

Abbul K. Abbas. Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System, 4th Edition

Respuesta Inmune : Microambiente Hepático / órgano linfoide

Gershwin. Liver Immunology, 2nd Edition

Mecanismos De Daño Hepático De las enfermedades sistémicas

Edwards L. Wanless . Best Practice & Res Clin Gastroenterol 2013

Infiltración u obstrucción:TumorEnfermedad falciformeamiloidefibrina (DIC, endocarditis)ICChipercoagulabilidadLesiones vasculares:arteritis Flebitispancreatitispileflebitis

HipoperfusiónShockisquemia donante

hipertensión portal no cirrótica

extinción parenquimal-cirrosis

Isquemia hepatocelular o ductal

Obstrucción VP

Obstrucción Sinusoidal

Obstrucción VH

1. Enfermedad Vascular

VCH

estasis

Toxinas bacterianasBilis

DrogasAlcohol

Otras toxinasInfección viral

AntígenosFusión inmune

aberrante

Síndrome metabólico(Dieta) cantidad y

calidad

Daño endotelial sinusoidal

Necrosis hepatocelular o

apoptosis o daño colestatico

Necrosis apoptosis colangiocito

Balonamiento necrosis

Esteatosis

2. Inmunidad Innata

Citoquinas, ROSLeucocitos, fibrina

3. Inmunidad adaptiva

Anticuerpos, Células T Citoquinas. ROS

4. Efectos hormonales

Aumento de la insulina y AGL

estasis

Liberación de lípidos

Acumulación biliar

Disminución beta oxidación, etc.

Iniciadores Mecanismos Daño Hepático

Infección Sistémica

Thiele D. AASLD 2014

Receptores De Patrones De Reconocimiento

Bieghs V. Trautwein C 2014

Receptores De Patrones De Reconocimiento

Bieghs V. Trautwein C 2014

Patrones clínicos de disfunción en sepsis

Stand P et al. Nature reviews Gastroenterology & hepatology 2016

Balance Entre Respuesta Pro- Inflamatoria E Inmunosupresora Hepática en Sepsis

Jun Yan et al Intnal Rev Immunology 2014

Balance alterado de mediadores Pro y anti-inflamatorios

Balance en las respuestas pro y anti inflamatorias

Respuestas dominantes anti inflamatorias

Excesiva Inflamación Adecuada Inflamación Agotamiento de las células efectoras inmunes

SIRS Remoción bacteriana Pérdida de control de la infección, susceptibles a la reinfección

MODS Resolución de la inflamación Sobreinfección y persistencia del patógeno

Muerte séptica RecuperaciónMuerte séptica

Pro-Inflamación Inmunosupresión

Sindrome Hígado-corazón

Corazón Arteria

Hígado

1. El corazón produce enfermedades del hígado.Insuficiencia cardíaca:hepatopatía hipóxica.hepatopatía congestiva.

2. El hígado provoca enfermedades cardiovasculares.Cirrosis:

Miocardiopatía cirrótica.NASH:Enfermedades cardiovasculares.Disfunción ventricular.

3. Común condiciones que afectan el corazón y el hígado.Alcoholismo crónico.Infección: hepatitis C, VIH, CMV, paludismo, dengue, amibiasis, sepsis.Enfermedades sistémicas: Sarcoidosis, LES, enfermedad de Graves, hemocromatosis, enfermedad de Wilson, amiloidosis.

Yoshihisa A. Liver systemic 2016

Síndrome Corazón Hígado

Antonela G Baialardo Insuficiencia cardiac 2015

Hepatitis Isquémica

Edoardo G. Giannini et al. CMAJ 2005;172:367-379

Representación esquemática de variación en ALT y bilirrubina en un paciente con hepatitis isquémica ( verde y amarillo respectivamente) y hepatitis aguda viral (azul y naranja respectivamente)

Hepatitis Hipóxica

• 2.5 % en las UCI.

• 57% de los pacientes con enzimas > 1000 UI/L tienen hepatitis hipóxica.

• Solo 1 de cada 2 pacientes tienen un episodio hipotensivo identificable.

• La mayoría tienen presiones de llenado cardíacas elevadas.

• La Mortalidad intra-hospitalaria cuando está asociada a FH es > al 50%.

Tapper E et al JAMA 2015

Síndrome Hígado-RiñónCondiciones renales asociadas con anormalidades

hepáticas

Enfermedad Renal Enfermedad Hepática

GMN Membrano-proliferativa Hepatitis B y C

Nefropatía Ig A Cirrosis por alcohol

Nefritis Intersticial Cirrosis Biliar Primaria

Acidosis Tubular Renal Cirrosis Biliar primaria . E Wilson

Nefropatia Diabética NASH

IRC Uso de medicamentos

Inhibidores ECA Hepatitis Colestásica

Antagonistas Angiotensina II Hepatitis

Wong F. Clin Liver Dis 2011

Sindrome Hígado Riñón

Watanabe T . Liver systemic 2016

Síndrome Hígado – Pulmón

• Remodelación de la vasculatura pulmonar.

• Ascitis hidrotórax.• Daño pulmonar en enfermedad

hepática.• Deficiencia α-1-

antitripsina.• Fibrosis quística.• Cirrosis biliar primaria.

• EPOC.• Asma.• Falla cardiaca congestiva.

Disnea e Hipoxemia en cirrosis

Relacionada con Cirrosis. Enfermedad Pulmonar Intrínseca.

M. Fallon. AASLD 2015

Sindrome Hígado – Pulmón

Síndrome Hepato-Pulmonar.

Cirrosis Hipertensión Portal

Remodelamiento de la Vasculatura Pulmonar

Hipertensión Porto-Pulmonar

Vasodilatación y Angiogénesis en la microvasculatura.

Vasoconstricción y remodelamiento en los vasos de resistencia.

Michael Fallon, Clinic Liver Dis. 2011

Sindrome Hígado – Pulmón

Presión Intrapleural Negativa

Defectos Diafragmáticos.

Migración del liquido Ascítico.

Ascitis.

Cirrosis Hipertensión

Portal

Hidrotórax Hepático

Michael Fallon, Clinic Liver Dis. 2011

Hígado y Enfermedades Reumáticas

% ALTERACIONPERFIL HEPATICO

TIPO HISTOLOGIAANORMAL %

SARCOIDOSIS 50-90 Hepatocelular 90

S. SOGREN 50 Colestasis 18

LES 30 Hepatocelular 20

ESCLERODERMIA 1 Colestasis 9

ARTRITIS REUMATOIDE 77 Colestasis 65

POLIMIALGIAREUMATICA

62 Colestasis -

Selmi C et al Liver Immunology 2016

Coormobilidades - EnfermedadesAutoinmunes Hepáticas

CBP CEP HAI

Sindrome de Sjogren Colitis Ulcerativa ( 75%) EII ( Colitis ulcerativa)

Esclerodermia Cánceres Colorectal y Hepatobiliar (Colangioca)

LES

Artritis Reumatoide Miositis

Tiroiditis Autoinmune Esclerodermia

Enfermedad Celíaca Enfermedad Celíaca

> Riesgo Cáncer Virus ( Epstein-Barr)

Selmi C et al Liver Immunology 2016

Conclusiones

• El Hígado es un órgano con tendencia a la inmuno -tolerancia

• El Hígado convierte una respuesta inflamatoria local en una respuesta inflamatoria sistémica

• Cuando hay disfunción de este órgano linfoide y pierde su capacidad protectora de tolerancia, se produce la enfermedad

• El hígado puede ser comprometido en muchasenfermedades sistémicas