Farmacoterapéutica de la psicosis: Antipsicóticos: Farmacodinamia, RA. Interacciones. Indicaciones. Posología. F.s de presentación. Farmacoterapéutica de la depresión: Antidepresivos: Farmacodinamia, RA. Interacciones. Indicaciones. Posología. F. de presentación

FARMACOTERAPIA DE LA PSICOSIS

1. Consideraciones generales

La esquizofrenia no es una entidad unitaria sino que se expresa de manera diferente en cada individuo, por lo que no existe un tratamiento único en todos los casos. La terapéutica se basa en una doble línea de acción: los fármacos neurolépticos y la terapia psicosocial; desdeñar cualquiera de estas formas representa una mente frustrada por los prejuicios y la ignorancia. Los neurolépticos reducen el número de enfermos hospitalizados, mejoran sustancialmente algunos de los síntomas de la esquizofrenia, facilitan el desarrollo de los programas de rehabilitación individual y comunitaria, permiten al enfermo pensar con más claridad y relacionarse mejor con su medio y reducen el número de recaídas, pero tienen evidentes limitaciones: continúa habiendo recaídas a pesar de mantener el tratamiento, hay síntomas que no responden y aspectos de la conducta que no mejoran, provocan reacciones adversas que complican o perturban la vida del enfermo. Ciertamente, los neurolépticos por sí mismos no enseñan a los enfermos a enfrentarse con su problema y su entorno, ni a sus familiares a adaptarse positiva y abiertamente con la situación creada por el paciente esquizofrénico. Tanto unos como otros necesitan aprender, o volver a aprender, las habilidades individuales y sociales indispensables para vivir en comunidad y con sociabilidad. Por ello, las formas de psicoterapia social e individual son indispensables, siempre que se apliquen con el mismo rigor científico que exigimos para la prescripción de un medicamento.

2. Trastorno esquizofrénico

Los trastornos esquizofrénicos se caracterizan por presentar distorsiones fundamentales y típicas de la percepción, del pensamiento y delas emociones. El trastorno compromete las funciones esenciales que dan a una persona la vivencia de su individualidad, singularidad y dominio de sí misma. Sin entrar en el terreno de las numerosas clasificaciones que atienden a variables o criterios muy diversos, es conveniente referirse a una que, aun tratándose de una excesiva simplificación, mantiene todavía su impacto y su influencia tanto en el ámbito de la teoría biológica como en el de la aplicación terapéutica práctica. Esta clasificación se basa en el predominio que tengan los llamados síntomas positivos o negativos en la manifestación del trastorno esquizofrénico.

La esquizofrenia positiva presenta una sintomatología expresiva, con pensamientos delirantes, alucinaciones, desorganización del lenguaje y de la conducta. En estos pacientes, el inicio suele ser más brusco; cuando la enfermedad remite, el

funcionamiento social suele ser aceptable, son menos claras o manifiestas las alteraciones morfológicas del cerebro y responden relativamente bien a la medicación antipsicótica actualmente en uso. Los síntomas negativos representan más bien una pérdida o disminución de las funciones normales: pobreza de expresión lingüística, retraimiento y pérdida de la sociabilidad, embotamiento de las emociones y dificultad para extraer satisfacción de las situaciones objetivamente agradables. El conjunto de estos síntomas suele ser más rebelde al tratamiento con los neurolépticos habituales. A diferencia de los pacientes que presentan abundantes síntomas positivos, tienden a mostrar un deterioro progresivo que quizá refleje la evolución de alteraciones morfológicas del cerebro, muy especialmente el agrandamiento de los ventrículos cerebrales.

Evidentemente hay numerosos pacientes en los que la sintomatología es mixta, con manifestaciones positivas y negativas, y su pronóstico terapéutico es más incierto, pero es bueno, como principio, atenerse a esta clasificación que puede servir para establecer las decisiones terapéuticas. Uno de los méritos de esta clasificación ha sido la de centrar la atención en los síntomas mentales para deducir, a partir de ellos, los mecanismos cerebrales responsables de su aparición; es una aproximación neuropsicológica que se extiende, naturalmente, al análisis morfológico de las estructuras cerebrales correspondientes mediante técnicas de neuroimagen y electrofisiológicas in vivo y análisis anatomopatológico post mortem. Y todo ello con un fondo evidente de base: la teorización patogenética de cuáles son las regiones cerebrales afectadas y cuál es el origen de dicha afectación. La idea responde al concepto de que detrás del predominio de ciertos síntomas se encuentran alteraciones de ciertas áreas, sin perjuicio de que las alteraciones de procesos muy fundamentales y generales puedan favorecer o fomentar la creación de un terreno que facilite la aparición ulterior de trastornos más específicos.

ESTRATEGIAS FARMACOLOGICAS GENERALES EN ESQUIZOFRENIA:

Las prioridades que deben tenerse en cuenta a la hora de abordar las estrategias farmacológicas de la esquizofrenia son las siguientes:

Tratar en primer brote o episodio psicótico rápidamente y enérgicamente con el fin de estabilizar al paciente.

Mantener el tratamiento de por vida y garantizar la adhesión la paciente Tratar las exacerbaciones también llamadas recaídas psicóticas, con energía y

rapidez. Diferenciar las formas malignas o resistentes a la medicación antipsicótica con

el fin fe llevar adelante tratamientos más enérgicos y en ocasiones con poli medicación.

Clasificación de los principales fármacos antipsicóticos

I. Antipsicóticos típicos

1. Fenotiazinas *Derivados alifáticos: clorpromazina y trifluopromazina *Derivados piperidínicos: tioridazina, metopimazina y pipotiazina *Preparados depot: undecilenato y palmitato de pipotiazina *Derivados piperazínicos: flufenazina, perfenazina y trifluoperazina

*Preparados depot: enanatato y decanoato de flufenazina y enantato de perfenazina.

2. Tioxantenos: el N del anillo central de las fenotiazinas es sustituido por C *Clorprotixeno: análogo de la clorpromazina *Tiotixeno: análogo de la tioproperazina *Zuclopentixol: análogo de la perfenazina3. Butirofenonas *Haloperidol y droperidol4. Difenilbutilpiperidinas *Pimozida5. Análogos de fenotiazinas *Dibenzoxazepina: loxapina *Debenzotiepina: clotiapina

II. Antipsicóticos atípicos

1. Benzamidas *Sulpirida, tiaprida y racloprida2. Dibenzodiazepinas *Clozapina y olanzapina3. Dibenzotiazepinas *Quetiapina y metiapina4.Benzisoxazol *Risperidona

Clasificación de los neurolépticos

A partir del descubrimiento de la clorpromazina como fenotiazina con actividad antipsicótica (derivada del antihistamínico fenotiazínico prometazina), la mayoría de los neurolépticos clínicamente válidos mostraron un perfil farmacológico, terapéutico y yatrogénico muy similar, por lo que su clasificación se basó en características estructurales. El punto clave de su acción se centró en la acción bloqueante de receptores dopaminérgicos D2, como más adelante se explicará. Ciertas desviaciones de nuevos antipsicóticos frente al patrón más común, tanto de carácter experimental como clínico, y su positiva repercusión en la eficacia y en la tolerabilidad, modificaron la dirección en la búsqueda de actividad de los neurolépticos y amplió el espectro de sus posibles acciones beneficiosas. Estos hechos dieron origen a una división

ampliamente aceptada, probablemente por su inespecificidad, que requerirá después ciertas matizaciones (tabla 1): los neurolépticos típicos siguen el patrón inicial, siendo la clorpromazina entre las fenotiazinas y el haloperidol entre las butirofenonas sus representantes más característicos; los atípicos se desvían de dicho patrón (especialmente por su mayor resistencia a producir reacciones extrapiramidales, v. más adelante), siendo la clozapina la que inició la serie cuyos miembros, a su vez, pueden diferir en varios conceptos.

Acciones fundamentales de los neurolépticos

1. Efecto antipsicótico

Los neurolépticos actúan de manera decisiva sobre el síndrome esquizofrénico, mejorando o suprimiendo la sintomatología fundamental y secundaria. Los síntomas que mejoran en mayor proporción son las alteraciones de la ideación y del pensamiento, las alucinaciones, las fabulaciones y la ideación paranoide, la agresividad y la agitación; es decir, los que se consideran síntomas positivos. En menor grado responden los síntomas negativos, como la pobreza de expresión linguística, la falta de impulsos internos y el desinterés afectivo. Es evidente, pues, que los antipsicóticos alcanzan a los síntomas que constituyen el núcleo de la enfermedad, con independencia de las propiedades meramente sedantes o tranquilizantes que puedan tener. La acción antipsicótica, sin embargo, no es inmediata sino que tarda varios días y semanas en aparecer y consolidarse.

2. Efecto neuroléptico

Cuando los antipsicóticos se administran a personas no psicóticas, producen el denominado síndrome neuroléptico. Aparece quietud emocional, retraso psicomotor e indiferencia afectiva; no hay sueño, pero lo aparenta. La persona se muestra tranquila y sosegada, indiferente al mundo que la rodea, sin iniciativa, si bien es capaz de responder o atender ante un estímulo suficientemente fuerte: existe una desaferentización sensorial. Esta condición es favorable para determinadas situaciones y constituye la base de la neuroleptoanestesia, gracias a la cual es posible conseguir una anestesia tranquila con un paciente dócil (v. cap. 28, II, 1). Naturalmente, el cuadro neuroléptico puede aparecer también en el enfermo psicótico, en mayor o menor grado, si bien en éste predomina la acción antipsicótica. La eficacia inicial de estos fármacos en los enfermos agresivos y agitados se debe a la acción neuroléptica.

Junto a la acción neuroléptica, y quizá contribuyendo en parte a ella, los neurolépticos bloquean de modo variable, según el producto utilizado y la dosis, el sistema nervioso vegetativo, tanto el componente a-adrenérgico como el parasimpático y tanto a nivel periférico como central. Este bloqueo contribuye a reducir la reactividad del paciente ante los diversos estímulos.

A primera vista, la acción tranquilizante del neuroléptico podría parecer similar a la de los hipnóticos clásicos, pero existen diferencias fundamentales: con los hipnóticos, el paciente entra en sueño cada vez más profundo si se aumenta la dosis, hasta llegar a la anestesia o al coma; con los neurolépticos, el enfermo no duerme, a menos que lo necesite, pero está sosegado, y nunca las dosis altas llegan a producir anestesia o coma. Esto indica que el sitio de acción en el SNC y el mecanismo de acción difieren sustancialmente en uno y otro caso. Cuando las dosis de un neuroléptico son elevadas, produce un cuadro motórico de inmovilización completa, denominado catalepsia. No hay parálisis, pero tampoco hay movimiento, y tanto el tronco como las extremidades adoptan las posturas más extrañas que se les impongan.

Esta acción cataléptica, fácilmente demostrable en animales, no es observable con todos los neurolépticos; la clozapina y algunas benzamidas no la poseen.

3. Mecanismos de las acciones fundamentales

Los neurolépticos antagonizan de manera selectiva y específica todo el espectro de acciones de la dopamina y de los agonistas dopaminérgicos directos o indirectos (apomorfina, anfetamina, bromocriptina, etc.), tanto en su expresión conductual como motórica. Este antagonismo es consecuencia del bloqueo selectivo, aunque de intensidad variable, de los receptores dopaminérgicos presinápticos y postsinápticos. También es variable el subtipo de receptor preferentemente afectado. El bloqueo de los receptores postsinápticos se manifiesta en las áreas y núcleos cerebrales a los que llegan las terminaciones nerviosas de los sistemas dopaminérgicos de larga y corta proyección: corteza cerebral, sistema límbico, estriado e hipófisis. El bloqueo de los receptoresb presinápticos suprime su acción autoinhibidora sobre la actividad de la neurona dopaminérgica, con lo que aumenta la frecuencia de descargas neuronales y la liberación de dopamina, acciones ambas que en cierto modo tratan de contrarrestar el bloqueo postsináptico y son causa del incremento en la velocidad de recambio de la dopamina y en el vertido de sus principales metabolitos (AHV y DOPAC) en el espacio extracelular y posteriormente en el LCR y en la sangre.

Sin embargo, este conjunto de acciones no es homogéneo en todos los sistemas dopaminérgicos del cerebro ni es idéntico para todos los neurolépticos. Además, aparece entremezclado con los resultados de los procesos de regulación a corto y largo plazo, lo que obliga a señalar toda una serie de matices que a veces complican el resultado final.

BLOQUEO DE RECEPTORES DOPAMINERGICOS (D):

Los neurolépticos bloquean todos los subtipos de receptores dopaminérgicos, pero su máxima afinidad se expresa, en general, por el grupo formado por los subtipos D2/D3/D4 y especialmente por el D2. De hecho, existe una óptima correlación entre la afinidad de los neurolépticos por este subtipo y las concentraciones clínicamente eficaces en el enfermo esquizofrénico, la única excepción es la clozapina, que se desvía de la línea de correlación, pero retorna a ella si se considera su afinidad por el subtipo D4. Existe también una buena correlación entre ocupación de receptores D2 y algunos de los efectos secundarios de los neurolépticos, particularmente la aparición de efectos extrapiramidales y el aumento de prolactina, pero este hecho también será precisado posteriormente.

Todo este conjunto de datos invita a proponer que las principales acciones de los neurolépticos son consecuencia del bloqueo D2. Sin embargo, existen importantes cuestiones que hay que resolver. El bloqueo de receptores D2 aparece unas pocas horas después de la administración del fármaco, así como la aparición de algunos de sus efectos farmacológicos (apaciguamiento emocional, ciertas reacciones extrapiramidales y aumento de la velocidad de recambio de la dopamina), mientras que los efectos auténticamente antipsicóticos necesitan procesos que tardan días y semanas en conseguirse. Ello obliga a pensar que, o bien el bloqueo dopaminérgico es sólo el comienzo de una serie de reacciones en cadena dentro de los sistemas cerebrales que necesitan tiempo para establecer un nuevo equilibrio neuroquímico, o bien los neurolépticos actúan también sobre receptores de otros sistemas neuroquímicos, y sólo cuando se estabilizan las interacciones entre unos y otros aparece la actividad antipsicótica.

El bloqueo de los autorreceptores dopaminérgicos, tanto a la altura del soma como a la de las terminaciones nerviosas, provoca la hiperactividad neuronal y la liberación de dopamina, efectos contrarios a los del bloqueo postsináptico, pero que, probablemente, no consigue superarlo del todo; de hecho, dosis altas de neurolépticos causan de forma aguda reacciones extrapiramidales que suelen ser consideradas consecuencia de la reducción aguda de la actividad de la vía nigroestriada. Sin embargo, cuando el bloqueo con neurolépticos se prolonga, la hiperactividad dopaminérgica y el aumento del recambio de dopamina declinan gradualmente hasta desaparecer, al menos en los sistemas dopaminérgicos nigroestriado y mesolímbico. Este declive se debe a la instauración de un bloqueo por despolarización tanto en las neuronas de la sustancia negra como en las del área tegmental ventral, estos últimos orígenes de las vías mesolímbica y mesocortical. Este silencio neuronal es interpretado como consecuencia de un bloqueo producido por la despolarización excesiva originada en la neurona proviniente de los sistemas de retroalimentación, neurona que se encuentra en las áreas de proyección de los sistemas dopaminérgicos. Curiosamente, las neuronas que proyectan al estriado o al sistema límbico originan bloqueo por despolarización y esto concuerda con el hecho de que los efectos secundarios resultantes del bloqueo (p. ej., extrapiramidalismo agudo) sufren el fenómeno de la tolerancia. En cambio, las neuronas que proyectan a la corteza frontal no presentan el bloqueo por despolarización (quizá porque tienen menos

autorreceptores en su terminación); en este sistema, el bloqueo postsináptico supera el mecanismo de compensación, se mantiene y no presenta signos de tolerancia.

Estos resultados sugieren que la actividad antipsicótica se instaura cuando la actividad dopaminérgica disminuye definitivamente, tanto por bloqueo postsináptico de los receptores en las áreas de proyección dopaminérgica como por el silencio de las neuronas debido al bloqueo por despolarización, tanto a nivel cortical como a la altura del sistema límbico. La acción en el estriado, sin embargo, no parece que contribuyaa la acción terapéutica y sí, en cambio, a la yatrogenia extrapiramidal aguda y crónica (discinesia tardía) y a la catalepsia. Si la eficacia antipsicótica de los neurolépticos se debe, al menos en parte, al bloqueo de la actividad dopaminérgica, queda implícita la idea de que en la esquizofrenia existe un predominio de actividad dopaminérgica.

Ya se ha explicado anteriormente que no se ha podido demostrarla. La conclusión debe ser que, si la acción terapéutica es realmente consecuencia de la acción antidopaminérgica, el exceso de actividad dopaminérgica será un concepto no absoluto sino relativo, parcial, en relación con la actividad de algún otro sistema desconocido que se encuentre deprimido, es decir, existiría un desequilibrio funcional entre el sistema dopaminérgico y otro u otros sistemas, en el que la actividad del primero prevalecería sobre los otros; los neurolépticos se limitarían a restablecer el equilibrio.

BLOQUE DE RECPTORES SEROTONERGICOS (5 –HT):

El bloqueo de los receptores 5- HT 2ª esta relacionado clínicamente con el control de síntomas de tipo negativo y con la neutralización de los efectos extra piramidales asociados ala bloqueo dopaminergico.

BLOQUEO DE RECEPTORES COLINERGICOS (M):

La mayor parte de los antipsicóticos clásicos y algunos de los atípicos, muestran una afinidad importante por los receptores colinérgicos musarinicos (M). Por otra parte, es bien conocida la implicación del bloqueo colinérgico en la aparición de numeroso efectos secundarios. Sin embargo la acetilcolina desempeña un papel positivo importante en la medicación de los efectos extra piramidales de los antipsicóticos, existiendo un balance entre dopamina y acetilcolina a nivel de los núcleos basales; clínicamente hay una base justificativa importante como es la eficacia que tiene los agentes anticolinérgicos para revertir o mitigar los efectos extra piramidales de os antipsicóticos.

BLOQUEO DE RECEPTORES ALFA. ADRENERGICOS:

Es conocida la capacidad exhibida por algunos antipsicóticos para bloquear receptores alfa 2- adrenérgicos, lo que parece explicar su potencialidad para producir efectos cardiovasculares, ortostatismos y sedación que si bien en algunos casos

agudos puede resultar beneficioso, en tratamientos crónicos reduce la calidad de vida, aumenta el retraso motor y puede contribuir a agravar a sintomatología negativa de la esquizofrenia.

BLOQUEO DE RECPTORES HISTAMINERGICOS (H1):

El bloqueo de los receptores H1 se asocia con efectos sedantes, potencialmente útiles en algunos pacientes, pero también con efectos adversos como la somnolencia y el aumento de peso, debido este ultimo al incremento de apetito.. Selectividad en los síntomas esquizofrénicos

Se ha señalado anteriormente que los neurolépticosclásicos mejoran más y antes los síntomas positivos quelos negativos de la esquizofrenia. De nuevo, la clozapinase desmarca ya que se caracteriza por mejorar también lossíntomas negativos (en grado variable) y ciertos aspectosde la función cognitiva, así como por mejorar a pacientesque se resisten a la acción de los neurolépticos típicos. Estolleva a considerar cuáles son los sistemas cerebrales responsablesde dichos síntomas y por qué determinados neurolépticosafectan a unos y no a otros. Como corolario, larespuesta a estas preguntas puede servir para conocer conexactitud dónde actúan estos fármacos.Hay indicios que apuntan a la idea de que existe una asociación entrelos síntomas negativos de la esquizofrenia y la reducción de la funcióndel lóbulo frontal. De hecho, estos síntomas se parecen a los quemuestran los pacientes con lesiones del lóbulo frontal. En la esquizofreniahay una reducción en la actividad metabólica de dicha región,demostrable con técnicas de neuroimagen, y dentro de ella la cortezaprefrontal dorsolateral desempeña un papel especial en las funcionescognitivas complejas, como son el discernimiento y la estrategia. Variosdatos indican que esta área está sometida a la influencia de la inervacióndopaminérgica mesocortical. Esto significa que los síntomas negativosde la esquizofrenia serían la consecuencia de una hipofuncióndopaminérgica mesocortical, razón por la cual difícilmente un bloqueantedopaminérgico podría mejorarlos. El problema, entonces, seplantea en cómo hay que explicar la acción eficaz de la clozapina ya quemejora los síntomas negativos, a pesar de que se comporta como bloqueantede receptores dopaminérgicos.Datos experimentales diferentes de los anteriormente explicadospueden arrojar nueva luz sobre esta aparente paradoja. Se acepta quela inducción en una neurona de genes de acción inmediata (p. ej., elc-fos) por parte de un agente (físico o químico) refleja la acción estimuladorade dicho agente sobre esa neurona. Todos los antagonistasD2, incluidos los fármacos antipsicóticos, aumentan los niveles de proteína

Fos en el estriado de la rata, pero lo hacen de manera diferenciada:todos ellos administrados de forma aguda (típicos y atípicos) aumentanla expresión de Fos en el compartimiento del núcleo accumbensdenominado concha del accumbens, mientras que sólo los típicos (losque provocan extrapiramidalismo) incrementan Fos en el neoestriado(caudado/putamen). Esta activación neuronal corresponde probablementea la reacción excitadora consecutiva al bloqueo de receptores antesseñalada y su selectiva diferenciación explica la selectividad del sitioen que actúan los diversos neurolépticos.Pero dentro de los neurolépticos atípicos, la clozapina muestra unapeculiaridad no compartida por los demás: la capacidad de activar enla corteza prefrontal medial de la rata, en su porción más ventral, la liberaciónde dopamina y la formación de las proteínas Fos y Fras. Lacorteza infralímbica de la rata parece que corresponde a la corteza orbitariamedial del primate y a los aspectos ventrales de la región cinguladaanterior; es menos claro si la corteza prelímbica de la rata correspondea la corteza prefrontal dorsolateral de los primates y de la especiehumana. Es evidente, pues, que la clozapina ejerce acciones muy características:aumenta la concentración extracelular de dopamina y laexpresión de Fos en la corteza prefrontal de la rata, sobre todo en suporción más ventral, y esto se corresponde con acciones de la clozapinatambién peculiares en la especie humana: la mejoría de los síntomas negativos,precisamente los que se corresponden con la hipofunción de lacorteza prefrontal, y su eficacia para mejorar síntomas rebeldes a otrosneurolépticos.Los neurolépticos atípicos racloprida, sulpirida y remoxiprida, conun perfil propio de acción sobre receptores D2-D4 no inducen Fos en lacorteza prefrontal. Tampoco lo hacen los bloqueantes específicos D1/D5ni los antagonistas de receptores 5-HT2A o de otros tipos de receptores.Por lo tanto, parece que la clozapina actúa por un mecanismo diferentey no asociado a receptores conocidos, quizás un subtipo de receptoresdopaminérgicos aún no identificado. De hecho, su doble acción —liberaciónde dopamina e inducción de genes de acción inmediata— es compartidapor otros agonistas dopaminérgicos. Se ha propuesto tambiénque la acción del fármaco sobre las neuronas de la corteza prefrontalpodría no ser directa sino transináptica, es decir, consecuencia de la activaciónen otros núcleos que envían fibras de carácter glutamatérgicoa la corteza (tálamo medial, amígdala basolateral, corteza entorrinal ehipocampo). De hecho, la clozapina provoca Fos también en el núcleoperiventricular del tálamo. Por último, es posible también que la clozapinafacilite la actividad glutamatérgica que desde la corteza se proyectahacia el sistema límbico, como se ha explicado en I, 1.3, e influyesobre la actividad dopaminérgica de este sistema.Todos estos hechos confirman la idea de que la hipótesis dopaminérgica,tal y como fue planteada inicialmente, dista de ser una hipótesisunitaria y excluyente; requiere el análisis riguroso de las funciones

de otros sistemas neuroquímicos. La eficaz incorporación de nuevosneurolépticos atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia puedeayudar a esclarecer nuevos datos patogenéticos.

Fenómenos de hipersensibilidad

La administración mantenida de neurolépticos provocaun fenómeno de hipersensibilidad ocasionado por un aumentoen el número de receptores D2 postsinápticos. Esteefecto se aprecia claramente sobre el estriado y es menosclaro sobre la corteza. En consecuencia, se puede demostrarmayor sensibilidad en la respuesta a fármacos agonistasdopaminérgicos. En realidad bastan unos pocos díasde administración (de 7 a 15) para que se pueda objetivarel aumento de receptores y la consiguiente hipersensibilidad.Normalmente, ésta permanece oculta por la acciónbloqueante del neuroléptico, pero puede expresarse siaparece una causa que descompense el equilibrio: administraciónde una sustancia dopaminérgica, reducción dedosis o supresión del neuroléptico. Para muchos autores,esta hipersensibilidad dopaminérgica es la base de unareacción adversa que aparece en ocasiones tras tratamientosprolongados: la discinesia tardía

. Acción sobre otros sistemas de transmisión

El bloqueo dopaminérgico constituye actualmente la hipótesis máscoherente de la acción neuroléptica, pero, como ya se ha indicado, quedanmuchos puntos oscuros por explicar. Según se aprecia en la tabla31-2, varios sistemas neuroquímicos presentes en el sistema límbicoy en la corteza pueden ser afectados por estos fármacos. Además, ycomo consecuencia del tratamiento crónico, pueden surgir fenómenoscompensatorios en otros sistemas neuroquímicos e, incluso, en la actividadmediada por compuestos que cotransmiten con la dopamina,como por ejemplo la colecistocinina.El bloqueo de a-adrenoceptores, ostensible tanto a nivel central comoperiférico, es más evidente en el caso de las fenotiazinas que en el de lasbutirofenonas o de las benzamidas, pero tanto unas como otras antagonizanen el sistema límbico la activación de la adenililciclasa ligada a la noradrenalina,con independencia del bloqueo de a-adrenoceptores. Estetipo de acciones, junto con el bloqueo dopaminérgico, puede contribuira la expresión de alguna de las acciones fundamentales, como puede serel antagonismo de la conducta de autoestimulación provocada en animalesmediante colocación de electrodos en los sistemas catecolaminérgicos,y ayudar a aplacar ciertos procesos de reforzamiento o a reducir

el impacto de estímulos o procesos particularmente motivadoresde la conducta —lo que se ha denominado «el componente anhedónico»de los neurolépticos—, y contribuir así a la acción antipsicótica.Los neurolépticos modifican también los niveles de neuropéptidosen el SNC y, más concretamente, en el sistema límbico, donde muchosde ellos forman parte de circuitos de axón corto que interconectan unasestructuras con otras. Aumentan los niveles de neurotensina, quizácomo consecuencia del bloqueo dopaminérgico, péptido al que se le reconocenciertos efectos «de tipo neuroléptico». También elevan los nivelescerebrales de algunos péptidos opioides como la b-endorfina y algunasencefalinas; sin embargo, el papel de estos péptidos en el cuadroesquizofrénico dista mucho de estar aclarado.

Otras acciones neuropsicofarmacológicas

Los neurolépticos deprimen en mayor grado las respuestas condicionadasde evitación que las de escape. Se piensa que tienen capacidadde provocar la pérdida de la respuesta a ciertos estímulos que controlanel ambiente, en función de la importancia que estos estímulos puedentener para el individuo. De hecho, llegan a deprimir la reacción deatención y de vigilia (arousal), tanto en sus manifestaciones eléctricascomo conductuales, provocada por estímulos de carácter sensorial,como si se tratara de una desaferentización. Esto significa que los fármacosserían capaces de modular el control que los estímulos externosson capaces de ejercer sobre la conducta. Asimismo, los neurolépticosalivian en el hombre las reacciones emocionales excesivas y destructorasque son provocadas por acontecimientos molestos o irritantes. Tendríanla virtud de frenar la tendencia del organismo a responder conirritación agresiva tras experimentar un suceso desagradable, y sustituirlapor una valoración previa y anticipada de lo que va a ocurrir; medianteeste control se puede desarrollar y mantener una forma de conductaque llega a valorar y a buscar la gratificación y el equilibrio.En cuanto a la actividad EEG, los neurolépticos incrementan las ondaslentas, en mayor grado las q que las d, y reducen la actividad b rápiday la a. Esporádicamente se observa también actividad disrítmica,patrones paroxísticos, puntas e incluso complejos punta-onda, que indicanun estado de hiperactividad eléctrica latente o declarada. Éstapuede ser la causa de que reduzcan el umbral convulsivante del electroshocky de otros fármacos convulsivantes e incluso de que puedanactivar focos de enfermos epilépticos.

4. Otros efectos farmacológicos4.1. En el tronco cerebralLa actividad antiemética no está ligada a la actividadantipsicótica porque hay miembros de las familias deneurolépticos que son antieméticos, pero carecen de actividad

antipsicótica.La acción antiemética se debe principalmente a ladepresión de la zona gatillo quimiorreceptora del áreapostrema, si bien a grandes dosis algunos, como la clorpromazina,deprimen el centro del vómito. Pueden modificar la respiración cuando se administranpor vía parenteral, haciéndola más lenta y profunda. Enfunción de la dosis llegan a deprimir el centro vasomotor, tanto de forma directa como por su respuesta refleja al estímuloen otras estructuras nerviosas, centrales o periféricas;con ello se consigue una buena estabilidad circulatoria.A la acción central se puede sumar la acción periféricabloqueante a-adrenérgica y anticolinérgica que poseenalgunos neurolépticos.

4.2. Efectos neuroendocrinosModifican principalmente las funciones de relación hipotálamo-hipofisaria:a) Aumentan la secreción y liberación de prolactina,tanto por inhibir la vía dopaminérgica que controla la secreciónhipotalámica del factor inhibidor de prolactina,como por bloquear directamente los receptores dopaminérgicosque existen en las células mamotrofas de la hipófisis.b) Producen amenorrea en las mujeres, por reducirla secreción de las gonadotropinas FSH y LH; de hecho,desaparece el pico de LH característico de la ovulación.Pueden aparecer reacciones de seudoembarazo y, en elvarón, reducción del tamaño testicular y de la concentraciónde andrógenos. Se aprecia también reducción dela libido en el hombre.c) Llegan a inhibir la secreción de hormona del crecimiento,aun cuando no se han descrito alteraciones enel crecimiento de las personas jóvenes sometidas al tratamientocon neurolépticos. Ocasionan acciones variablessobre la secreción de ACTH.d) El tratamiento crónico provoca un incremento enlos niveles del opioide endógeno met-encefalina en el estriado,así como un aumento de b-endorfina en el plasma,tanto de animales como de personas esquizofrénicas; surepercusión clínica todavía está por determinar.e) En ocasiones, algunos neurolépticos provocan uncuadro que sugiere secreción aumentada de hormona antidiurética,con hiponatremia, hipoosmolaridad del sueroy una muy elevada osmolaridad en orina, sin síntomas dedeshidratación.

f) Con frecuencia, los enfermos tratados con neurolépticosaumentan de peso, tanto por un incremento delapetito como por una posible reducción de la actividadfísica.Resulta difícil concretar la causa de todas estas alteraciones.Ciertamente, el bloqueo de receptores dopaminérgicoses el responsable de algunas de ellas, pero laintrincada interacción de diversos sistemas de neurotransmisión(diversas monoaminas, péptidos, etc.) en losmecanismos neuroendocrinos hace difícil proponer unmecanismo unitario para todas.

4.3. Efectos vegetativosPueden bloquear receptores de localización periférica:dopaminérgicos, colinérgicos, a-adrenérgicos, serotonérgicose histamínicos; la intensidad del bloqueo esvariable según el neuroléptico y el tipo de receptor. Enconsecuencia, pueden producir sequedad de boca, estreñimiento,dificultad para la micción, pérdida de eyaculacióne hipotensión postural. En cuanto a las acciones dealgunos neurolépticos sobre el sistema nervioso entéricoy la motilidad gastrointestinal.

5. Reacciones adversas generalesAlgunas derivan del propio mecanismo de acción,mientras que otras son de carácter alérgico o de causasdesconocidas; unas aparecen de manera inmediata, adosis terapéutica o por sobredosificación, mientras queotras lo hacen de forma diferida. La gravedad y la frecuenciason también variables, pero con más frecuenciade lo que se piensa, su carácter desagradable puede limitarel cumplimiento terapéutico por parte del enfermo.

5.1. Sedación y bloqueo vegetativoLa sedación es completamente independiente de la acciónneuroléptica y no contribuye a la acción antipsicótica;suele desarrollarse tolerancia a la acción sedantedurante los primeros días. El bloqueo vegetativo es consecuenciade la acción antagonista sobre receptoresa-adrenérgicos y colinérgicos, y se manifiesta por los efectosya conocidos. Tanto la sedación como el bloqueo neurovegetativoson muy variables según la familia y el compuestoutilizado (tabla 31-3).

5.2. Reacciones extrapiramidales

Unas son agudas, por sobredosificación: parkinsonismo,movimientos discinéticos y acatisia; otras aparecenen el curso del tratamiento crónico: la discinesia tardía.En las agudas aparece el fenómeno de la tolerancia.Las reacciones agudas aparecen como consecuenciadel bloqueo de receptores dopaminérgicos en la vía nigroestriada.Esto explica el síndrome parkinsoniano, cuyomecanismo patogénico es comparable al que ocurre en laenfermedad de Parkinson : temblor, marchafestinante, salivación, rigidez, facies inexpresiva. Téngasepresente que algunos de estos síntomas también puedenser propios de la misma enfermedad psicótica. El parkinsonismoresponde bien a la terapéutica anticolinérgica; lalevodopa y los agonistas dopaminérgicos lógicamente estáncontraindicados porque, al activar receptores dopaminérgicos,agravan la enfermedad psicótica.En cuanto a los movimientos discinéticos y la acatisia,puede coexistir en su patogenia una mezcla de bloqueodopaminérgico de receptores postsinápticos y de hiperactividadneuronal dopaminérgica por bloqueo de autorreceptores;existe, en definitiva, un desequilibrio en eldelicado equilibrio de mecanismos dopaminérgicos delestriado. Ceden al reducir la dosis; si la discinesia es muyintensa, se puede administrar diazepam o un anticolinérgicopor vía parenteral.

La discinesia tardía aparece en general tras varios meseso años de tratamiento; a diferencia de las reaccionesanteriores, empeora al reducir o tratar de suspender eltratamiento o al añadir fármacos anticolinérgicos, mientrasque mejora temporalmente al incrementar la dosisde neuroléptico. Se manifiesta de forma muy variada: movimientosbucolinguofaciales, movimientos coreicos decuello, tronco o extremidades, de intensidad y combinacionesmuy variables. Por las características señaladas, hasido considerado un cuadro característico de hiperactividaddopaminérgica en el eje nigroestriado, consecuenciadel desarrollo de hipersensibilidad de receptores dopaminérgicos , pero ciertos datos de naturaleza clínicay experimental no encajan del todo con esta hipótesis.La discinesia se manifiesta a veces en la evoluciónnatural de la esquizofrenia no tratada con neurolépticos;el síndrome aparece con frecuencia de manera muy tardía,a pesar de que la hipersensibilidad de receptores seaprecia ya en las primeras semanas de tratamiento; sóloel 20 % de los enfermos desarrolla el cuadro, aunque lahipersensibilidad en animales aparece de modo constante;en el 40 % de los enfermos, el síndrome continúa

meses después de retirar la medicación, aun cuando la hipersensibilidaddesaparece. Por todo ello, no se descartala posibilidad de que en la patogenia intervengan factoresadicionales, como la reducción de la actividad GABAoriginada en el estriado o cambios en la actividad de otrossistemas neuroquímicos, o incluso que participen modificacionesestructurales propias de la misma enfermedadesquizofrénica.El tratamiento de la discinesia tardía es muy difícil. Noes recomendable incrementar la dosis de neuroléptico,pero está indicada su sustitución por la clozapina. El mejormétodo es prevenir su aparición, limitando la dosificaciónde neurolépticos a los mínimos requeridos para uncontrol suficiente de la enfermedad esquizofrénica.El síndrome neuroléptico maligno es una infrecuente ygrave reacción que aparece con dosis muy altas de neurolépticospotentes. Se caracteriza por un estado de catatonía,inestabilidad del pulso y de la presión arterial, estupor,hipertermia y a veces mioglobinemia. Recuerda el cuadrode la hipertermia maligna e incluso a veces estratado con dantroleno, pero no parece que existan alteracionesen el metabolismo del calcio del músculo esquelético,como en aquel caso. La mortalidad es elevada (10 %)y requiere fundamentalmente un tratamiento de apoyo sintomático,administración de un agonista dopaminérgico(bromocriptina, 30 mg/día) y dantroleno (400 mg/día).

5.3. Reacciones cardiovascularesAparte la hipotensión postural, secundaria al bloqueoa-adrenérgico, pueden aparecer alteraciones electrocardiográficasinespecíficas descritas, sobre todo, en eltratamiento con algunas fenotiazinas, en particular la tioridazina:prolongación de la repolarización ventricularcon alargamiento del espacio QT, ensanchamiento, aplanamientoo inversión de la onda T, T bicúspide y onda U.En general, estas alteraciones son reversibles con potasio.No se sabe en qué grado estas alteraciones son responsablesde algunas muertes súbitas ocurridas en personasque tomaban fenotiazina.

5.4. Reacciones alérgicas, dérmicasy pigmentariasLas fenotiazinas, en particular la clorpromazina, puedendesarrollar ictericia colestásica de carácter alérgico,con una frecuencia inferior al 0,5 %, que aparece dentrode las primeras 4 semanas de tratamiento y es de

curso benigno. En ocasiones puede haber agranulocitosis,más frecuente con la clozapina, la tioridazina y laclorpromazina. Se observan también reacciones alérgicasen la piel en forma de fotosensibilidad. Estas reaccionesno deben confundirse con la coloración azulgrisácea que puede aparecer en las zonas de la piel expuestaa la luz durante el tratamiento crónico con fenotiazinas,y que se debe al depósito de gránulos pigmentariosmarrones, relacionados con la melanina.Estos depósitos pueden aparecer también en el áreasubcapsular anterior y en la corteza anterior del cristalinoy en la superficie posterior de la córnea. La retinopatíapigmentaria es propia de la tioridazina a dosis mayoresde 0,8-1 g/día.

5.5. Alteraciones endocrinas

Como consecuencia de las acciones descritas en 4.2,producen aumento de peso, impotencia, reducción dela libido, pérdida de eyaculación, ginecomastia con galactorreao sin ella, amenorrea e irregularidades menstruales.

6. Interaccionesa) De carácter farmacodinámico: potencian la acciónde otros depresores centrales: opioides, ansiolíticos,hipnóticos, anestésicos y alcohol. Por su capacidadde bloquear receptores colinérgicos y adrenérgicos, antagonizanla acción de los fármacos que actúan comoagonistas en estos receptores y aumentan la acción delos respectivos antagonistas. Esto tiene particular importanciaen los ancianos, en los que un bloqueo adrenérgicoy colinérgico excesivo provoca abundantescomplicaciones, particularmente cardiovasculares y neurológicas.

b) De carácter farmacocinético: por su actividadanticolinérgica pueden retrasar el vaciamiento gástricoy la absorción de otros fármacos. Inversamente, losantiácidos pueden alterar la absorción de los neurolépticos.

PROPIEDADES DIFERENCIALES

A. NEUROLÉPTICOS TÍPICOS1. Fenotiazinas y tioxantenosEntre las que poseen radical alifático destaca la clorpromazina,primer fármaco que mostró tener eficacia clínicaneuroléptica. Presentan menor potencia antipsicótica

(en función de la dosis) y mayor capacidad deproducir bloqueo a-adrenérgico, colinérgico e histamínico,y sedación. De las piperidínicas destacan la tioridazina,por su menor inducción de reacciones extrapiramidales,por no tener actividad antiemética y producir sedacióne hipotensión, y la metopimazina, que tiene acciónantiemética, pero no es útil como antipsicótica. Las piperazínicasse caracterizan por su gran potencia, provocanpoca sedación, pero con frecuencia causan reacciones extrapiramidales.Los tioxantenos son derivados de las fenotiazinas y noofrecen especiales ventajas sobre las fenotiazinas. En España,sólo se utiliza el zuclopentixol o cis(Z)-clopentixolpor vía oral o por vía parenteral; dentro de esta últimahay una forma depot (enantato). Fuera de España se utilizantambién el clorprotixeno y el tiotixeno. La biodisponibilidadmedia del zuclopentixol es del 50 %; se eliminapor metabolización hepática con una semivida de15-25 horas.La absorción por vía oral no es muy rápida (tmáx de 2-4 horas) y la biodisponibilidad es del 30-35 % debido alfenómeno de primer paso (tabla 31-4); de ahí que existangrandes variaciones interindividuales en las concentracionesplasmáticas alcanzadas, hasta de 20 veces. Por sualta liposolubilidad atraviesan bien la barrera hematoencefálica;la distribución dentro del cerebro puede variarde un producto a otro, lo que quizá contribuye a la diferenciaciónde algunas acciones farmacológicas. Se fijanmucho a proteínas plasmáticas y tisulares. La eliminaciónes casi exclusivamente por metabolización hepática, queorigina numerosos metabolitos; las principales modificacionestienen lugar tanto en los anillos como en la cadenalateral: desmetilación, sulfoxidación, hidroxilación,O-metilación, N-oxidación, desalquilación de la cadenalateral; los derivados fenólicos se conjugan con ácido glucurónicoo con sulfato. Algunos metabolitos pueden mostraractividad, como al parecer ocurre en el caso de laclorpromazina (7-hidroxiclorpromazina), la tioridazina(mesoridazina y metabolitos sulfonados) y la levomepromazina.Las semividas son, en general, largas, por loque tardan unos 4-7 días en alcanzar el nivel estable.En cuanto a las reacciones adversas, es válido lo descritoen II, 5, teniendo en cuenta que, debido al mayoruso durante años de la clorpromazina, muchas de lasreacciones alérgicas se refieren particularmente a ella.

2. Butirofenonas y difenilbutilpiperidinasDe las primeras destacan el haloperidol en la clínicapsiquiátrica y el droperidol en anestesia, y de las segundas,la pimozida. El haloperidol es en la actualidad el neurolépticomás empleado, figurando como prototipo en lalista de medicamentos esenciales de la OMS. Esto se debe,probablemente, a su elevada potencia antipsicótica y antieméticay a su escasa capacidad de producir sedación ysignos de bloqueo a-adrenérgico; ambos factores contribuyena que el índice terapéutico sea muy alto y puedanadministrarse, si es preciso, dosis muy altas en períodoscortos de tiempo. Causa, sin embargo, abundantes reac-ciones extrapiramidales ; su actividad anticolinérgicaes algo inferior a la de las fenotiazinas. La pimozidase emplea principalmente en tratamientos prolongados.El haloperidol se absorbe por vía oral mejor que laclorpromazina, con una biodisponibilidad del 60-65 % ; el tmáx por vía oral es de 1,5 a 3 horas y por vía IM (muy utilizada) de 35 min. Se metaboliza abundantementemediante dos mecanismos: N-desalquilaciónmicrosómica (dependiente del citocromo P-450), con roturade un enlace C-N y formación de dos productos inactivos,y reducción en haloperidol reducido cuya actividades el 25 % de la del producto original. La semivida es de18-24 horas. Existe una gran variabilidad interindividual

en los niveles que se alcanzan, si bien la variabilidad intraindividuales muy pequeña. Los niveles terapéuticosse encuentran entre 5 y 20 g/l.μEl decanoato de haloperidol es una forma retard demuy lenta absorción, hasta el punto de que la semividade eliminación depende de la constante de absorción.El metabolismo microsómico del haloperidol es inducidopor la fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, rifampicinay tabaco, por lo que estos productos aceleranel aclaramiento y reducen los niveles. El litio no pareceque interactúe con el haloperidol.

B. NEUROLÉPTICOS ATÍPICOSLa incorporación de la clozapina a la terapéutica antiesquizofrénicamarcó una diferencia fundamental enrelación con los neurolépticos clásicos, como ya se haexplicado: la escasa propensión a provocar reacciones extrapiramidales,incluida la discinesia tardía, la falta de incrementodel nivel de prolactina, la eficacia en pacientesen los que habían fracasado los neurolépticos clásicos yla mayor eficacia para controlar o mejorar los síntomasnegativos de la esquizofrenia. Este perfil es eminentementeclínico y exige su contrapartida en los mecanismosbásicos implicados en la acción diferencial.Al igual que los neurolépticos típicos, la clozapina enanimales inhibe la respuesta de evitación condicionada ybloquea la hiperactividad causada por agonistas dopaminérgicos,pero, a diferencia de los típicos, o no producecatalepsia (que es un índice preciso de la capacidad deproducir síntomas extrapiramidales en la especie humana)o lo hace a dosis muy superiores a las necesariaspara producir los efectos anteriores. Es decir, la relaciónentre dosis cataléptica y dosis antievitación es muy altaen el caso de la clozapina y muy baja en el caso de los típicos.Esta diferencia puede tener que ver con el hechode que la clozapina muestra mayor afinidad por receptoresdopaminérgicos en el paleoestriado y sistema límbicoque por los situados en el neoestriado. Junto a ello,pueden contribuir otros factores: un perfil propio de afinidadpor receptores de otros sistemas neuroquímicosy una acción muy específica en áreas de lacorteza prefrontal y frontal. Tras la clozapina se introdujeron otros neurolépticosde familias muy distintas, con perfiles de afinidad receptorialmuy variables, que también se caracterizan por diferenciarampliamente la dosis antievitación de la dosis

cataléptica, y por lo tanto son menos propensos a provocarextrapiramidalismo; por ello se incluyen también enel grupo de los antiesquizofrénicos atípicos. Ahora bien,ninguno de ellos, a excepción de la olanzapina, presentaun perfil de acciones idéntico al de la clozapina y no siemprees bien demostrable su capacidad de mejorar síntomasnegativos. Por este motivo, no está justificado nombrarel conjunto de estos fármacos como «clozapínicos odel tipo de la clozapina».1. ClozapinaEs una dibenzodiazepina, neuroléptico de amplio espectrocon una afinidad relativamente débil por los receptoresD1 y D2, mayor afinidad por D4, 5-HT2A, a1 ya2-adrenoceptores, muscarínicos y H1. Presenta mayorselectividad de bloqueo mesolímbico que nigroestriado,de forma que apenas afecta la actividad de esta última víay ni siquiera produce en ella, en administración crónica,el característico aumento de receptores D2. Los estudiosde tomografía con emisión de positrones (PET) en la especiehumana muestran en general niveles bajos de ocupaciónde receptores D2 si se compara con los neurolépticosclásicos, y una elevada ocupación de receptores D1.Ello explica la relación tan favorable en animales entrela dosis antievitación y la dosis cataléptica, claramenteindicadora de su escasa o nula capacidad para provocarreacciones extrapiramidales agudas y discinesia tardía.Eleva poco o nada el nivel de prolactina.Su ventaja, sin embargo, alcanza a otros aspectos de laterapéutica de la esquizofrenia: la capacidad de mejorarlos síntomas más negativos, los cuadros rebeldes a otrosantiesquizofrénicos (mejora el 60 % de los pacientes queno responden a los típicos) y aspectos importantes de lavida ordinaria. Mejora ciertos aspectos cognitivos (fluidezverbal, recuerdo inmediato y diferido) y otras funcionesdel lóbulo frontal, pero esta mejoría tarda a vecesalgunos meses en consolidarse. Su biodisponibilidad es del 50 %, se fija a proteínasplasmáticas en el 95 % y se metaboliza extensamente ycon una intensidad muy variada, lo que origina ampliasvariaciones individuales; la semivida de eliminación oscilaentre 6 y 30 horas .Buena parte de las reacciones adversas derivan de superfil farmacológico. Puede producir molestias gastrointestinales,taquicardia por bloqueo vagal y, a veces, porla ligera hipotensión, incontinencia/enuresis (16 %) porsobreflujo secundario a la retención vesical. Aunque a veces

produce sequedad de boca, es sorprendente la frecuenciacon que produce hipersalivación y sialorrea pormecanismos no conocidos. Puede favorecer el aumentode peso, pero a veces lo reduce. Ocasionalmente provocadisfunción sexual y menstrual, pero en mucho menorgrado que las fenotiazinas ya que no afecta la prolactina.Ocasiona sedación, pero no provoca reacciones extrapiramidalesni discinesia tardía. En el 23-34 % produce modificacionesen el EEG, porcentaje superior al de otrosantipsicóticos; con dosis altas, el riesgo de provocar crisisconvulsivas es también superior al de otros neurolépticos.La mayor preocupación es la producción de agranulocitosis,con un riesgo acumulado del 0,7 % en el primeraño y del 0,8-0,9 % en el segundo. El 80 % de los casosocurre en los 3 primeros meses, corriendo el riesgo máximodurante el tercer mes; es reversible al suspenderla medicación y parece que responde al estimulante decolonias granulocíticas. La causapuede ser alérgica y es de difícil previsión. Actualmentese recomienda hacer recuento semanal durante los primerosmeses y cada mes a partir del primer año; pasados2 años ya no aparece el cuadro. Se ha descrito también laaparición de eosinofilia y de leucopenia.Conviene empezar la dosificación de forma gradualpara mejorar la tolerabilidad. Se inicia con 25-75 mg/díadivididos en 2-3 tomas, seguidas de incrementos de 25 a50 mg/día hasta llegar, en el curso de 2 semanas, a la dosisde 300-450 mg/día; en ocasiones se ha llegado a los900 mg/día.

2. OlanzapinaSe parece a la clozapina tanto por su estructura químicacomo por su perfil farmacológico, aunquees más potente con elevada afinidad por los receptoresD2 y D4, 5-HT2A y receptores muscarínicos. Supera alhaloperidol en el control de síntomas negativos, con muyescasa actividad extrapiramidal. Su semivida de eliminaciónes de unas 30 horas y las dosis recomendadas son de5 a 20 mg/día.Puede provocar aumento de peso, se ha descrito algúnaumento de enzimas hepáticas, pero al parecer noproduce agranulocitosis. Si estos datos se confirman, elperfil clínico de la olanzapina tan parecido al de la clozapinapuede convertirla en uno de los neurolépticos másinteresantes.

3. RisperidonaEs un derivado benzisoxazol con muy alta afinidad porlos receptores D2, superior a D1, pero sobre todo con unaaún mayor afinidad por los receptores 5-HT2A. Aunqueeste hecho suscitó gran interés por pensar que se abríauna nueva vía de acción antiesquizofrénica, se desconocetodavía su impacto real. Por el bloqueo D2 incrementa laprolactina en función de la dosis. A diferencia de la clozapinano genera Fos en la corteza prefrontal.

Su semivida de eliminación es de 3,6 horas, perola de su metabolito activo, 9-hidroxirisperidona, alcanzalas 20 horas; existen metabolizadores rápidos y lentos.Tanto la risperidona como su metabolito se excretan principalmentepor riñón. La dosis recomendable es de 2-8 mg/día; a esta dosis, la incidencia de reacciones extrapiramidaleses muy baja, claramente inferior a la del haloperidol,pero por encima de ella la incidencia aumentaclaramente. Puede producir astenia, sedación, problemasde acomodación, mareo ortostático, palpitaciones, taqui-cardia, aumento de peso y disfunción sexual en el varón.Se ha descrito algún caso de hipertermia neuroléptica maligna.En caso de insuficiencia renal y en el anciano disminuyeel aclaramiento del metabolito activo, por lo queconviene reducir la dosis.4. Benzamidas sustituidasLa sulpirida fue la primera benzamida utilizada en eltratamiento de la esquizofrenia, destacando desde el principiopor su menor incidencia de reacciones extrapiramidales,como corresponde a su favorable relación entre dosisantievitación y dosis cataléptica. Suafinidad se limita a los receptores D2 y D3. En la clínicahumana muestra eficacia antiesquizofrénica con escasaacción sedante o vegetativa, menor incidencia de extrapiramidalismoque los neurolépticos típicos y baja incidenciade discinesia tardía.La tiaprida también presenta afinidad D2, pero pocaactividad antipsicótica; aplaca la conducta agitada y la hiperactividadpsicomotora. Al igual que la sulpirida, tieneactividad antiemética.Todas ellas se absorben bien por vía oral con biodisponibilidadsuperior al 80 %. La semivida de la sulpiridaes de 6-8 horas y de 4 horas la de la tiaprida. Se eliminanpor orina en forma activa en proporción variable (10-40 %). En el caso de la sulpirida, el aclaramiento disminuyeen proporción al de la creatinina, por lo que es necesario

reducir la dosis entre el 35 y el 70 % según el gradode hipofunción renal. Las dosis iniciales son 300 mg/díay se incrementan paulatinamente pudiendo llegar a los1.500-2.000 mg/día de sulpirida.La remoxiprida es también un antagonista selectivo de D2 con bajapotencia y presenta también afinidad por el receptor s aunque no se conocen las consecuencias que ello pueda tener. Tienetambién un índice muy favorable en la relación dosis antievitación/dosiscataléptica; aumenta el nivel de prolactina en proporción a la dosis,aunque en menor grado que la sulpirida. Su eficacia clínica es similara la de otros antipsicóticos sin que se pueda demostrar que tieneuna especial incidencia sobre síntomas negativos o en casos de resistenciaa otros fármacos. La tolerabilidad era en general aceptable,pero la aparición de varios casos de anemia aplásica forzó a retirar elproducto en varios países (incluida España), aunque aún se mantieneen otros bajo restricción (recuentos semanales durante 6 meses y despuéscada mes).Otras benzamidas son la racloprida y la amisulprida, con igual selectividadpor los receptores D2. No presentan especiales ventajas, ensu conjunto, sobre otros antipsicóticos.

5. Otros antipsicóticosEl sertindol tiene alta afinidad por los receptores 5-HT2A, D2 y a1.Su semivida de eliminación es de unos 3 días. Su eficacia clínica parecesimilar a la del haloperidol, con menor incidencia de reacciones extrapiramidales.Provoca aumento de peso, reducción del eyaculado en elvarón y prolongación QTc en el ECG.La quetiapina es una dibenzotiazepina con una semivida de unas3 horas aunque la duración de su efecto clínico es mayor por la fijacióna los receptores. Presenta también mayor afinidad relativa por 5-HT2Aque por D2. Provoca pocas reacciones extrapiramidales y carece de acciónanticolinérgica. Puede prolongar el QTc del ECG.

6. Neurolépticos de acción prolongadaEn su mayoría se forman por esterificación de su grupohidroxilo con un ácido graso de cadena larga; los ésteresse disuelven después en distintos tipos de aceite vegetaly se administran por vía intramuscular (formas depot).Aunque a nivel mundial se dispone de muchos preparadosde acción prolongada, en España se utilizan el decanoatode zuclopentixol, el decanoato de flufenazina y elpalmitato de pipotiazina.La peculiaridad de los ésteres reside en sus característicascinéticas: la velocidad de absorción es más lenta quela de eliminación . Las consecuencias de estapropiedad son: a) el tiempo necesario para alcanzar laconcentración plasmática estable depende de la constantede absorción y puede tardar días o semanas en conseguirse;b) la concentración plasmática estable continúasiendo función de la velocidad de eliminación, y c) la largasemivida, sobre todo después de varias dosis, determina

que los efectos persistan durante mucho tiempo despuésde suspendida la medicación; esto tiene importancia paravalorar las reacciones adversas. Como los niveles establesson bajos, las formas depot sólo sirven como terapéuticade mantenimiento; nunca se deberá iniciar con ellas untratamiento.

IV. APLICACIONES TERAPÉUTICAS1. EsquizofreniaLa acción beneficiosa de los neurolépticos está fuerade toda duda, si bien su eficacia varía según la naturalezadel trastorno, las características del fármaco y la tolerabilidaddel paciente. En principio, todos los neurolépticosson igualmente eficaces, pero la respuesta continúasiendo individual. La mejoría se instaura lentamente enel curso de las primeras 6 semanas, al cabo de las cualesse suele conseguir de dos terceras a tres cuartas partes delo que será el efecto máximo; a continuación, la mejoríacontinúa durante unos 5-6 meses.En relación con los fármacos, son varios los factoresque deben considerarse: la baja o alta potencia, la necesidado no de producir sedación inicialmente, la probabilidadde que produzcan reacciones extrapiramidalesagudas, o síntomas vegetativos, la necesidad de actuar sobresíntomas negativos, la resistencia a otros neurolépticospreviamente administrados. El haloperidol ha sido,con mucho, el neuroléptico más utilizado ya que conjugasu elevada potencia con la escasa sedación o producciónde reacciones vegetativas, lo que hace que sea mejor toleradopor el paciente; tiene el inconveniente de que producecon facilidad reacciones extrapiramidales que debenser tratadas con anticolinérgicos y, enEspaña, no existe una forma depot de haloperidol, lo quehace más complicada la conversión de una forma convencionala otra de acción prolongada.Debe tenerse muy en cuenta la disponibilidad de losneurolépticos atípicos que reducen la incidencia de reaccionesextrapiramidales, aunque se considerarán tambiénsus otras reacciones adversas. Igualmente, la existenciade síntomas negativos o la resistencia o fracaso de respuestaa los neurolépticos típicos debe dar paso a la utilizaciónde la clozapina o la olanzapina.Es preciso distinguir entre el concepto de tranquilización rápida yel de neuroleptización rápida. La tranquilización rápida es el uso demedicación para controlar los síntomas psicomotores de excitación yagitación, potencialmente peligrosos y violentos. Se presentan en pacientes

con psicosis descompensadas, intoxicación y delirios. La tranquilizaciónrápida reduce la necesidad de aislamiento y sujeción física,permitiendo que el paciente sea tratado en un entorno poco restrictivo,pero con ello no se resuelven los síntomas fundamentales del tratamiento:las alucinaciones y las ideas delirantes persisten durantesemanas. Antiguamente se utilizaban neurolépticos propiamente sedantes(p. ej., la clorpromazina) o no sedantes (p. ej., el haloperidol)con dosis repetidas en intervalos frecuentes hasta conseguir el controlverbal o una ligera sedación. En la actualidad se han restringido las dosisde neurolépticos porque se ha comprobado que las dosis altas nopresentan ventajas sobre las bajas en la tranquilización rápida, siendo,por ejemplo, la dosis diaria máxima recomendable de haloperidol lade 10-15 mg. En cambio, para conseguir una más rápida sedación seaconseja asociar una benzodiazepina (p. ej., lorazepam, 2 mg o más aldía).La neuroleptización rápida consiste en la utilización de altas dosisde carga de un antipsicótico durante las primeras semanas de tratamiento(hasta 100 mg/día de haloperidol), en un intento de conseguiruna remisión más rápida de la psicosis. Actualmente se considera queeste procedimiento ni acelera la remisión psicótica ni consigue que seamás completa; en cambio produce aumento del número y la gravedadde las reacciones adversas, por lo que la neuroleptización rápida estádesaconsejada.La velocidad de recuperación no es idéntica para todoslos síntomas sino que va por fases: primero suele disminuirla hiperexcitabilidad o el retraimiento, la hostilidad,la irritabilidad y la suspicacia; mejora la participaciónen actividades comunes. Después aumenta la sociabilidady, finalmente, remiten las anomalías de laideación. Una vez que la sintomatología aguda ha remitidopor completo, se debe continuar con dosis de mantenimientopor espacio de 6-12 meses como mínimo.Este mantenimiento es difícil porque presentados aspectos que pueden ser contradictorios. Por unaparte está comprobado que es el mejor modo de evitaruna recaída y por el otro se desea conseguir la máximacalidad de vida, libre de los inconvenientes de la medicación.Encontrar la dosis que equilibre ambos aspectos estodo un reto para el médico. Las dosis de mantenimientoson inferiores a las del tratamiento agudo, pero no debenser tan bajas que resulten inútiles.Los preparados de acción prolongada adquieren unvalor especial, pues soslayan algunos de los inconvenientesque contribuyen a reducir el cumplimiento delenfermo. Será preciso un primer período de estrecha vigilanciapara conseguir la dosis equivalente a la que el

enfermo estaba tomando a diario por vía oral; para ellodebe tenerse en cuenta que por un lado hay que aumentarlaya que aumenta el intervalo entre dosis y por el otrohay que reducirla porque disminuye el efecto primerpaso hepático. Existen normas de conversión para cadapreparado.La monitorización del nivel plasmático ayuda a conseguirmayor eficacia en la terapéutica antipsicótica, aunquetodavía hay alguna incertidumbre sobre los intervalosmás adecuados del nivel. Para la clorpromazina yhaloperidol parece que existe una ventana terapéutica,con pérdida de eficacia si los niveles son muy bajos o muyaltos. En la tabla 31-4 se indica el intervalo terapéuticodel nivel plasmático más aceptado para algunos antipsicóticos.

2. Psicosis tóxicas y síndrome postalcoholSon producidas por agentes químicos: anfetaminas,alucinógenos, anticolinérgicos a dosis tóxicas, etc. En generalrequieren un fuerte apoyo psicoterápico; los neurolépticosson particularmente útiles en el tratamiento delas psicosis anfetamínicas y cocaínicas (v. cap. 33).En las reacciones propias de la retirada del alcohol (astenia,ansiedad, temblor, insomnio, cambios de humory otros síntomas neuropsiquiátricos), los neurolépticospueden ser útiles. La benzamida tiaprida, a la dosis diariade 300-900 mg en 3 tomas, puede ser particularmenteútil por carecer de otros efectos vegetativos y no producirreacciones extrapiramidales.

3. Demencias y estados de agitaciónEn la demencia senil hay una prevalencia de alucinacionesy pensamiento delirante del orden del 30 %. En elcontexto de la demencia, los síntomas psicóticos y la agre-sividad conllevan a veces una grave discapacidad y unafuerte sobrecarga para el personal cuidador. No es fácil valorarla eficacia de los antipsicóticos en estas condiciones,si reducen la agitación de forma inespecífica o si suprimenlas alucinaciones y el pensamiento delirante. La eficaciade los antipsicóticos es parcial: puede mejorar la agitaciónen un 50 %, pero otros ancianos se deterioran aún más.Habrá de valorarse la posibilidad de que introduzcanreacciones adversas peligrosas para el anciano (hipotensión,acción anticolinérgica y reacciones extrapiramidales).Pueden ser útiles las benzamidas.En ciertos cuadros terminales, preagónicos o agónicos,que cursan con agitación, con o sin dolor, la aplicación de

un neuroléptico por vía parenteral, asociado si es precisoa un opioide, proporciona sosiego y alivio, aunque puedeconllevar la desaferentización completa por parte del enfermo,de la que la familia y el propio enfermo (si ha lugar)habrán de ser informados responsablemente.

4. Otras aplicaciones psiquiátricasEn los estados de manía y en algunas formas depresivasson necesarios los antidepresivos y antimaníacos (v.cap. 32). En la ansiedad, no deben ser utilizados, en principio,salvo que se trate de casos de extraordinaria durezao que acompañe cuadros psicóticos.

5. Otras aplicaciones no psiquiátricasNumerosos síndromes extrapiramidales al parecercursan con hiperactividad dopaminérgica como causaprimaria o secundaria: ciertas discinesias, coreas, etc. Sutratamiento se contempla en el capítulo 30.Para las náuseas y los vómitos, véase capítulo 44. Parala neuroleptoanestesia, véase capítulo 28. En la tos se hanempleado algunas fenotiazinas, como dimetoxanato, alimemazinay pipazetato, o tioxantenos, como meprotixol yprimitixeno; su eficacia es variada, y puesto que puedenejercer algunas acciones neurolépticas, es preferible utilizarloscuando hayan fallado los antitusígenos más clásicos.En la tos rebelde o maligna, la acción del opioidepuede ser potenciada con dosis pequeñas de neurolépticos,a costa de una mayor depresión respiratoria. En dolorescrónicos se utiliza en ocasiones la levomepromazina,en general asociada a un antidepresivo tricíclico (clorimipramina y amitriptilina). En el hipo pertinaz, se utiliza clorpromacinay, si no resulta eficaz, baclofeno.

Referencias bibliográficas:

FLOREZ, JESUS. FARMACOLOGÍA HUMANA (1997) 3ª edición Editorial MASSON, S.A – Barcelona(ESPAÑA).

FARMACOS ANTIDREPESIVOS:

I. CONSIDERACIONES GENERALES1. Definiciones y planteamiento generalLa depresión es una enfermedad mental cuya prevalenciase estima entre el 3 y el 5 % y cuya morbilidad a lolargo de la vida puede llegar a ser del 10 %. En la depresiónpredominan una serie de síntomas, como pérdida deinterés por las actividades usuales, fatiga, sentimientos deinutilidad, falta de concentración, deseos de muerte, pérdidade apetito o de peso, insomnio, agitación o retrasopsicomotor, etc., acompañados de somatizaciones más omenos pronunciadas. Toda o parte de esta sintomatologíadepresiva forma parte, evidentemente, de manera máso menos intensa, de las fluctuaciones de humor propias decualquier individuo. Sin embargo, cuando varios de estossíntomas se mantienen presentes de forma constante, ladepresión debe ser tratada. El aumento de pacientes condepresión es continuo de varios años a esta parte, aunqueno parece fácil delimitar con rigor si realmente van aumentandoestos trastornos o se van diagnosticando cadavez más. En general, se estima que cerca del 90 % de lospacientes depresivos jamás son vistos por un médico y porconsiguiente no pueden ser diagnosticados y tratados. Delrestante 10-12 %, la gran mayoría son tratados por un médicogeneral, representando un porcentaje muy bajo losque alguna vez en su vida acuden al psiquiatra.Los trastornos depresivos son muy heterogéneos y suclasificación no es fácil. Se continúan utilizando las divisionesdicotómicas de depresión reactiva o endógena segúnse puedan identificar o no, respectivamente, las causasque han desencadenado la depresión. La división entredepresión neurótica o psicótica hace referencia, en el segundocaso, más que a la aparición de delirios o alucinaciones,al grado de gravedad e incapacitación que produceun cuadro depresivo concreto. La alternativa primaria/secundariase refiere a la existencia de causas somáticas desencadenanteso no. Se distingue entre depresión unipolaro bipolar según exista sólo un síndrome depresivo o sealterne éste con fases de exaltación (manía o hipomanía).La manía representa casi exactamente el extremo opuestode la depresión y se caracteriza por actitudes exultantes,entusiasmo no relacionado con las circunstancias y confianzaexcesiva en sí mismo. Para la clasificación de los distintossíndromes depresivos, se aceptan en la actualidaden una buena medida las directrices del Manual diagnóstico

y estadístico de los trastornos mentales (Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-IV) dela Asociación Psiquiátrica Norteamericana, en el que sedistinguen tres subtipos de depresión: trastorno depresivomayor (unipolar o bipolar), trastornos ciclotímicos/distímicosy trastornos depresivos atípicos (unipolares obipolares). Con todo, continúa existiendo bastante confusiónterminológica y categorías diagnósticas como «depresiónneurótica» o «depresión atípica», que son susceptiblesde interpretarse de forma muy distinta.

2. Mecanismos patogénicos

2.1. Factores genéticos en la depresiónSe han aplicado las técnicas de la genética molecularal estudio de las posibles anomalías cromosómicas responsablesde distintos trastornos neurológicos y psiquiátricos.Es sabido que los lugares de restricción dentro delas cadenas de ADN no ocurren al azar sino que son heredadosy proporcionan un medio de identificar una mutaciónligada a una enfermedad determinada.El polimorfismo de los fragmentos de restricciónpermite disponer de marcadores que son utilizables paraasociar un lugar de la cadena de ADN a un trastorno determinado.Estos estudios han sido aplicados a las enfermedadesmaníaca y depresiva (trastorno bipolar) pordistintos grupos de trabajo.Un análisis realizado en una familia de la comunidad de los Amish,grupo de gran homogeneidad genética radicado en Pensilvania, ha mostradoque existe una secuencia en el brazo corto del cromosoma 11 quepredispone al trastorno bipolar. La localización en la misma región autosómicadel gen para la tirosina-hidroxilasa, la enzima que determinala velocidad de síntesis de noradrenalina, ha llevado a relacionareste hallazgo con la hipótesis noradrenérgica de la depresión. Sin embargo, este estudio no ha podido ser replicadoen investigaciones realizadas con otras familias norteamericanas o islandesas,lo que ha llevado a sugerir la posibilidad de que existan distintosgenes que predisponen a la depresión. Es posible, incluso, queesta heterogeneidad se dé no sólo entre familias de razas distintas, sinoincluso dentro de la misma comunidad de los Amish. Otros estudiosrealizados con familias israelitas y del norte de Europa sugieren que laalteración genética en el trastorno bipolar está ligada al brazo largo delcromosoma X, lo que abunda en la posible heterogeneidad genética.Independientemente de la dificultad que presentan estos análisis enuna enfermedad como la depresión, que no puede diagnosticarse objetivamente,y del posible origen multifactorial de los trastornos depresivos,

quizás estos análisis de ligamiento genético sirvan no sólo para confirmarla existencia, tanto tiempo perseguida, de factores genéticos enla depresión, sino que además revelen las alteraciones bioquímicas crucialesen todos o en algunos de los subtipos de esta enfermedad.

2.2. Teorías monoaminérgicas de la depresiónLas hipótesis sobre la etiología de la depresión se haninspirado en las acciones de los fármacos utilizados en sutratamiento, que tradicionalmente han estado divididosen dos grandes categorías: inhibidores de la monoaminooxidasa(MAO) y antidepresivos tricíclicos , delos que los primeros representantes fueron, respectivamente,la iproniazida y la imipramina. Los inhibidores dela MAO inhiben la degradación oxidativa de noradrenalinay de serotonina y, por lo tanto, originan un mayoraporte de estos neurotransmisores a sus correspondientesreceptores. Los antidepresivos tricíclicosinhiben los procesos de recaptación de estas aminasy determinan igualmente una mayor concentraciónde ellas en la sinapsis. A la inversa, la reserpina,un fármaco que impide el almacenamiento de monoaminasen las vesículas sinápticas, puede provocar uncuadro depresivo. En función de estos estudios iniciales,la depresión se interpretó durante varios años como unestado de hipofuncionalidad de los sistemas centrales deneurotransmisión por noradrenalina y serotonina.

La importancia relativa de los sistemas noradrenérgicos o serotonérgicoscentrales en la etiología de la depresión ha sido objeto de numerososestudios, tanto experimentales como clínicos. Desde esta últimaperspectiva se ha insistido mucho en la búsqueda de marcadoresen plasma, orina o LCR de pacientes que reflejaran la hipofuncionalidadde alguno de estos dos sistemas. En lo que se refiere a la noradrenalinay sus metabolitos, sobre todo el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol(MHPG) , no hay evidencia clara de aumentos o disminucionesconstantes en enfermos o en controles. En algunos estudios, perono en todos, se ha observado también un aumento de adrenoceptoresa2 presinápticos en la corteza cerebral de pacientes depresivos. Lahipótesis de la implicación de los sistemas serotonérgicos continúasiendo objeto de atención continua. Se ha medido repetidamente endistintos cuadros depresivos la concentración de serotonina y de su metabolitoprincipal, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), en el LCR,y quizás uno de los hallazgos más constantes y más abundantemente replicadossea la preponderancia de intentos de suicidio en pacientes depresivoscon niveles bajos de 5-HIAA.Sin embargo, no todos los fármacos antidepresivos incrementan

el tono aminérgico central. Por ejemplo, eliprindol es un antidepresivo tricíclico con eficacia clínica,aunque ya en desuso, que no afecta prácticamente los procesosde recaptación de aminas biógenas. La tianeptinaes otro ejemplo de antidepresivo tricíclico que no sólo nobloquea la recaptación de serotonina sino que la incrementa.Además, es importante tener en cuenta que losdatos experimentales que apoyan la idea de la hipofuncionalidadmonoaminérgica en la depresión se han obtenidoa partir de experimentos agudos, cuando es sabidoque deben transcurrir al menos 10-15 días de administraciónde un antidepresivo para que se manifieste su efectoterapéutico. Por ello, la investigación se ha centrado, deun tiempo a esta parte, en el análisis en animales de loscambios que ocurren en la bioquímica cerebral tras la administracióncrónica de antidepresivos.Se ha encontrado que tras la administración diaria, durante unas2 semanas, de numerosos antidepresivos, incluyendo fármacos comoel iprindol, hay una disminución en la sensibilidad de la adenililciclasasensible a la noradrenalina, que se acompaña de una reducción en ladensidad de b-adrenoceptores corticales . Un hecho interesanteadicional es que estos cambios se observan también tras otrotratamiento antidepresivo no farmacológico bien establecido, comoes el electroshock. Estos cambios no son debidos a la mayor concentraciónsináptica de noradrenalina que pueda producir el tratamientoantidepresivo puesto que, por ejemplo, no sólo es efectivo el iprindolsino que se consigue una disminución adicional en el número deb-adrenoceptores con el agonista b, la isoprenalina. Tampoco influyela afinidad de los antidepresivos hacia los b-adrenoceptores, que esprácticamente nula . Estos cambios adaptativos se deben aalteraciones moleculares a nivel postsináptico cuyos mecanismos noestán totalmente claros. La importancia real de estos cambios no parece,sin embargo, tan clara hoy en día, al haberse encontrado que variosde los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, no son capaces de reducir la densidad de receptores b-adrenoceptores.Además de la disminución en la densidad de receptores b-adrenérgicos,el tratamiento antidepresivo crónico en animales produce alteracionesen la densidad de varios otros receptores cerebrales, si bien losresultados obtenidos son en algunos casos contradictorios. Se ha descritofrecuentemente una disminución en la densidad de receptoresserotonérgicos del subtipo 5-HT2A. Se ha encontrado también en generaluna disminución de receptores a2-adrenérgicos presinápticosmientras que la acción sobre los postsinápticos a1 ha sido inconstante.Los receptores dopaminérgicos no se modifican en estas condiciones,pero distintos experimentos sugieren que aumenta su sensibilidad frentea los agonistas. El sistema GABAérgico también ha sido implicado y

se ha descrito un aumento en la densidad de receptores GABAB tras eltratamiento antidepresivo crónico.Una atractiva hipótesis reciente trata de explicar la lenta instauracióndel efecto antidepresivo en función de cambios adaptativos en losreceptores serotonérgicos 5-HT1A localizados en los núcleos mesence-fálicos del rafe. La administración aguda de un antidepresivo con acciónbloqueante de la recaptación de 5-HT produce un aumento de la concentraciónextracelular de 5-HT en la región de los núcleos del rafe,donde están localizados los cuerpos de las neuronas serotonérgicas, perono en la región de los terminales serotonérgicos de corteza o hipocampo.La concentración aumentada de 5-HT en los núcleos del rafe estimulalos receptores 5-HT1A y esto se traduce en una inhibición de la actividadde las células serotonérgicas . La administración repetidade antidepresivos está provocando una desensibilización de los receptoressomatodendríticos 5-HT1A, con lo que se va consiguiendo unaumento de la concentración extracelular de 5-HT en las áreas de proyección.Según esta hipótesis, en la medida en que se produzca antesuna desensibilización de los receptores somatodendríticos 5-HT1A, se lograráun efecto antidepresivo más rápido. Estudios clínicos iniciales pusieronde manifiesto una respuesta más rápida al tratamiento con fluoxetinaen pacientes que recibieron además pindolol, un antagonistab-adrenérgico que es también antagonista de receptores presinápticos5-HT1A. Otros estudios clínicos posteriores no confirmaron, sin embargo,estos hallazgos. Es posible que pueda resolverse esta controversiacuando se disponga de antagonistas 5-HT1A específicos para uso clínico.La importancia de las interacciones entre los distintos sistemas deneurotransmisión también ha sido analizada a menudo y se sabe, porejemplo, que mediante manipulaciones farmacológicas en las que seproduce una lesión serotonérgica, se previene la subsensibilidad a lanoradrenalina de la adenililciclasa o la disminución de b-adrenoceptoresprovocada por el tratamiento antidepresivo crónico. A partirde estos datos, se puede razonar que lo que ocurre realmente en la depresiónes una hiperactividad monoaminérgica que se contrarresta conel tratamiento antidepresivo. En este sentido revisten interés los estudiospost mortem en cerebros de suicidas, demostrativos de una mayordensidad cortical de adrenoceptores a2 y b, y serotonérgicos 5-HT2A.La correlación, sin embargo, no es clara cuando se consideran sólo cerebrosde suicidas con una historia clínica de depresión bien establecida.Las proteínas transportadoras de noradrenalina y de serotoninase han clonado y secuenciado hace algunos años y, como era de esperar,existe una buena correlación entre la afinidad de los antidepresivoshacia estas proteínas y su potencia bloqueante de la recaptaciónde estas aminas. Con anterioridad a la caracterización de laproteína transportadora de serotonina, la fijación de antidepresivosmarcados isotópicamente, sobre todo 3H-imipramina, a regiones cerebralesy a plaquetas llevó a especular, a principios de la década de

los ochenta, con la posibilidad de que existiera un ligando endógenode estos sitios de fijación que regulara el estado de ánimo, de igualmanera que los estudios de fijación de opioides precedieron el descubrimientode los opioides endógenos. Parece que la 3H-imipraminase fija en realidad al transportador de serotonina, que hoy día puedemarcarse más adecuadamente con 3H-paroxetina o 3H-citalopram, yla correlación entre el bloqueo por antidepresivos de la recaptaciónde serotonina y su potencia desplazante de la fijación de cualquierade estos tres radioligandos a corteza cerebral es satisfactoria en todoslos casos. En relación con estos estudios, parece de interés señalarque se ha encontrado de manera bastante consistente una disminuciónen la densidad de estos sitios de fijación en las plaquetas de pacientesdepresivos.

2.3. Otras teoríasCon independencia de la medida en líquidos orgánicosde los metabolitos de las aminas biogénicas, sobretodo MHPG y 5-HIAA, se ha tratado de encontrar otrosmarcadores biológicos de la depresión. El test de supresiónde la secreción de cortisol por dexametasona es probablementeel ensayo biológico que más ampliamente seha usado en psiquiatría por su sencillez y bajo costo. Sólorequiere la inyección nocturna de una pequeña dosis delglucocorticoide dexametasona y la obtención de muestrasde plasma al día siguiente para la determinación decortisol, cuya secreción se considera «no suprimida» si laconcentración plasmática excede de un valor previamenteestablecido, entre 110-165 nM. En los pacientescon depresión, el porcentaje de «no supresión» es muchomayor que en individuos normales o con otras enfermedadesmentales, como ansiedad, trastornos fóbicos o esquizofrenia.La distinción entre las diversas formas de depresión no resulta yatan sencilla. Parece importante, asimismo, el hecho de que la respuestaal tratamiento antidepresivo tiende a ser más favorable en los pacientesen que el test es positivo, mientras que el pronóstico es malo en losque continúan dando positivo tras el tratamiento. Es también relevanteseñalar que en los pacientes que no responden a la acción supresora dela dexametasona la inyección de hormona liberadora de corticotropina(CRH) produce una liberación de cortisol mucho mayor que en los controles,lo que al parecer indica una actividad aumentada del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal en la depresión. En este sentido, se ha encontradoque el tratamiento antidepresivo aumenta la expresión dereceptores para mineralocorticoides y glucocorticoides, lo que determinaque el cortisol pueda producir entonces una retroalimentación negativa(v. cap. 52). El tiempo necesario para que puedan observarsecambios en la expresión génica puede ser determinante de la lenta instauración

de la acción antidepresiva. Otros estudios recientes apuntanigualmente a que el tratamiento antidepresivo crónico puede provocarmodificaciones en distintos factores de transcripción que produciráncambios a largo plazo en la expresión de distintos genes, entre los quecabe citar los correspondientes a algunos factores neurotróficos. Parecede interés citar a este respecto que el factor neurotrófico derivado delcerebro, ha mostrado actividad antidepresiva en modelosanimales.

En resumen, después de muchos años de utilización enterapéutica de los fármacos antidepresivos, sigue sin conocersecon exactitud cuál es el mecanismo determinantede su efecto clínico. También siguen sin conocerse los mecanismospatogénicos —uno o varios— de los trastornosdepresivos. Ha habido quizás una obsesión excesiva porasignar una etiología común a todos los subtipos de depresióny, por consiguiente, un mecanismo de actuacióncomún a todos los antidepresivos. Esto no tiene mucharazón de ser, pues se puede llegar a un mismo resultadofinal por medios distintos, como ocurre, por ejemplo, enel tratamiento de la hipertensión arterial. A estos problemasse une la carencia de modelos animales de depresióncon validez suficiente, que permitan la caracterizacióninequívoca de la potencialidad antidepresiva denuevos compuestos de síntesis. En función de estas consideraciones,los progresos en el tratamiento de la depresiónson muy lentos y se continúan manejando deforma cíclica conceptos repetidamente utilizados y desarrollandonuevos fármacos que, si bien en algunos casosrepresentan la ventaja clara de unos efectos secundariosmenores, no suelen aportar nada radicalmente nuevo altratamiento del fondo de la depresión.

3. Clasificación de los fármacos antidepresivosPara el tratamiento de los distintos subtipos de depresiónexiste una amplia gama de fármacos desarrollados a partir de los años cincuenta. En esta década se pusode manifiesto que la iproniazida, fármaco pensadoinicialmente como tuberculostático, inhibía la enzimaMAO y elevaba el estado de ánimo. Poco después se estudiala imipramina, un compuesto tricíclico inspiradoen la estructura de las fenotiazinas y concebido comoneuroléptico, en el que se encontró casualmente una acciónantidepresiva. Estos fármacos fueron los primerosrepresentantes de los dos grandes grupos de antidepresivos:

a) Antidepresivos tricíclicos, que bloquean en mayoro menor grado la recaptación de las aminas biógenas noradrenalinay serotonina, de los que el prototipo es la imipraminao la amitriptilina.

b) Inhibidores de la MAO como, por ejemplo, la iproniazidao la fenelzina.El término antidepresivo tricíclico tuvo un gran éxito apesar de que implicaba asociar una estructura químicacon unas acciones farmacológicas concretas. Con posterioridadse han ido desarrollando nuevos compuestos enlos que no se mantiene la estructura de tres ciclos condensadossino que pueden ser desde monocíclicos hastatetracíclicos, pero que bloquean también más o menos selectivamentela recaptación de alguna de las aminas biógenas.Otros antidepresivos (iprindol o tianeptina) sontricíclicos, pero no bloquean la recaptación de aminas.Para todos estos compuestos se utilizó el término antidepresivoatípico, que recibe distintas acepciones, puespuede referirse simplemente, por ejemplo, a la falta deacción anticolinérgica, un efecto secundario típico de lostricíclicos clásicos. Se utiliza también la designación deantidepresivos de segunda y tercera generación para estosantidepresivos desarrollados más recientemente; segúnesto, los de tercera generación serían los inhibidores selectivosde la recaptación de serotonina. Utilizando estaterminología, quizá debería hablarse actualmente de antidepresivosde cuarta generación, que serían los denominadosinhibidores selectivos de la recaptación de serotoninay noradrenalina, que en realidad difieren de losantidepresivos tricíclicos en su escasa o nula afinidad haciareceptores muscarínicos o receptores a1-adrenérgicos,que son determinantes de algunos de los efectos adversosmás importantes de los antidepresivos clásicos.Siendo forzado mantener el grupo terapéutico de los antidepresivostricíclicos, parece conveniente destacar, entrelos fármacos que no inhiben la MAO, otro grupo bastantehomogéneo en términos generales, que son losinhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.Puesto que el término antidepresivo atípico se ha utilizadode forma ambigua, como se comentó anteriormente,parece conveniente huir de esta denominación y considerarun tercer grupo en que se reúnen todos los antidepresivosrestantes, señalando sus características diferenciales.No obstante, debe aclararse que en el grupo de losantidepresivos tricíclicos, que bloquean en mayor o menor

grado la recaptación tanto de serotonina como denoradrenalina, se ha incluido, en función de su similitudestructural, un fármaco como la tianeptina, cuya eficaciaterapéutica ha sido discutida, que parece que estimulala recaptación de serotonina.Además de todos estos fármacos, la terapia electroconvulsiva(electroshock) continúa teniendo su papel enel tratamiento de la depresión, en los casos que más adelantese indican.La manía se trata específicamente con sales de litio yse utilizan asimismo fármacos neurolépticos y algunos antiepilépticos.

II. ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOSY FÁRMACOS RELACIONADOSSe incluyen en este apartado todos los antidepresivosque no inhiben la MAO.1. características químicas: 1.1 Inhibidores selectivos de la recaptaciónde serotoninaLos inhibidores selectivos de la captación de serotonina(denominados en ocasiones antidepresivos de tercerageneración), como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina,sertralina y citalopram, pueden considerarse ungrupo aparte, también heterogéneo desde el punto devista químico, pero con efectos terapéuticosmuy próximos a los de los tricíclicos. De hecho, la clomipraminaes también un inhibidor relativamente selectivode la recaptación de serotonina, si bien su metabolitodesmetilado es un potente inhibidor de la recaptaciónde noradrenalina. Otros inhibidores selectivos de la recaptaciónde serotonina, como trazodona y nefazodona, muestran algunos efectos farmacológicosdiferenciales, que justifican su inclusión en un grupodistinto.

1.2. Otros antidepresivosSe incluyen en este caso una serie de compuestos deestructura química diversa, que inicialmente fueron englobadosdentro de la denominación de antidepresivosatípicos. Entre ellos cabe destacar viloxazina, maprotilina,mianserina, iprindol y bupropión. El término «atípico» alude a alguna acción farmacológica diferencial conrespecto al perfil general de los antidepresivos clásicos.También cabría incluir en este caso los antidepresivostrazodona y nefazodona, el segundo, desarrolladorecientemente, que inhiben preferentemente la

recaptación de serotonina, como se indicó en el apartadoanterior, pero que además son antagonistas de los receptoresserotonérgicos 5-HT2A. Los denominados inhibidoresselectivos de la captación de serotonina y noradrenalinaconstituyen otro grupo en desarrollo, que incluyela venlafaxina y también otros compuestos cuyodesarrollo clínico aún debe completarse, como son la duloxetinay el milnaciprán. La venlafaxina es un inhibidoralgo más potente de la recaptación de serotonina que dela de noradrenalina y carece virtualmente de afinidad sobrereceptores muscarínicos o a1-adrenérgicos, lo que determinaráuna ausencia de efectos secundarios anticolinérgicoso hipotensores. Si bien algunos estudiosclínicos al parecer indican una más rápida instauracióndel efecto antidepresivo con este fármaco, aún es necesariamayor experiencia clínica para establecer conclusionesinequívocas al respecto.Otra serie de compuestos, desde hace varios años en fase de desarrolloclínico, son los antagonistas selectivos de los receptores a2-noradrenérgicos,de los que el idazoxán puede considerarse el prototipo. Otros antagonistas a2 —mirtazapina, setiptilina— están emparentadosestructuralmente con la mianserina, que también es un potenteantagonista a2.

2. Acciones farmacológicas de los antidepresivos2.1. Acción antidepresivaLa mayoría de los fármacos antidepresivos no modificanel estado de ánimo en individuos normales. Noproducen, en general, efectos euforizantes y, por consiguiente,no son fármacos capaces de crear adicción. Enpacientes depresivos deben transcurrir, salvo contadasexcepciones, al menos 10-15 días de tratamiento para quese empiece a manifestar el efecto antidepresivo. Esteefecto no se manifiesta como euforizante sino más biencomo supresor de las ideas o los sentimientos depresivos.No obstante, el tratamiento puede conducir a una fase deexcitación maníaca en algunos pacientes. Los fármacospsicoestimulantes, del tipo anfetamina, carecen de efectoantidepresivo.El espectro de la acción antidepresiva o la rapidez deesta acción no presentan diferencias acusadas entre losdistintos fármacos, sino que son más claras las diferenciasen la aparición y la gravedad de los efectos secundarios.Todos los antidepresivos continúan siendo referibles alprototipo, imipramina, que, junto con la amitriptilina y laclorimipramina, continúan siendo los antidepresivos más

utilizados en la práctica clínica.Existen subtipos de depresión que pueden respondermás satisfactoriamente a los IMAO (v. más adelante). Elelectroshock se utiliza todavía en depresiones refractariasa todo tratamiento farmacológico.

2.2. Mecanismo de la acción antidepresivaEn el apartado I, 2.2 se comentaron las distintas teoríasmonoaminérgicas de la depresión, con todas las limitacionesque éstas tienen. Independientemente de lasconsideraciones indicadas, se continúa estimando que unantidepresivo debe bloquear la recaptación de noradrenalinao de serotonina y, salvo excepciones, los antidepresivosson eficaces en este sentido.

Entre los tricíclicos, los que contienen una cadena deamina secundaria son bloqueantes de la recaptación denoradrenalina más potentes que los que contienen unaamina terciaria. Entre los derivados no tricíclicos, la maprotilinay, en menor grado, la viloxazina son tambiénbloqueantes selectivos de la recaptación de noradrenalina.El bloqueo de la recaptación de dopamina no es unapropiedad inherente a los antidepresivos. El más potenteen este sentido, nomifensina, fue retirado por las numerosasreacciones de hipersensibilidad que producía. Elbupropión es un bloqueante bastante selectivo de la recaptaciónde dopamina, si bien su principal metabolitoes, sobre todo, un bloqueante de la recaptación de serotonina.Otros antidepresivos, de los que el prototipo es el iprindol, que seemplea en algunos países, pero no en España, no bloquean de formaaguda la reincorporación de noradrenalina o serotonina, pero provocan,tras administración crónica, algunos efectos típicos de los antidepresivosclásicos, como puede ser la subsensibilidad de los b-adrenoceptores.Sin embargo, este efecto tampoco es común a todos losantidepresivos pues, por ejemplo, no se observa con la tianeptina o elbupropión y sólo aparece en determinadas condiciones experimentalescon mianserina. Debe volver a insistirse en este caso en la incertidumbreexistente sobre los mecanismos responsables de la acción antidepresiva.Algunos antidepresivos han pasado al ensayo clínico sólo enfunción de los resultados en distintos modelos animales de depresión—inversión reserpínica, potenciación de la yohimbina, desesperaciónconductual, indefensión aprendida, etc.—, los cuales no cumplen enteramenteen ningún caso los criterios de validez que serían exigibles aun modelo animal. No es infrecuente, asimismo, que la proyección terapéuticainicial de un fármaco antidepresivo fuese otra distinta. Porejemplo, la trazodona, de igual forma que el ansiolítico buspirona o la

imipramina antes citada, fue un fármaco estudiado originalmente comoantipsicótico.

2.3. Acción ansiolítica y sedanteLa distinción entre trastornos de ansiedad y depresiónno siempre es muy neta y existe un grupo importante depacientes en los que se superponen ambos síndromeshasta el punto de que algunos manuales de clasificaciónpsiquiátrica adoptan una categoría de estados mixtos deansiedad-depresión. De hecho, los trastornos de pánico(ansiedad intensa con síntomas vegetativos) tienden hoydía a considerarse trastornos afectivos que responden amenudo a los antidepresivos. En el tratamiento de lasneurosis de ansiedad, de la agorafobia y otras fobias, dela bulimia y de los trastornos obsesivo-compulsivos tambiénse emplean con éxito varios antidepresivos. Engeneral, los inhibidores selectivos de la recaptación deserotonina al parecer son algo más eficaces que los tricíclicosen el tratamiento de los componentes de ansiedadde la depresión.La acción sedante se ha asociado tradicionalmente albloqueo de los receptores a1-adrenérgicos centrales yexisten antidepresivos, por ejemplo, amitriptilina, amoxapinay trazodona, en los que esta propiedad es importante.La acción sedante determina que algunosantidepresivos se utilicen como hipnóticos, efectoque puede ser de interés en pacientes con depresión quepresenten insomnio. En este sentido se ha propuesto quela nefazodona, que es además un potente bloqueante delos receptores 5-HT2, puede resultar de particular interésen el tratamiento de pacientes con depresión unipolargrave e insomnio.

2.4. Acción analgésicaVarios antidepresivos, como amitriptilina, clomipraminao trimipramina, se emplean con frecuencia en el tratamientode distintas formas de dolor crónico, sea éste deíndole neurogénica o no. Su acción es independiente delefecto antidepresivo o sedante y se utilizan tanto soloscomo en combinación con otros analgésicos, incluidos losopioides. Obviamente, también son de gran utilidad ensituaciones en las que el dolor forma parte de la somatizaciónde la depresión. En relación con el mecanismo deesta acción analgésica, se considera que una parte importantedebe estar mediada por la potenciación de lasacciones de las vías serotonérgicas que descienden desdelos núcleos del rafe hasta el asta dorsal de la médula, las cuales tienen un papel muy importante en los mecanismosendógenos de antinocicepción . Noexiste, sin embargo, una correlación directa entre la potenciabloqueante de la recaptación de serotonina por losantidepresivos y su potencia analgésica. Algunos resultadosexperimentales sugieren que los antidepresivos potencianlos sistemas de opioides endógenos, lo que daríauna base racional a su utilización conjunta con analgésicosopioides, aunque esta sinergia no es siempre demostrableen la clínica.

2.5. Otras acciones farmacológicasPueden ser muy variadas y están determinadas por laafinidad de los antidepresivos por distintos receptores.Los antidepresivos no muestran afinidad por los receptoresb-adrenérgicos.

La actividad bloqueante de receptores a1-adrenérgicoscerebrales es pronunciada en el caso de amitriptilina,clomipramina, doxepina y mianserina. Estaacción se correlaciona más o menos con la actividad sedante.A nivel periférico, el bloqueo a1 determinará unefecto simpaticolítico y, como consecuencia, efectos secundarios,de los que el más importante es la hipotensiónortostática. El bloqueo de receptores adrenérgicos presinápticosa2 es potente con mianserina y también con amitriptilina.Esta acción tenderá a reforzar el efecto bloqueantede la recaptación de noradrenalina. El bloqueode los receptores dopaminérgicos D2 se observa fundamentalmentecon amoxapina, lo que determinará la posibleaparición de efectos secundarios de tipo neurolépticocon este compuesto.La mayoría de los antidepresivos tricíclicos clásicos tienenun efecto anticolinérgico bastante pronunciado, loque determinará la aparición de los efectos secundariosderivados del bloqueo muscarínico. Este efecto suele serde menor importancia con los bloqueantes selectivos dela recaptación de serotonina. La acción antihistamínica(receptores H1) es variable, siendo importante, por ejemplo,en el caso de doxepina y de amitriptilina. La acciónsobre receptores serotonérgicos no ha sido suficientementeestudiada de forma sistemática, a la luz de la multiplicidadde subtipos de receptores que en la actualidadse conocen. Cabe destacar en este sentido la potente acciónbloqueante de los receptores 5-HT2 de la mianserina.

3. Características farmacocinéticas: Los antidepresivos tricíclicos son fármacos que se absorbenbien por vía oral, si bien el efecto de primer pasosuele ser intenso y la biodisponibilidad es generalmentebaja (tabla 32-3). Se fijan fuertemente, en el 80-95 %, alas proteínas plasmáticas. El fármaco libre alcanza con rapidezlos distintos tejidos y su volumen aparente de distribuciónes alto (10-50 l/kg). La alta liposolubilidad delos antidepresivos determina que atraviesen también labarrera placentaria y que pasen a la leche materna, dondepueden alcanzar concentraciones elevadas. La semividade eliminación es alta y, si bien usualmente se sitúa entre10 y 20 horas, puede llegar a alcanzar las 80 horas (protriptilina)o incluso más en pacientes de edad avanzada.En función de esta alta semivida, suelen ser suficientes 1-2 administraciones diarias de fármaco para conseguirun efecto terapéutico. Las concentraciones plasmáticas

de antidepresivos tricíclicos a las que se manifiesta unefecto terapéutico suelen estar comprendidas entre 50 y300 ng/ml, y generalmente empiezan a aparecer efectostóxicos a partir de concentraciones de 0,5-1 g/ml. Aunqueμla monitorización de los niveles plasmáticos no suele ser de gran utilidad para predecir la respuesta terapéuticao los efectos adversos en la práctica habitual, puede sernecesaria en ocasiones para asegurar que los niveles plasmáticosse encuentran en el intervalo terapéutico, máximesi se tiene en cuenta que los tricíclicos presentan la denominadaventana terapéutica, lo cual significa que estos fármacoscarecen de eficacia tanto si los niveles están por debajocomo por encima del intervalo terapéutico.El metabolismo de los tricíclicos se produce por dosvías fundamentales, N-desmetilación e hidroxilación delanillo aromático, dando lugar a metabolitos que, en general,retienen toda la actividad biológica o parte de ella.La inactivación se lleva a cabo por glucuronidación de losmetabolitos oxidados para dar origen a derivados que seexcretan por vía renal. En cuanto a los inhibidores selectivosde la recaptación de serotonina, sólo la fluoxetina,la sertralina y el citalopram dan lugar a metabolitos quemantienen la actividad biológica. La norfluoxetina, metabolitodesmetilado de la fluoxetina, tiene una semividade 7-15 días.

4. Reacciones adversas e interaccionesLos efectos adversos de los antidepresivos pueden llegara manifestarse con reacciones de cierta importanciahasta en el 5% de los pacientes. Como se ha comentado,varios antidepresivos tienen acciones potentes sobre distintosreceptores centrales o periféricos , dedonde derivan muchos de los efectos secundarios de estosfármacos. En general, los antidepresivos que bloqueanselectivamente la recaptación de serotonina muestranmenos efectos secundarios que los más clásicos.

4.1. Efectos anticolinérgicosNumerosos antidepresivos bloquean los receptores colinérgicosmuscarínicos, lo que provocará sequedad deboca, retención urinaria, estreñimiento y visión borrosa,en función de la dosis y de la edad y la susceptibilidad delpaciente. El síndrome anticolinérgico central, con desorientación,delirios y alucinaciones, depende de la acción

bloqueante más o menos pronunciada de los antidepresivossobre los receptores muscarínicos centrales.Puesto que a veces la depresión puede cursar con algunode los síntomas periféricos antes indicados, en ocasioneses difícil distinguir entre los síntomas somáticosde la depresión y los efectos secundarios de los antidepresivos.

4.2. Efectos cardiovascularesLos más frecuentes son la hipotensión postural, las palpitacionesy la taquicardia, aunque también puede aparecerdepresión directa del miocardio. La hipotensiónpostural deriva del bloqueo de los receptores a1-adrenérgicos,mientras que la taquicardia se produce comoconsecuencia del bloqueo de la captación de noradrenalinay del efecto antimuscarínico.La hipotensión postural y la producción de arritmiaspueden limitar seriamente el uso de antidepresivos, sobretodo en pacientes con trastornos cardíacos. Son preferiblesen estos casos los bloqueantes selectivos de la recaptaciónde serotonina con los que, en principio, losefectos secundarios de índole cardiovascular son muchomenos graves. Los efectos secundarios gastrointestinalesde estos últimos fármacos suelen ser, sin embargo, máspronunciados.

4.3. Otros efectosLa sedación es un efecto central que puede ser beneficiosoo indeseable, según el caso, y que se considera,como ya se comentó, en función de la acción bloqueantesobre receptores al-adrenérgicos. La aparición de reaccionesextrapiramidales no es usual, excepto con aquellosantidepresivos, como la amoxapina, que presentanuna gran potencia bloqueante de receptores dopaminérgicos.Se ha descrito con cierta frecuencia la aparición deun temblor persistente de manos y cabeza, que respondeen ocasiones al propranolol. Los antidepresivos tambiénpueden llegar a producir crisis convulsivas al rebajar elumbral necesario para que tenga lugar la descarga; conbupropión y maprotilina el riesgo puede ser alto. La precipitaciónde la fase maníaca en enfermos con depresiónbipolar es, además, relativamente frecuente en el tratamientoantidepresivo. También aparecen con cierta frecuenciaestados de confusión y problemas de pérdida dememoria, sobre todo en personas de edad. Se ha descritoasimismo aumento de peso, exceso de sudación y otrasreacciones más específicas, como hepatitis alérgica, erup-

ciones dérmicas, fotosensibilidad o priapismo. Por último,los inhibidores específicos de la recaptación deserotonina producen en general anorexia y mayor intoleranciagastrointestinal, así como trastornos en la eyaculación,si bien carecen de otros efectos secundarios.

4.4. IntoxicaciónDada la tendencia al suicidio de algunos enfermos depresivos,la frecuencia de intoxicación por sobredosificaciónes elevada, por lo que es conveniente que el enfermodepresivo grave no disponga libremente de grandes cantidadesde medicamento. Los síntomas de la intoxicaciónrepresentan una exacerbación de los efectos secundariosantes comentados. La toxicidad cardiovascular se manifiestacon taquicardia sinusal o supraventricular, extrasístoles,taquicardia y fibrilación ventricular, que puedeproducir muerte súbita. La toxicidad neurológica semanifiesta por excitación, convulsiones, movimientos coreoatetoides,depresión respiratoria y coma. Los síntomasderivados del bloqueo muscarínico son también pronunciados.En el tratamiento de la intoxicación se utiliza fenitoína para la correcciónde las alteraciones cardíacas y de las convulsiones. Los bloqueantesb-adrenérgicos y la lidocaína también están indicados. La fisostigmina,inhibidor de la colinesterasa, puede aliviar muchos de lossíntomas asociados a la intoxicación por antidepresivos, lo que resultaindicativo de la importancia de los efectos atropínicos de éstos. El diazepamse utiliza para controlar las convulsiones.

4.5. InteraccionesEn la medida en que los antidepresivos inhiben la recaptaciónde noradrenalina, potencian las acciones farmacológicasde esta amina biógena. Bloquean, sin embargo,la acción de aquellos compuestos que para ejercersus efectos farmacológicos deben incorporarse a la terminaciónpresináptica utilizando el mismo mecanismo detransporte que la noradrenalina. Entre estos compuestosfiguran simpaticomiméticos indirectos, como la tiramina,o bloqueantes de neuronas adrenérgicas, como la guanetidina.También potencian lógicamente la acción de losIMAO y se han descrito alguna vez efectos neurotóxicos,si bien pueden administrarse en forma conjunta, controlandoadecuadamente el desarrollo del tratamiento. Losinhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, sobretodo paroxetina y fluoxetina, son los más problemáticosya que inhiben sistemas oxidativos de los microsomashepáticos, sobre todo el citocromo P-450 (CYP2D6),

que interviene en el metabolismo de varias otras clasesde fármacos que incluyen no sólo los antidepresivos tricíclicossino también antiarrítmicos, bloqueantes b-adrenérgicos,etc.Desde un punto de vista farmacocinético, varios fármacos (fenitoína,aspirina, fenotiazinas, etc.) pueden desplazar la fijación de los antidepresivosa las proteínas plasmáticas. A su vez, los antidepresivospueden desplazar la fijación de los anticoagulantes orales o inhibir sumetabolismo, con riesgo de producción de hemorragias. Los nivelesplasmáticos de antidepresivos tricíclicos se afectan por el tratamientoconjunto con fármacos que activan los sistemas oxidativos hepáticos(p. ej., fenobarbital) o que los inhiben (p. ej., cimetidina).Por mecanismos no bien conocidos, los antidepresivos tricíclicos potencianfuertemente los efectos del alcohol y se han llegado a registrarmuertes por depresión respiratoria tras la ingestión de cantidades normalesde una bebida alcohólica.

5. Aplicaciones terapéuticas

5.1. Síndromes depresivosSe estima que alrededor del 40 % de las depresionesremiten espontáneamente. Mediante la utilización de fármacosantidepresivos, es posible llegar a alcanzar el 70-85 % de remisiones. El tratamiento puede complementarsecon una psicoterapia adecuada.Los antidepresivos tricíclicos han constituido durantemucho tiempo el tratamiento más usual de los distintossíndromes depresivos, fueran éstos unipolares o bipolares,endógenos o reactivos, típicos o atípicos y estuvieranacompañados de otra sintomatología ajena al núcleo delsíndrome depresivo o no. Si bien los antidepresivos tricíclicoscontinúan siendo muy utilizados, en la actualidadse tiende a iniciar el tratamiento con alguno de los inhibidoresselectivos de la recaptación de serotonina, deacuerdo con la menor incidencia de reacciones adversasque suelen presentar. La utilización del tricíclico suele representaruna segunda opción cuando la eficacia del inhibidorde recaptación de serotonina no es suficiente. Laelección del fármaco debe hacerse, en cualquier caso, enfunción del cuadro clínico que se pretenda tratar y tambiénde la posible gravedad en cada situación concreta delos efectos secundarios previsibles. Por ejemplo, la amitriptilinao la mianserina pueden ser fármacos de eleccióncuando se quiere conseguir además un efecto sedante,mientras que la viloxazina y la fluoxetina tienen un perfilestimulante. Las cardiopatías o la hipertrofia prostática

representarán, entre otras, contraindicaciones seriasal uso de los tricíclicos.La pauta posológica también debe individualizarse. Engeneral, durante la primera semana se aumenta gradualmentela dosis hasta alcanzar la dosis mínima eficaz. En la segunda semana se sigue aumentando ladosis hasta llegar a la que se considere en cada caso dosismedia, que se mantiene o se va disminuyendo paulatinamentedurante 2-3 meses. Si transcurridas 3-4 semanasno se ha observado mejoría alguna, debe llegarse a ladosis máxima. En el caso concreto de la imipramina, prototipode antidepresivo al que se refieren los demás fármacos,el tratamiento se empieza con 50 mg diarios, parallegar usualmente a los 150 mg y sólo en circunstanciasexcepcionales se alcanza la dosis máxima de 300 mg.Cuando se ha obtenido ya una buena respuesta al tratamiento,conviene continuar manteniendo la medicacióndurante algunos meses para evitar en la medida posiblesrecaídas.

Si a pesar del buen cumplimiento del tratamiento porel paciente no se observa mejoría, debe cambiarse de antidepresivoo utilizar la asociación de un tricíclico con uninhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. Alternativamentepuede recurrirse a un IMAO, o bien incorporarel IMAO a una dosis previamente establecidade tricíclico. Otra estrategia para aumentar la eficacia antidepresivaconsiste en incorporar al tratamiento una pequeñadosis de hormona tiroidea (T3). En algunos casosse recurre al electroshock.

5.2. Utilización en situaciones especialesLa depresión se presenta también frecuentemente en ancianos, sibien en menor grado que en adultos más jóvenes. Las diferencias másimportantes asociadas a la edad en respuesta al tratamiento antidepresivoson debidas a la disminución en el aclaramiento hepático y renal,que da lugar a niveles plasmáticos mayores y a semividas de eliminaciónprolongadas. La reacción adversa más peligrosa de los antidepresivosen individuos de edad avanzada es la cardiotoxicidad: alteracionesen la conducción derivadas de la formación de metabolitoshidroxilados cuya excreción depende de la función renal. La hipotensiónortostática a que pueden dar lugar algunos de los antidepresivostricíclicos clásicos (p. ej., amitriptilina o imipramina) sugierela conveniencia de prescindir de estos fármacos en personas de edadavanzada. Las acciones anticolinérgicas de algunos antidepresivos puedenconducir a una pérdida de concentración y memoria, con el consiguiente

deterioro de un posible estado de demencia que coexista con elcuadro depresivo. Con estas salvedades, tampoco cabe hablar de quealgún antidepresivo concreto resulte particularmente recomendable enancianos.Los niños parecen especialmente sensibles a los efectos cardiotóxicosde los antidepresivos. Debe evitarse, asimismo, la administración aniños de aquellos antidepresivos capaces de producir crisis convulsivas.Por lo que se refiere a la administración de antidepresivos duranteel embarazo, parece claro que los antidepresivos tricíclicos más clásicosno son teratógenos. Debe actuarse con precaución en el caso de losrestantes antidepresivos.Una atención particular debe prestarse al tratamiento de la depresiónconsecutiva a un infarto de miocardio. En este caso, debe evitarseen la medida de lo posible la utilización de la mayoría de los antidepresivostricíclicos.

5.3. Síndromes de ansiedadLos antidepresivos se utilizan también ampliamente enel tratamiento de trastornos o ataques de pánico (ansiedadintensa con signos autónomos), de agorafobia y otrasfobias, y de la bulimia.

5.4. Síndromes de hiperactividadUna aplicación relativamente reciente de los antidepresivostricíclicos, imipramina y otros es el tratamientode los trastornos hipercinéticos con déficit de atención enniños, para los que usualmente se han estado empleandopsicoestimulantes como el metilfenidato .

5.5. DolorVarios antidepresivos tricíclicos (imipramina, clomipraminay amitriptilina) se emplean con éxito en el tratamientode dolores neurogénicos (neuralgia postherpética,dolor de miembro fantasma, etc.), en el dolor oncológico,en el dolor artrítico y en cefaleas. Enesta indicación se utilizan tanto por vía oral como parenteral,IV o IM, a dosis que, en el caso de la imipramina,pueden llegar a los 150 o 200 mg/día, respectivamente.

5.6. Otras aplicacionesLa enuresis nocturna constituye una indicación usualde la imipramina, administrada a dosis bajas antes deacostarse, y también de otros antidepresivos. Igualmentees útil la imipramina en los pacientes de edad con incontinenciaurinaria.

IV. OTROS ANTIDEPRESIVOSEl alprazolam, una triazolobenzodiazepina ,se utiliza mucho en pacientes con síntomas mixtos de ansiedady depresión. En la depresión endógena también sueficacia supera la que cabría esperar del espectro ansiolítico-hipnótico de las benzodiazepinas. Tiene el inconvenientede que, a diferencia de los antidepresivos, elriesgo de dependencia es serio. Otras benzodiazepinasutilizadas en la depresión son el adinazolam y el clonazepam.En línea con la hipótesis serotonérgica de la depresión, se han empleadoel L-triptófano y el 5-hidroxitriptófano, que elevan los nivelesplasmáticos y cerebrales de serotonina y pueden potenciar la respuestaa los antidepresivos convencionales.Los agonistas parciales de los receptores serotonérgicos 5-HT1A,como la ipsapirona, están siendo evaluados clínicamente desde haceaños en cuanto a su potencialidad antidepresiva.La ademetionina (S-adenosilmetionina) es un donador endógeno degrupos metilo, que puede aumentar la síntesis de serotonina. Algunosestudios han demostrado un efecto antidepresivo rápido tras su administraciónIV, con escasos efectos secundarios. Otros no han podido ponerde manifiesto claramente su eficacia.Se ha señalado también recientemente que el antihipertensivo captopril,inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina ,puede tener además propiedades antidepresivas.