Levosimendán en la insuficiencia cardíaca · a recibir infusión de 24 h de levosimendan, dobutamina o placebo. Compuesto de rehospitalización por IC, deterioro o muerte Superioridad

Hospital UniversitarioA Coruña

Update en Cardiologia 2016

Fuengirola, Málaga

David Couto Mallón

Unidad de Insuficiencia Cardíaca Avanzada y Trasplante Cardíaco

Hospital Universitario A Coruña

Levosimendán en la

insuficiencia cardíaca

Hospital Universitario Lucus Augusti



Fuengirola, MálagaInsuficiencia cardíaca: enfermedad progresiva



Fuengirola, Málaga

Temporal Trends in Treatment and Outcomes for Advanced Heart

Failure With Reduced Ejection Fraction From 1993-2010:

Findings From a University Referral Center.

Loh J et al. Circulation: Heart Failure. 2013;6:411-419.

n=2507



Fuengirola, Málaga

Hasta el 7.2% de los pacientes con IC con FEVI deprimida se encuentran en situación de IC avanzada y son menores de 75 años

Miller LW.J Am Coll Cardiol 2013 26; 61:1209-21

Prevalencia de la IC avanzada



Fuengirola, Málaga

Cirugía de revascularización

DAI/CRT-D

Cirugía valvular

Cirugía de restauración ventricular

Trasplante cardíaco

Dispositivos de asistencia ventricular

Programas de IC

Anemia y déficit de hierro.

Tratamiento inotrópico

Cuidados paliativos

IC avanzada: opciones de tratamiento



Fuengirola, Málaga

Tratamiento inotrópico en IC

Mortalidad Calidad de vida

•Mejoría en la QoL.

•Optimiza la hemodinámica.

21 estudios, n= 632.

Thackray S. Eur J Heart Fail 2002;4: 515-529



Fuengirola, Málaga

•Aumentan el AMPc.

•Aumentan el calcio citosólico.

•Aumentan el consumo de O2.

Overgaard CB .Circulation. 2008;118:1047-1056

Catecolaminas Inhibidores-PDE

Inotropos clásicos



Fuengirola, Málaga

Ponikowski P et al.Eur Heart J. 2016; 37: 2129-200

¿Qué dicen las guías?



Fuengirola, Málaga

•L-enantiómero del Simendan.

• El equilibrio estacionario se

alcanza a las 5 horas de

infusión contínua.

•Semivida eliminación 1-1.5 h

>90% se une a albúmina

OR-1896• 42% se une albúmina.

• Semivida eliminación 75-80 h.

• Efecto 7-9 días tras infusión

OR-1855

5%

Escasa influencia por afectación

renal y hepática Precaución

Levosimendán: farmacocinética



Fuengirola, Málaga

Cefalea 8.7%

Hipotensión 6.5%.

Hipopotasemia 5%.

Taquicardia ventricular. Extrasistolia ventricular.

Prolongación del intervalo QT.

Fibrilación auricular.

Insomnio

Insuficiencia cardiaca, isquemia miocárdica

Náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos

Disminución de Hb.

Levosimendán: efectos adversos

Llorens-Soriano et al. Rev Esp Cardiol. 2007;60:878-82



Fuengirola, MálagaLevosimendán: acción multimolecular



Fuengirola, Málaga

Se une de un modo Ca-dependiente al dominio N-terminal de la troponina-C.

↑ la afinidad de la troponina-C por el Ca.

Estabilización directa de la conformacióninducida por Ca de la troponina-C.

Magnifica la magnitud de la contracción producida por la troponina-C cuando es activadapor Ca.

Efecto inotrópico positivo sin afectara la relajación diastólica o sin causarsobrecarga citosólica de Ca.

Efecto inotrópico

Antoniades C et al. Pharmacol Ther 2007; 114: 184-197.



Fuengirola, Málaga

Estimula los canales de K+ dependientes de Ca y voltaje de las células del músculo liso (CML).

Abre los canales de potasio ATP-sensibles de las CML.

Hiperpolarización de las membranasinhibiendo la corriente tipo L de Calcio.

Inhibe la fosfodiesterasa (PDE)

Vasodilatación de la circulación sistémica, pulmonar y coronaria.

Antoniades C et al. Pharmacol Ther 2007; 114: 184-197.

Efecto vasodilatador



Fuengirola, Málaga

Apertura de los canales de K-ATP de la mitocondria cardíaca.

• Prevención de la sobrecarga de Ca mitocondrial.

• Preservación de los fosfatos de alta energía.

• Restauración y estabilización del potencial de membrana mitocondrial.

Activación de los canales K-ATP sarcolémicoshiperpolarización del potencial de reposo transmembrana.

Reducción de la IL-6 circulante y mediadores solubles de apoptosis.

Inhibición de la producción de citoquinas proinflamatoriasextracardíacas.

Efecto cardioprotector



Fuengirola, Málaga

Slawsky MT et al. Circulation. 2000;102: 2222-27.

Efecto hemodinámico



Fuengirola, Málaga

Claes-Hakan B et al. Eur J Heart Fail 2010;12:404–410

Efecto hemodinámico



Fuengirola, Málaga

Estudio Población Protocolo Variable

primaria

Resultados

LIDOFollath F et

al.Lancet. 2002;

360: 196-202

203 pacientes con

IC grave (FEVI<

35% e IC< 2.5

L/min/m²) y TAs

>85 mmHg

Randomizado, doble-

ciego. Levosimendan 24

μ/kg 10 min seguido 0.1-

0.2 μg/Kg/min 24h vs

dobutamina 5-10

μg/Kg/min

%Pacientes con

↑GC >30% y

↓PCP ≥ 25%

↑ GC y ↓PCP en mayor grado que

dobutamina. (p=0.022).

Mortalidad a 180 días fue 28% en

levosimendan vs 38% en dobutamina

(p=0.0029)

SURVIVE-WMebazaa, A.

JAMA. 2007; 297:

1883-1891

1327 pacientes

con IC

grave(FE<30%) sin

respuesta a

diuréticos y

vasocilatadores.

Randomizeado, doble

ciego, comparando

levosimendan (12 μg/kg

seguido de 0.1–0.2

μg/kg/min durante 24 h)

vs dobutamina (5-40

μg/kg/min durante 24 h ó

mas

Mortalidad a 180

días

↑ supervivencia a corto plazo tras la

infusión de levosimendan pero no a 180

días.

Pacientes tratados con levosimendan

experimentaban más FA (9.1% vs. 6.1%)

y menor empeoramiento de la IC (12.3%

vs. 17%) Reducción significativa del BNP.

REVIVE-IIPacker, M. (2005).

AHA Scientific

Sessions, Dallas,

Texas (Late

Breaking Clinical

Trials II)

600 pacientes con

IC

descompensada,

FEVI <30%, sin

respuesta a

diuréticos y

vasocilatadores.

Multicéntrico,

randomizado controlado

con placebo.

Levosimendan (bolo, 12

μg/kg seguido de 0.1–0.2

μg/kg/min durante 24h)

Evento

combinado:

mejoría de

síntomas,

estancia

hospitalaria y

descenso del

BNP a 5 días.

19.4% mejoraron con levosimendán vs.

14.6% con placebo, p=0.015.

No reducción de mortalidad; más

hipotensión (50% vs. 36%), TV (25% vs.

17%) y FA(8% vs. 2%) en el grupo

levosimendán

CASINOZairis, M. N. et al.

J Am Col Cardiol

2004; 43(5,

Supplement 1),

A206

299 pacientes con

IC descompensada

y bajo gasto

(FEVI<35%)

Doble ciego randomizado

a recibir infusión de 24 h

de levosimendan,

dobutamina o placebo.

Compuesto de

rehospitalización

por IC, deterioro

o muerte

Superioridad del levosimendán vs otros

tratamientos (la mortalidad a 6 meses

fue18% para levosimendán, 42% para

dobutamina y 28.3% para placebo)

Ensayos clínicos



Fuengirola, MálagaEnsayos clínicos

LIDO (2002) Mejora el GC y la supervivencia

a 6 meses

CASINO (2004) Mejora la supervivencia a 6

meses.

SURVIVE-W (2006) Menos empeoramiento de IC

pero no mejora la

supervivencia a 6 meses

REVIVE-II (2005) Mejora los síntomas pero no

reduce la mortalidad. Más

hipotensión



Fuengirola, Málaga

REVIVE II: Tensión arterial basal en IC

aguda y mortalidad

Packer M et al. J Am Coll Cardiol HF 2013;1:103–11



Fuengirola, Málaga

↓ Volumen sistólico.

↓ Gasto cardíaco.

↓ Perfusión sistémica

↓Perfusión renal.

↑ Consumo O2 miocárdico

↑ Tono simpático.

Vasoconstricción.

Taquicardia.

↓ tensión arterial

↑ Sistema renina-

angiotensina-aldosterona.

↑ Retención de sodio y agua.

↑ Presión venosa↑ Presión capilar pulmonar

↑ Hipoxia.

↑vasoconstricción.

↑inflamación.

↓ Función sistólica.

↓ Perfusión coronaria

Restaurar la

hemodinámica

Optimizar volemia

Cardioprotección

IC: fisiopatología



Fuengirola, Málaga

•120 pacientes. 24 semanas.

•FEVI ≤35%, 6MWT <350 m, NYHA III-IV, TAS> 100 mmHg.

•6 semanas de tratamiento durante 6 h con dosis de 0.2 μg/kg/min, sin

bolo, en intervalos de 2 semanas en pacientes no hospitalizados.

% p

atients

p = 0.82* p = 0.81*

Levosimendan Placebo

% p

atients

p = 0.79*

p = 0.037*

Mejoría en el KCCQ≥15%

Altenberger J et al. Eur J Heart Fail.2014;16:898-906.

Mejoría en el 6MWT ≥20%

Estudio LevoRep



Fuengirola, Málaga


Libre de muerte, trasplante cardíaco y reagudización de IC

Estudio LevoRep



Fuengirola, Málaga


Estudio LevoRep: seguridad



Fuengirola, Málaga

Levosimendan Intermittent administration in Outpatients: effects on

Natriuretic peptides in advanced chronic HEART failure.

J. Comín-Colet (PI), N. Manito, J. Segovia, J. Delgado, L. Almenar. E. de Teresa, M.G.

Crespo-Leiro, A. Sionis, M. Grau and J. Bruguera for the LION-Heart Investigators.

1

Informed Consent70 patients

Primary End-PointChanges in NT-proBNP

Comparing AUC of NT-proBNP frompre and post 24h infusion levels of NT-proBNP)

Screening1 week

Randomization69 patients

Outpatient Therapy3 months

Follow-up9 months

End of Study

2 3 4 5 6

PROWeek 13

PROWeek 25

Levosimendan0.2μg/Kg/min for 6 hours every 2 weeks

Placebo0.2μg/Kg/min for 6 hours every 2 weeks

Arrhythmia Evaluation(24 h Holter Monitoring)

www.ClinicalTrials.gov identifier NCT 01536132

Lion-HEART



Fuengirola, Málaga

Efficacy End-Point: Comparison of AUC of NT-proBNP by groups of treatment (*ANOVA)

Placebo N=21

Levosimendan N=48

p-value

AUC of NT-proBNP, mean (SD)

485x103 (508x103)

325x103 (307x103)

0.002*

Cicles of Intermittent Levosimendan

❶ ❷ ❸ ❹ ❺ ❻

pre post

pre post

pre post

pre post

pre post

pre post

P=0.004

Efficacy End-Point: Comparison of mean NT-proBNP by visit (ANCOVA for repeated measures)

p-value

Comparison between subjects 0.123 Comparison within subjects 0.003 Comparison within subjects during follow-up 0.004*

Lion-HEART: resultados




Fuengirola, Málaga

Hospitalización por IC Muerte por cualquier causa u hospitalización por ICKM curves

Placebo

n=21

Levosimendan

n=48p-value HR (95% CI)*

Heart Failure Hospitalization 14 (67%) 11 (23%) 0.002 0.25 (0.11-0.55)

All-cause Death 7 (33%) 14 (29%) 0.951 0.85 (0.34-2.12)

All-cause Death or Heart Failure

Hospitalization17 (81%) 23 (48%) 0.022 0.39 (0.21-0.74)


Lion-HEART: resultados



Fuengirola, MálagaLion-HEART: resultados




Fuengirola, Málaga

Safety Analysis #1: Clinical Adverse Events during follow up by treatment group

Placebo n=21

Levosimendan n=48

p-value

Death, n (%) 7 (33) 14 (29) 0.951 Worsening Heart failure, n (%) 9 (43) 12 (25) 0.231 Acute pulmonary edema, n (%) 0 (0) 2 (4) 0.999 Heart Tx or LVAD implant, n (%) 3 (14) 0 (0) 0.04 Respiratory infection, n (%) 1 (5) 3 (6) 0.999 Other infections, n (%) 0 (0) 3 (6) 0.548 Cardiogenic Shock, n (%) 1 (5) 1 (2) 0.519 Episodes of NSVT*, n (%) 6 (29) 8 (17) 0.393 Episodes of SVT*, n (%) 0 (0) 1 (2) 0.999 Other CV outcomes, n (%) 2 (10) 5 (10) 0.999 Digestive disorders, n (%) 2 (10) 3 (6) 0.636 Any adverse event, n (%) 16 (76) 29 (60) 0.322

Lion-HEART: seguridad




Fuengirola, Málaga

•Doble ciego, randomizado, controlado.

•Levosimendan sin bolo en infusión de 24h (0.1 μg/kg/min)

cada 30 días durante12 meses (n=70) vs Placebo (n=27).

•Variable primaria: combinado de mortalidad total e ingreso

por descompensación o empeoramiento de IC.

Estudio LAICA : diseño



Fuengirola, Málaga

Incidencia de ingresos por IC

descompensada o deterioro de IC

Incidencia de muerte

IC descompensada

y muerte

Estudio LAICA : resultados



Fuengirola, Málaga

Tiempo al primer ingreso por IC

descompensadaTiempo hasta el éxitus

Estudio LAICA : resultados



Fuengirola, MálagaLevosimendán intermitente: mortalidad

Yi G et al. . Med Sci Monit, 2015; 21: 895-901

RR: 0.40, 95%CI:

0.26–0.63, P<0.0001



Fuengirola, MálagaLevosimendán intermitente: rehospitalización

Silvotta S et al. ESC Heart Failure 2017 DOI: 10.1002/ehf2.12177

RR = 0.40, 95% CI

0.26 - 0.62, P < 0.001



Fuengirola, Málaga

• 98 dosis de 12.5 mg de levosimendan.

• 46 pacientes 2.1 dosis/paciente (rango 7-1).

• 1 TV tras la infusión asociada a hipopotasemia.

• 1 dosis se interrumpió por hipotensión.

Entre enero 2016 y mayo 2017:

Puente al trasplante cardíaco

Cuidado paliativo.

Weaning de inotrópicos para pacientes en INTERMACS 3.

Levosimendán en la unidad de IC del CHUAC



Fuengirola, Málaga

Indicaciones:

• IC avanzada.

• FEVI < 35%.

• y/o NYHA IIIb-IV o INTERMACS 4-6 (se admite INTERMACS 3 para weaning de inotropos).

• y/o hospitalizaciones repetidas por IC (≥ 2 en el último año).

• …a pesar de tratamiento médico óptimo.

Contraindicaciones:

• Eventos adversos previos con la medicación.

• Obstrucción severa del TSVI o enfermedad valvular severa con compromiso hemodinámico.

• TAS < 90 mmHg.

• CrCl < 30 mL/min o insuficiencia hepática grave.

• Torsades des Pointes.




Fuengirola, Málaga

12.5 mg de levosimendán en 250-500 cc de glucosado 5%.

Infusión de 24-48 horas.

Evitar dosis de carga!!!

Necesidad de:

• Monitorización de TA.

• Monitorización ECG.

• Monitorización de electrolitos.

• Monitorización de diuresis y ajuste de tratamiento diurético.

Mantener β-bloqueantes si es posible.

Interrumpir vasodilatadores si necesario.

Uso simultáneo con dobutamina/dopamina si necesario en pacientes INTERMACS 3.




Fuengirola, Málaga

Inicio a 0.1 μg/Kg/min (0.05

μg/Kg/min si TAS < 100 mmHg)

TAS < 90 mmHg sintomática

Interrumpir 15’ y reevaluar

TAS < 90 mmHg asintomática

½ dosis (0.05 μg/Kg/min)

90 mmHg> TAS >100 mmHg

AsintomáticaSintomática

Intrerrumpir 15’ y reevaluar

TAS> 100 mmHg

0.1 μg/Kg/min

0.2 μg/Kg/min

TAS >100 mmHg

0.2 μg/Kg/min

30-60’

30-60’

30-60’

30-60’




Fuengirola, Málaga

El levosimendán tiene efectos positivos en pacientes con IC más allá de su efecto inotrópico

Primer agente inotrópico que ha mostrado aumentar la supervivencia.

La administración intermitente de Levosimendán mejora QoL, reduce las hospitalizaciones por IC y el riesgo de muerte en pacientes con IC avanzada.

Es necesaria una vigilancia estrecha de la TA, ECG y electrolitos durante su administración.

Conclusiones:



Fuengirola, Málaga

Documents

Levosimendán en la insuficiencia cardíaca · a recibir infusión de 24 h de levosimendan, dobutamina o placebo. Compuesto de rehospitalización por IC, deterioro o muerte Superioridad