Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS FRACASO DEL TRATAMIENTO

Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la

atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS

FRACASO DEL TRATAMIENTO

Universidad Peruana Cayetano Heredia

Instituto de Medicina Tropical “Alexander Von Humboldt”

Falla al Tratamiento

• Dificultad en la adherencia – Se debe descartar ante toda falta de respuesta

• Toxicidad o Intolerancia– Esquemas deben ser cambiados tempranamente

de observarse

• Falla Virológica– Implica resistencia

Cepas Resistentes•Pre-existentes•Seleccionadas•Transmitidas

Falla inmune delHuésped(?)•Función CD4•CTL•Quimokinas

Niveles Subterapéuticosde antiretrovirales

•Incumplimiento•Pobre absorción•Metabolismo acelerado•Unión a Proteínas•No activación•Potencia Limitada

Replicación Viral Persistente

Aparición de Resistencia

FALLA TERAPEÚTICA

Caso 1

• Paciente 50 años– Antecedente de Hepatitis B, C, diabetes

• En TARGA: AZT/3TC/NVP

• Hemoglobina glicosilada 9.0

• Carga viral ha disminuido 0.7 log a los 3 meses de tratamiento

• CD4 aumentó 30 células¿Cambia el Tratamiento?

¿Cuando Cambiar Tratamiento?

• Carga viral aumenta y CD4+ aumenta• A favor del cambio

– Se mejora el pronóstico– Previene Resistencia– SI existen buenas opciones de tratamiento

• En contra del cambio– Paciente estable clínicamente– Datos a corto plazo muestran resultados buenos– DEJA ABIERTAS OPCIONES A FUTURO

Cambiando el Tratamiento: Falla del Esquema de Tratamiento

• Falla Virológica: – Respuesta virológica incompleta: HIV RNA >400

copias/mL después de 24 semanas, >50 después de 48 sem.– Rebote Virológico: Detección repetida del RNA del HIV

después de supresión viral

• Falla Inmunológica: – Aumento de CD4 menor de 25-50 cel./mm3 en el primer

año de tratamiento– Disminución del CD4 por debajo del basal,en tratamiento

• Falla Clínica: – Ocurrencia de eventos relacionados al VIH (Después de 3

meses de tratamiento, excluye Sd Reconstitución inmune)

Falla del Esquema de Tratamiento: Evaluación

• Revisar la historia antiretroviral• Buscar al examen físico signos de progresión

clínica• Evaluar adherencia, tolerabilidad,

farmacokinetica• Pruebas de Resistencia (mientras el paciente

toma el tratamiento)• Identificar opciones de tratamiento


• Posibles causas: – Adherencia Sub óptima

– Toxicidad

– Farmacokinetica

– Potencia Sub óptima de las drogas

– Resistencia Viral

• El enfoque depende de la causa de la falla del esquema y las opciones antiretrovirales disponibles


Opciones Terapéuticas:– Clarificar las metas: La supresión viral completa

podría no ser posible– Opciones de Antiretrovirales disponibles– Basar las elecciones de tratamiento en:

• Tolerabilidad, adherencia, opciones de tratamiento a futuro, historia previa y pruebas de resistencia

¿Cuando Cambiar Tratamiento?

• En pacientes con múltiples tratamientos– LA CLINICA MANDA– Disminución de carga viral es la META

• Aun cuando no sea posible hacerlo a niveles no detectables

• En pacientes sin experiencia previa al tto.– LA META es carga viral NO DETECTABLE

Si CV detectable: ¿Cambio en Tto?

• SIEMPRE CAMBIAR SI:– Buenas opciones terapéuticas disponibles

– Estado inmunológico inadecuado (CD4 bajos)

• POSIBLE ESPERAR SI:– Pocas opciones terapéuticas disponibles

– Tto. actual bien tolerado (Buena calidad de vida)

– Estado inmunológico estable (CD4 alto/sin cambio)

Caso 2

• Paciente mujer 35 años

• TARGA: EFV/3TC/AZT– Carga viral bajo a no detectable– CD4 aumento en 200 copias

• A los 3 años carga viral aumenta a 1500 copias

• CD4 Sin variación¿Cambia el Tratamiento?

Cohorte Francesa (FHDH)

• 2236 pacientes naive en HAART (30% SIDA)– CD4 basal @ 150 cel/mm3, CV basal @ 4.5 log– Se evaluó respuesta a los 6 meses

• 123 tuvieron evento que definía SIDA• 69 Fallecieron• 2045 sin complicaciones (30 se perdieron)

• Se evaluo respuesta Inmunológica y virológica– 1062 (47.5%) tuvieron respuesta completa– 363 (16.2%) no tuvieron respuesta– 811 (36.6%) tuvieron respuestas discordantes

Grabar S. Et al. Ann Intern Med. 2000;133:401-10.


Respuesta Discordante– Solo respuesta virológica (CV >1000 o Delta >1 log)

• 387 pacientes (17.3%)

– Sólo respuesta inmunológica (aumento >50 CD4)• 424 pacientes (19.0%)

• Progresión a SIDA a los 24 meses– Respuesta completa 4.8% (95%CI: 3.5% a 6,2%)– Respuesta inmunológica 7.2% (95%CI:4.6%-9.8%)– Respuesta virológica 9.5% (95%CI: 6.2%-12.7%)– No respuesta 15.9% (95%CI:11.9% 19.8%)

Grabar S. Et al. Ann Intern Med. 2000;133:401-10.


• Analisis Multivariado– Tasa de progresión fue similar en aquellos con

respuesta inmunológica (independiente de la CV) y los que tuvieron respuesta completa (pacientes naive)

• El aumento en CD4 a los 6 meses predice mejor la respuesta al tratamiento a los 24 meses

Caso 3

• Paciente varon de 40 años• Inicia TARGA: EFV/3TC/d4T• Tratamiento antiTB• A las 4 semanas

– Fiebre– Distres respiratorios– Radiografía muestra Infiltrados pulmonares

bilaterales¿Cambia el Tratamiento?

Sd RECONSTITUCION INMUNE

“ “ Se define como un deterioro Se define como un deterioro paradójico en el estado clínico de paradójico en el estado clínico de

un paciente, atribuido a la un paciente, atribuido a la recuperación del sistema inmune recuperación del sistema inmune

durante el HAART ”durante el HAART ”

4 Shelburne SA et al. Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome. Emergence of a unique syndrome during highly active antiretroviral therapy. Medicine 2002; 81: 213-27.

Falla al Tratamiento

• Dificultad en la adherencia – Se debe descartar ante toda falta de respuesta

• Toxicidad o Intolerancia– Esquemas deben ser cambiados tempranamente

de observarse

• Falla Virológica– Implica resistencia

GUIA NACIONAL TARGA

• Determinan Fracaso del esquema antiretroviral– Aumento “significativos y confirmados de los

niveles de viremia”• No atribuibles a una infección intercurrente o

vacunación

– “Independiente de los cambios en los recuentos de linfocitos T CD4”.

Criterios para Cambio en TARGA (GUIA)

• Fracaso para suprimir los niveles plasmáticos de RNA-VIH (CV) hasta niveles indetectables (menores de 400 copias/ml)– Entre el 6 y 9 mes de iniciado la TARGA.

• Detección repetida de virus en plasma después de una supresión inicial hasta niveles indetectables– Considerar un incremento > 5,000 copias/ml en por lo menos 2 controles

con un intervalo 2 meses.

• Cualquier incremento significativo, definido como un aumento igual o superior a 3 veces el nivel basal de inicio

• Disminución persistente y/o acelerada del recuento de CD4 determinados al menos en 2 ocasiones en un intervalo de 6 meses– Asociado o no a deterioro clínico

FRACASO DEL ESQUEMA DE TRATAMIENTO

FRACASO PARA SUPRIMIR LOS NIVELES DE LA CARGA VIRAL

HASTA NIVELES INDETECTABLES ENTRE EL 6° Y 9°

MES DE INICIADA LA

TARGA(*)

DETECCION REPETIDA DEL

VIRUS EN PLASMA

DESPUES DE UNA SUPRESION

INICIAL HASTA NIVELES

INDETECTABLES(*)

INCREMENTO SIGNIFICATIVO DE LA CARGA

VIRAL A NIVELES IGUAL O

SUPERIOR A 3 VECES EL NIVEL BASAL DE INICIO

(*)

DISMINUCION PERSISTENTE

Y/O ACELERADA

DEL RECUENTO DE CD4 EN 6

MESES(*) (**)

CAMBIO DE TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL

(*) Evaluación de caso, de manera individual.

(**) Asociado o no a deterioro clínico.

Programa de capacitación a equipos multidisciplinarios encargados de la

atención integral y tratamiento antirretroviral en las PVVS

Cambio de Esquema y Terapia de Rescate

Universidad Peruana Cayetano Heredia

Instituto de Medicina Tropical “Alexander Von Humboldt”

Cambiando el Tratamiento: Contenidos

• Opciones de Tratamiento

• Pruebas de Resistencia

• Interrupción del Tratamiento

Cambiando el Tratamiento: Consideraciones

• Situación clínica• Carga viral del VIH (dos pruebas idealmente)• Conteo de linfocitos CD4+ T• Opciones de Tratamiento Disponibles• Potencial para Resistencia Viral• Adherencia a la Medicación• Educación del Paciente

Tratamiento de Pacientes Experimentados: Metas del Tratamiento

Tratamiento previo limitado:– Supresión viral máxima– Considerar cambios precoces para prevenir mutaciones que

favorezcan resistencia

Tratamiento previo extenso: – Preservación de la función inmune– Prevención de la progresión clínica– Balancear los beneficios de la supresión viral parcial con el

riesgo de seleccionar mutaciones de resistencia

Cambiando el Tratamiento: Opciones de Tratamiento

Experiencia de tratamiento previo limitada con baja carga viral (RNA VIH):

– Intensificación (e.g., tenofovir)– Refuerzo Farmacokinetico (PK) – Cambiar a un nuevo régimen


Experiencia de tratamiento previo limitada con resistencia a una sola droga:

– Cambiar una droga– Refuerzo PK– Cambiar a un nuevo régimen


Experiencia de tratamiento previo limitada con resistencia a >1 droga:

– Cambiar clases de drogas y/o agregar nuevas drogas activas


Tratamiento previo sin resistencia identificada:

– Considerar no adherencia o la posibilidad de que el paciente no tomo las medicinas en el momento de la prueba de resistencia

– Considerar reiniciar el mismo régimen o empezar uno nuevo y repetir las pruebas de resistencia tempranamente (2-4 semanas)


Tratamiento previo extenso:– Evitar agregar una sola droga activa – Buscar consejo de expertos– Si pocas o ninguna opción de tratamiento

considerar continuar el mismo esquema. Otras estrategias posibles:

• Refuerzo PK • Dosaje de niveles de antiretrovirales• Retratamiento con medicaciones previas• Esquemas multidrogas (limitado por complejidad y tolerabilidad)• Nuevos antiretrovirales: enfuvirtide, protocolos de investigación • No se recomienda interrupción del tratamiento

Esquemas de Rescate (GUIAS)

Condición para el Tratamiento de

rescate Esquemas

Falla a tratamiento previo

SQV/RTV + d4T ó DDI* + 3TC ó LPV/RTV + d4T ó DDI* + 3TC

Evaluando la Resistencia a Drogas

• Ayuda para guiar el tratamiento antiretroviral

• Debe ser combinada con una buena historia de drogas previas y maximizando la adherencia

• Estudios apoyan su uso en ciertas circunstancias

Genotipificación

• Detecta las mutaciones de resistencia a drogas que están presentes en genes específicos e.g., transcriptasa reversa y proteasa

• Por secuenciación o por sondeo• Resultados demoran 1 a 2 semanas • Es compleja la interpretación de mutaciones y

la resistencia cruzada• Requiere de Consultores expertos

Fenotipificación

• Mide la habilidad del virus de crecer en diferentes concentraciones de drogas antiretrovirales

• Resultados en 2-3 semanas• Más costoso que la genotipificación• The ratio of the IC50s of the test and reference

viruses is reported as the fold increase in IC50, or fold resistance

• La interpretación puede ser compleja

Pruebas de Resistencia a Drogas: Limitaciones

• Falta de un uniforme control de Calidad

• Alto costo relativo

• Insensibilidad para detectar subespecies virales menores (<10-20%)

Pruebas de Resistencia a Drogas

• Las pruebas de resistencia deben hacerse mientras el paciente esté tomando su régimen antiretroviral

• Datos sugerentes de resistencia deben ser interpretados a la luz de la historia de tratamiento previo

Pruebas de Resistencia a DrogasSituación Clínica/ Recomendación

Racional

Recomendados:Falla Virológica durante la TARGA

Supresión Sub optima de la carga viral después del inicio de TARGA

Infección aguda por VIH si se va a iniciar tratamiento

Determinar el rol dela resistencia en la falla de las drogas y maximizar el número de drogas activas en el nuevo régimen

Determinar el rol dela resistencia en la falla de las drogas y maximizar el número de drogas activas en el nuevo régimen

Determinar si se transmitió un virus resistente y ajustar el esquema según resultados

Pruebas de Resistencia a Drogas

Situación Clínica/ Recomendación

Racional

Considerar:

Infección crónica por VIH antes de iniciar tratamiento

Pruebas pueden no detectar especies virales menores. Considerar is hay la posibilidad de transmisión de virus resistente.

Pruebas de Resistencia a DrogasSituación Clínica/ Recomendación

Racional

NO SE RECOMIENDA POR LO GENERAL:

Después de parar el tratamiento

Carga Viral <1000 copias de RNA de VIH/mL

Las mutaciones de resistencia pueden hacerse especies menores ante la supresión de presión selectiva por las drogas

Estudios poco confiables si la carga viral es baja

Interrupción del Tratamiento Antiretroviral

• Efectos Adversos Intolerables

• Interacciones por Drogas

• Primer trimestre del embarazo

• Pobre Adherencia

• No disponibilidad de las drogas

• Muchas otras posibles causas

Interrupción del Tratamiento Antiretroviral

• Parar todas las dorgas a la vez

• Monitorizar de cerca

Interrupción del Tratamiento Antiretroviral : STI (ingles)

Structured (supervised) treatment interruption (STI)

• 3 estrategias mayores:– En terapia de rescate– Para estimular la respuesta del sistema inmune al VIH– Para disminuir el tiempo total de TARGA

• Riesgos: caída del CD4, aumento en la transmisión del VIH, desarrollo de resistencia

• Datos insuficientes para recomendar STI

El Futuro de la Terapia Antiretroviral

• Aumentar la Potencia– META: Supresión completa de la Replicación

• Limitar la aparición de Resistencia

• ¿Reducción de los reservorios celulares y tisulares?

– Reducir mortalidad en Enfermedad avanzada

• Vencer la Resistencia

• Mejorar la Conveniencia y Tolerabilidad

• Reducir la Toxicidad

• Explotar nuevos blancos de acción

Drogas Existentes Usadas contra el VIH

• NITRs– ZDV(AZT)– ddI– ddC– d4T– 3TC– ABC– Emtricitabina (FTC)

• Nucleotido ITR– Tenofovir

• NNITRs– NVP– DLV– EFV

• Inhibidores de Proteasa– SQV

– RTV

– IDV

– NFV

– APV

– LPV/RTV

– ATV

• Inhibidores de Entrada– Enfuvirtide (T-20)

Nuevas Drogas en Estudio usadas contra el VIH

• NITRs– Alovudina (MIV-310,FLT)– Amdoxovir (DAPD)– D-d4FC (DPC 817)– D-FDOC– Racivir– SPD 754 (-dOTC)

• Nucleotido– GS 7340 (Pro droga TDF)

• NNITRs– Calanolide A– Capravirina– GW 8248– TMC 125

• Inhibidores de Proteasa– Ag 1859– Fosamprenavir (GW433908)– GW 0385– P-1946– Ro-033-4649– Tipranavir (TPV)– TMC 114

• Inhibidores de Entrada– BMS-806, PRO542, TNX-355– AK602, PRO140,SCH 351125, SCH

417690, TAK-220, UK-427,857; AMD070

– T-1249, etc

• Inhibidores de Integrasa– L-870810

Nuevos Agentes para la Terapia contra el VIH

Clases Existentes

• Nucleosidos/nucleotidos ITR– Alovudina (MIV-310,FLT)– Amdoxovir (DAPD)– D-d4FC (DPC 817)– D-FDOC– Racivir– SPD 754 (-dOTC)

• ¿Qué se necesita?– Menor Toxicidad– Emergencia de Resistencia Limitada– Actividad contra virus Resistentes

Tenofovir (TDF)

Estudio GILEAD 903. Randomización

TDF QD

EFV QD

3TC BID

Placebo d4T BID

d4T BID

EFV QD

3TC BID

Placebo TDF QD

Pacientes sinTto previo

(N=600)Randomizados

1:1

Estratificados por•CV>/< 100,000•CD4 >/< 200

144 semanas

144 semanas

Tenofovir (Viread) tabletas 300 mg qd

Algunas Interacciones de Importancia con TDF

• Tenofovir interactúa con ddI– Aumenta niveles de ddI– Pueden tomarse juntas con o sin comida

• Tenofovir interactúa con Atazanavir– Disminuye niveles de atazanavir– Se previene usando ATZ/RTV

• Lopinavir/ritonavir interactúa con tenofovir– Aumenta niveles de TDF en un tercio– No se ha descrito un aumento en la nefrotoxicidad al usarse

juntas• Raramente se ha reportado casos de nefrotoxicidad

FTC o Emtricitabina

Emtriva, cápsulas de 200 mg qd

FTC en Pacientes sin Tratamiento Previo

• Debe compararse con 3TC– Parece ser más potente a corto plazo

– Mayor vida media plasmática e intracelular

– Dosis QD: Experiencia a largo plazo con ddI y EFV

– ¿Es tan bien tolerada como 3TC?• Hay algunas dudas basados en estudios comparativos

• También activa contra HBV– Resistencia cruzada con 3TC pero parece desarrollarse más

lentamente

¿Cuál será el impacto de FTC en el Tratamiento?

• Si más económico sería una alternativa más fácil• Buenos datos usado con ddI • Combinación de dosis fija con TDF se ve muy

atractiva– Aun hay pocos datos/experiencia

• ¿La mayor vida media y diferencia en la potencia afectará la emergencia de resistencia?

Amdoxovir (DAPD)

• Activo contra HIV y HBV

• Activo contra virus resistente a ZDV, 3TC

• Mutación K65R reduce su susceptibilidad

• Toxicidad renal por cristalizacion a nivel tubular

• Estudios de Fase 1-2

• Dosis: 300 mg BID o 500 mg BID.

NITRs : COMO NO USARLOS

• ddI+3TC+TDF (abstract 51 CROI 2004)

• ABC+3TC+TDF (abstract 52 CROI 2004)– Todas las fallas en pacientes con CV> 100,000– Se seleccciona mutación K65R


Clases Existentes

• ITRNN

• ¿Qué se necesita?– Menor Toxicidad– Emergencia de Resistencia Limitada– Actividad contra virus Resistentes


Clases Existentes

• ITRNN– TMC 125– Calanolide A– Capravirina– GW 8248

TMC125 vs placebo X 7 díasPacientes naïves, caida promedio CV

2

3

4

5

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7Time (days)

Log

vira

l loa

ds (

cps/

mL

plas

ma)

. Pbo VL : -0.05

TMC125 VL : -1.99***

***: p < 0.001

Screening .

TMC125-C207: Carga Viral Promedio ( SE) en 16 pacientes con alta Resistencia a NNITR

Failing NNRTI therapyTMC treatment

New Rx

3.0

3.5

4.0

4.5

-10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8

Time (days)

Vir

al l

oa

d (

log

cp

s/m

l)

Screening

0.86 log10


Clases Existentes

• Inhibidores de Proteasa– Fosamprenavir (GW433908)– TMC 114– Tipranavir (TPV)– GW 0385– P-1946– Ro-033-4649– Ag 1859

• ¿Qué se necesita?– Mejor conveniencia y tolerabilidad, menor toxicidad– Actividad contra virus resistentes

Atazanavir

REYATAZ: Cápsulas 100,150,200mg

Dosis 400 mg qd con alimentos

Con RTV: 100mg (300mg ATZ)

BMS-034:Respuesta Virológica (Semana 48)

ITT analysis: Non-completers and confirmed RNA >LOQ = failures.ITT analysis: Non-completers and confirmed RNA >LOQ = failures.

Squires K, et al. 42nd ICAAC. San Diego, 2002. Abstract H-1076.

70%70%

64%64%

37%37%32%32%

ATV (ATV (nn=404)=404)

EFV (EFV (nn=401)=401)

WeekWeek

<400 c/mL<400 c/mL

<50 c/mL<50 c/mL

00

2020

4040

6060

8080

100100

B/LB/L 44 88 1212 1616 2424 3232 4040 4848

• Muestras duplicadas fueron evaluadas después de ser colectadas en tubos con PPT o EDTA

• 584 sujetos (300 en ATV, 284 en EFV) fueron evaluados

– 88% de los 661 tratados por 48 semanas

– 73% de todos los 805 pacientes tratados en el estudio

ATVATV

EFVEFV

EDTAEDTA

93% 93%

96%96%

PPTPPT

83%83%

85% 85%

EDTAEDTA

86%86%

93%93%

PPTPPT

53%53%

57%57%

LOQ <400 copias/mLLOQ <400 copias/mL LOQ <50 copias/mLLOQ <50 copias/mL

Efecto de usar PPT vs EDTA en los tubos usados para medir CV

BMS-034: ATV vs EFV

Reasons for no results include f/u RNA <LOQ , isolates nontypeable, sample unavailable

ATZ vs. EFV: Resistencia Viral

ATV N=404

EFV N=401

HIV RNA > 400 Week 24 or beyond 69 (17%) 69 (17%) Genotypeable 25 20 Genotype mutations

I50L (ATV) 3 (12%) 0 I50I/L (ATV) 1 (4%) 0 K103N (EFV) 1 (4%) 13 (65%) M184V (3TC) 14 (56%) 12 (60%) 41,70,210,215 (ZDV) 4 (16%) 6 (30%)

Atazanavir en Pacientes Experimentados

• Perfil de Resistencia In vitro muestra moderada actividad contra cepas resistentes a IPs

• Niveles de la droga aumentan significativamente con el uso de RTV– La hiperbilirubinemia no empeora

• ATZ/r parece ser similar a LPV/r en pacientes con experiencia moderada a IPs

– ATZ/SQV menor efectivo• Refuerzo con RTV podría permitir su uso con NNITR

Atazanavir: ¿Cómo afectará la estrategia?

• En pacientes naïve– Uso depende de como se interprete la comparación con

efavirenz– Primera línea en pacientes con alteraciones en los lípidos,

además de su conveniencia y patrón de resistencia

• En pacientes Experimentados– NO hay datos en pacientes que no han usado IPs antes – Podría combinarse con RTV

• Sin mayor empeoramiento en la bilirubina

– Simplicidad de administración va a favorecer su uso• Vigilar interacciones

GW433908908 o fos-Amprenavir

LEXIVA: Tableta de 700mg

Dosis 1400 mg BID

O 1400mg + RTV 200 QD

908 en Pacientes Naive

• Superior a NFV cuando se combinó con 3TC/ABC en un estudio abierto– 2 píldoras dos veces al día– Efecto sobre los lípidos más favorable

• Similar a NFV cuando se dio QD con RTV– 4 píldoras una vez al día– Se pierde beneficio sobre los lípidos– Ventajas a nivel de resistencia substanciales

• Terapia relativamente conveniente– Pobremente tolerado cuando se usa con ZDV

• Experiencia limitada con otros ITRN que no son de GSK

Resistencia Emergente durante el Tto: 908/r vs. Nelfinavir

908/r N=322

NFV N=327

Fisher’s

Exact T.

Virus Resistentes 32 54

Mutaciones Primarias o Secundarias

0

(0%)

30/54

(56%)

<0.001

Mutaciones en la TR 3/32

(9%)

31/54

(57%)

<0.001

908 en Pacientes Experimentados

• Perfil de Conveniencia y Resistencia atravtivos

• Comparación con LPV/r no inferior – Datos a las 48 semanas – Proporción < 400 y < 50 bastante similar (dosis BID)

• Interacciones con otros IP a pesar de coadministración con RTV

908: ¿Cómo afectará la estrategia?

• En Pacientes naïve– Sin RTV – Lípidos y conveniencia

• ¿Qué ventajas sobre ATZ?

– Con RTV – resistencia y potencia• ¿Qué ventajas sobre LPV/r?

• En Pacientes Experimentados– No datos en pacientes naïve a IP pero si ARV (3TC)

experimentados– Perfil de Resistencia complementa ATZ – Simplicidad va a favorecer experimentación

• Cuidado con las interacciones PK• ¿Pueden vencerse las interacciones si se agrega RTV?

Tipranavir

• Activo contra virus resistente a otros IPs• RTV aumenta concentraciones de Tipranavir• Disponible como cápsulas de 250 mg

– Combinación de 500 mg /200 mg RTV bid

• Patrón de Resistencia único• Inductor del P-450• Efectos adversos: Síntomas GI• Sería útil en pacientes con múltiple resistencia a

IPs

Nuevos Agentes contra el VIHNuevas Clases

• ¿Qué se necesita?

¡Más Agentes!

Inhibidores de Entrada• Posibles Ventajas

– Actuan temprano en el ciclo viral• Prevención o post-exposición

– Ausencia de Resistencia Cruzada con otras clases de drogas

– Diferentes Blancos celulares potenciales

– ¿Ausencia de interacciones parmacokineticas?

• Posibles Desventajas– Blancos (como el gp120) son altamente variables

– Blancos celulares – mecanismos de toxicidad

– Modo de administración

T-20 o enfuvirtide

Enfuvirtide (T20)

• T20 • Dosis: 90mg SC bid• Activo contra todas las cepas resistentes

– Se ha descrito resistencia• Mutación en gp41• El rebote en CV implica Resistencia

• Opción para terapia de rescate• Muy Costoso (20,000 $ al año)• Efectos Adversos

– Nodulos Subcutaneos, eosinifilia

Estudios con Enfuvirtide

• 2 Estudios en terapia de Rescate– USA-Brazil y Europa-Australia (TORO 1 y 2)– Pacientes con resistencia a agentes en cada

clase• Uso promedio de 12 agentes durante 7 años

• Regimen Optimizado (3 a 5 drogas) + T-20– 661 pacientes T-20 + regimen optimizado– 334 con regimen optimizado

Lalezari et al. Lazzarin et al. NEJM 2003; 29 Mayo

Estudios con Enfuvirtide

• A las 24 semanas– Disminucion promedio en

CV• 1.4-1.7 log con

Enfuvirtide versus 0.6-0.8 log

– Porcentaje de Pacientes con CV<50 copias

• Mayor en el grupo de Enfuvirtide

– Mayor incremento en CD4 en Grupo de Enfuvirtide

Lalezari et al. 348 (22): 2175, Figure 2 May 29, 2003

Lazzarin et al. 348 (22): 2186, Figure 2 May 29, 2003

Inhibidores de Integrasa • Altamente activos in vitro

• Activos en Macacos infectados con SHIV 89.6

– El RNA fue indetectable en 4 de 6 monos infectados

• Aparición de Resistencia con la mutación N155H

• Virus no crecieron in vitro

– Se preservo el conteo de CD4

• Buena biodisponibilidad oral en animales

• Estable en hepatocitos humanos

• Estudios de Fase 1 y 2 en progreso

Indicaciones para el Inicio de la Terapia Antiretroviral en el paciente con VIH crónicamente infectado Marzo 23, 2004

El Futuro de la Terapia Antiretroviral

• Aumentar la Potencia– META: Supresión completa de la Replicación

• Limitar la aparición de Resistencia

• ¿Reducción de los reservorios celulares y tisulares?

– Reducir mortalidad en Enfermedad avanzada

• Vencer la Resistencia

• Mejorar la Conveniencia y Tolerabilidad

• Reducir la Toxicidad

• Explotar nuevos blancos de acción

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