SINDROME  DE  LISIS  TUMORAL  

Dra  Le'cia  Yáñez  P.  Médico  Jefe  UPCP  Clínica  Santa  María  

Curso  de  Educación  Con'nua  en  Intensivo  Pediátrico  

28  de  Abril    2012  

INTRODUCCIÓN  •  Mejoría  gradual  del  nivel  de  vida  de  la  población  •   Notables  avances  de  la  medicina  tanto  en  prevención  como  en  terapéu'ca  y  métodos  diagnós'cos  

 

•   Disminución  mortalidad  infan'l  en  Chile  •  1960:  120  por  1000  NV  –  2011:  7,34  por  1000  NV    

– êê  desnutrición  infan'l,  diarrea  aguda  y  enfermedades  infecto  contagiosas  

– éé  anomalías  congénitas,  accidentes,  enfermedades  crónicas  y  cáncer  

INTRODUCCIÓN:  Epidemiología  •  Cáncer:  2º  causa  de  

mortalidad  entre  5  y  15  años  

•  Mortalidad  2002:  

 3,6  por  100000  niños  

•  12  –  14  casos  de  cáncer  por  año  por  100000  <  15  años  

•  Estimado  400  a  500  casos  por  año  

MINSAL 2007

Proporción  de  defunciones  por  cáncer  

•  ↑11  veces      •  (4  a  43/1000  <  15  años)  

Mortalidad  por  Cancer  infan'l  en  Chile  modelo  de  transición  epidemiológica  en  la  infancia.  Cerda  J,  Romero  MI,  Wietstruck  MA.  Rev  Chil  Pediatr  2008;  79  (5):  481-­‐487  

Tasa  de  Mortalidad  por  Cáncer    <  15  años  (1960  –  2000)  

•  ↓↓  un  41,4%      •  (5,8  a  3,4/100  mil  <  15  años)  

Mortalidad  por  Cancer  infan'l  en  Chile  modelo  de  transición  epidemiológica  en  la  infancia.  Cerda  J,  Romero  MI,  Wietstruck  MA.  Rev  Chil  Pediatr  2008;  79  (5):  481-­‐487  

1960  -­‐  2010  

•  Desarrollo  continuo  de  la  Oncología  Pediátrica.  –  Impacto  favorable  en  la  >  de  los  tumores  malignos  y  

leucemias  del  niño  logrando  una  curación  en  más  del  70%  de  todos  los  cánceres.    

 

•  Desarrollo  del  Intensivo  pediátrico:  tecnología,  guías  de  manejo.  –  Desde  1996  al  2004:    mejoría  de  sobrevida  de  los  pacientes  oncológicos  que  requieren  tratamiento  intensivo  

–  45%    transplante  de  MO  –  83%  no  trasplantados.  

SINDROME  DE  LISIS  TUMORAL  

•  Definición  •  E'ología  y  factores  de  riesgo  •  Patogénesis  •  Manifestaciones  clínicas  •  Prevención  •  Tratamiento  

Definición  

SINDROME  DE  LISIS  TUMORAL  •  EMERGENCIA  ONCOLÓGICA  

•  Lisis  de  células  tumorales  masiva  •  Liberación  de  K,  P,  ácidos  nucleicos    •  Metabolismo  de  ácidos  nucleicos  genera  ácido  úrico,  

precipitación  en  túbulos  renales  •  Hiperfosfemia:  depósito  con  calcio  en  túbulos  renales    •  La  lisis  celular  puede  superar  los  mecanismos  

homeostá'cos  de  degradación  y  su  eliminación  renal  

 

Definición  de  SLT  de  laboratorio  de  Cairo  Bishop    

Elemento Valor Cambio desde basal

Ácido úrico ≥ 8 mg/dL ó ≥ 476 µmol/L

↑ 25%

Fósforo ≥ 6,5 mg/dL ↑ 25%

Potasio ≥ 6 mEq/L ↑ 25%

Calcio ≤ 1,75 mmol/L ó ≤ 7 mg/dL

↓ 25%

2  ó  más  cambios  de  laboratorio  dentro  de  los  3  días  previos  ó  7  días  después  del  inicio  de  la  terapia    

SINDROME  DE  LISIS  TUMORAL   Definición de SLT clínico de Cairo Bishop

Falla renal (creatinina: ≥1.5 veces que el límite normal para la edad) Arritmia cardíaca o Muerte súbita

Convulsiones

E'ología  y  Factores  de  riesgo  

•  >  frecuencia  en    –   Tumores  grandes  –   Con  alta  velocidad  de  crecimiento  –  Elevada  sensibilidad  a  la  quimioterapia    

•  Se  asocia  con  >  frecuencia  a  neoplasias  hematológicas  Linfomas  No  Hodgkin  de  alto  grado  y  a  leucemia  linfoblás'ca  aguda.    

 •  También  complica  a  otras  neoplasias  hematológicas  como  Leucemia  mieloide  aguda  y  crónica,  neuroblastomas  y  tumores  sólidos.  

E'ología  y  factores  de  riesgo  

•  La  incidencia  varía  según  edad  y  'po  de  tumor,  factores  de  riesgo  asociados  y  si  se  define  como  SLT  de  laboratorio  o  clínico.  

 •  El  aspecto  más  importante  es  iden'ficar  a  aquellos  pacientes  en  riesgo  de  desarrollar  SLT,  para  así    instaurar  las  medidas  profilác'cas  antes  de  iniciar  cualquier  intervención.    

E'ología  y  factores  de  riesgo  

Factores de riesgo de lisis tumoral Característica Factor de riesgo Tipo de tumor Linfoma de Burkitt

Linfoma linfoblástico Linfoma de células grandes Leucemia linfoblástica aguda Tumores sólidos de alta tasa de proliferación o rápida respuesta a terapia

Extensión de la enfermedad Tamaño tumoral >10 cms Deshidrogenasa láctica é > 2 veces Recuento de GB > 25000/ uL

Falla renal Falla preexistente Oliguria

Ácido úrico basal >7,5 mg/dL Rápida citorreducción Varía según tumor

E'opatogenia  

LISIS  TU

MORA

L  

Neoplasias  de  gran  masa  tumoral  

Rápida  lisis  

Con  una  alta  tasa  

prolifera'va  y  elevada  

sensibilidad  al  tratamiento    

RIESGO  

Liberación  de  iones  y  ácidos  nucleicos  a  la  sangre  

Ácido  úrico  

Ácido  úrico  

•  Eliminación  por  vía  renal.  •  Pobremente  soluble  en  agua,  especialmente  a  pH  bajo.    

•  A  pH  sanguíneo  y  en  can'dades  normales  se  man'ene  ionizado  en  un  99%.  

•  La  urato  oxidasa,  NO  EXISTE  en  los  seres  humanos,  transforma  el  ácido  úrico  en  alantoína,  que  es  altamente  soluble  y  de  excreción  renal.  

Ácido  úrico  

•  é  concentración  é  riesgo  de  precipitación  en  túbulos  distales  y  colectores  (pH  es  ácido)  

•  é  formación  de  cristales  y  depósitos      

           Uropaqa  obstruc'va                              Disminución  de  la  filtración  glomerular                                Falla  renal    •  Síntomas  por  hiperuricemia:  

– Anorexia,  naúseas,    vómitos  y  diarrea    

Mecanismos  sobrepasados  o  alterados  por  la  obstrucción  por  uratos  

é  niveles  de  fósforo  é  CaxP  >  70  

Liberación  iones  intracelulares:  P  

1º  é  excreción  urinaria  êreabsorción  tubular  

 Células  malignas:  >  niveles  de  fosfatos  orgánicos  

 

é  precipitación  de  cristales  de  fosfato  de  calcio  a  nivel  renal  

éé  falla  renal  –  ê  Ca++  –  nefroli'asis/calcinosis    

 

Liberación  iones  intracelulares:  P  

•  Síntomas    êcalcemia    –  Tetania  –  Hipotensión  –   Arritmias.  

•  Síntomas    éfosfemia  –  Náuseas  –  Vómitos  –  Diarrea  –  Letargia  –  Convulsiones  

Liberación  iones  intracelulares:  K  

•  é  niveles  plasmá'cos  de  potasio  •  Exacerbado  por  la  falla  renal    •  Evitar  su  uso  en  pacientes  en  riesgo  de  SLT  •  Síntomas  de  hipercalemia.  

–  Efectos  neuromusculares  •  Parestesias  y  espasmos    

– Alteraciones  del  ritmo  cardíaco    •  Onda  T  picuda  •  Prolongación  del  intervalo  PR  •  Complejos  QRS  anchos    •  Taquicardia  y  fibrilación  ventricular  y  paro  cardíaco.    

é  Crea'nina  

Síndrome  de  Lisis  Tumoral  

Falla  Renal  

 Depósito  tubular  de  

cristales  de  urato  y  fosfato  de  calcio  

 

é  Uremia   Acidosis  Metabólica  

 Deshidratación  

Sepsis  Uso  de  drogas  nefrotóxicas      

Prevención  Tratamiento    

• Reconocimiento  de  factores  de  riesgo  de  desarrollo  de  complicaciones  severas  

1  

• Monitorización  adecuada  de  estos  pacientes  2  

• Instauración  rápida  y  enérgica  de  medidas  preven'vas  3  

PREVENCIÓN  DE  SLT    

Recomendaciones  de  tratamiento  y  profilaxis  según  riesgo  de  SLT  

Bajo  Riesgo   Riesgo  intermedio   Alto  Riesgo  

Mayoría  de  Tumores  sólidos  

Tu  sólidos  altamente  sensibles  a  QT  con  enfermedad  avanzada  (neuroblastoma,  cel.  Germinales)  

LMA  GB  <  25000    LDH  <  2  veces  

LMA  GB  >25000  <  100000  LMA  <  25000  +    LDH  ≥2  veces  

LMA    GB  >100000  mm3  

Linfoma  anaplasico  de  cel  grandes  III/IV  

Linfoma  NH  estado  intermedio  LDH  <  2  veces  

Linfoma  B  difuso  etapa  III/IV  +  LDH  ≥  2  veces  

LLA  GB  <100000  y  LDH  <  2  veces   LLA  GB  >100000  y/o      LDH  ≥    2  veces  

Linfoma  Burkiy  y  LDH  <  2  veces    

Burkiy  III/IV  y/o    LDH  ≥    2  veces  

Linfoma  linfoblas'co  I/II  y  LDH  <  2  veces   Linf  linfob  III/IV  y/o      LDH  ≥    2  veces  

RI  con  falla  renal  o  SLTL  

Profilaxis:  Monitorización,  Hidratación                                        Alopurinol  

Monitorización  Hidratación  

Rasburicase  

•  Quimioterapia  debe  ser  retrasada  en  los  pacientes  con  riesgo  alto  de  desarrollar  SLT    

 •  Ingreso  a  una  unidad  de  oncología:  riesgo  bajo  •  Unidad  de  paciente  crí'co  pediátrico  

– Monitorización  cardiaca  con'nua  –  Instalación  de  un  acceso  venoso  central  –   Reemplazo  renal  – Manejo  intensivo  de  complicaciones  cardiacas  y  neurológicas.  

PREVENCIÓN  DE  SLT    

PREVENCIÓN  SLT  

•  Monitorización  con'nua    – Signos  vitales,  peso,  diuresis  – Balance  ingresos-­‐egresos  

•  Niveles  ELP,  calcio,  fósforo,  ácido  úrico,  nitrógeno  ureico,  lác'co  deshidrogenasa  cada  6  horas,  durante  las  primeras  72  horas  de  iniciado  el  tratamiento.  

PREVENCIÓN  SLT:  Hidratación  •  Hidratación  agresiva  y  mantención  de  un  flujo  urinario  adecuado  •  Promoción  de  un  volumen  intravascular  y  flujo  sanguíneo  renal  para  

mantener  una  filtración  glomerular  adecuada  y  promover  la  excreción  de  ácido  úrico  y  fósforo.    

 •  48  horas  antes  de  QT  •  2  a  3  veces  la  hidratación  basal  con  3000  a  4000  ml/m2/día  ó  200  ml/kg/día  

en  menores  de  10  kg,  para  mantener  una  diuresis  de  100  ml/m2/hr.    •  Si  es  <  y  una  vez  descartada  una  uropaqa  obstruc'va  o  hipovolemia,  uso  de  

Furosemida  0,5  a  1  mg/kg  para  mejorar  o  iniciar  la  diuresis.    •  Si  diuresis  <  0,5  ml/kg/hr  o  anuria:  Furosemida  de  2  a  4  mg/kg.  •  No  debe  usarse  potasio  ni  fósforo  

PREVENCIÓN  SLT:  Alcalinización  

•  Allopurinol:  – actúa  sobre  xan'n  oxidasa,  que  inhibe  la  formación  de  ácido  úrico  (soluble  a  pH  alcalino),  

–   é  niveles  de  xan'na  e  hipoxan'na  (solubles  a  pH  ácido),  por  lo  tanto  a  pH  alcalino  se  podría  favorecer  una  uropa'a  obstruc'va  por  xan'nas.    

•  Lo  que  disminuye  el  riesgo  de  uropaqa  obstruc'va  es  el  aumento  del  flujo  urinario  y  no  la  alcalinización  

PREVENCIÓN  SLT:  Alcalinización  

•  Alcalosis  metabólica  favorece  la  precipitación  de  cristales  de  fosfato  de  calcio  agravando  la  nefropaqa.    

 •  No  sería  recomendable  el  uso  de  soluciones  alcalinizantes.  

Ácido  úrico  

PREVENCIÓN  SLT:  Hipouricemiantes  

•  Allopurinol,  inhibidor  compe''vo  de  la  xan'na  oxidasa.  

•  Eficaz  en  la  disminución  de  la  formación  de  ácido  úrico  y  de  uropaqa  obstruc'va  en  pacientes  en  riesgo  de  SLT    

•  No  es  ú'l  en  la  disminución  de  hiperuricemia  •  Requiere  para  disminuir  los  niveles  de  ácido  úrico,  2  a  3  días  

 

PREVENCIÓN  SLT:  Hipouricemiantes  

•  Disminuye  el  clearance  de  6  mercaptopurina,  6-­‐'oguanina  y  azatriopina,  disminuir  su  dosis  si  se  usan  en  forma  concomitante  

•  Dosis:  50  a  100  mg/m2  cada  8  horas  oral,  máx  300  mg/m2/día  ó  10  mg/kg/día  dividido  cada  8  horas  (máximo  800  mg/día)  

•  Mantener  hasta  normalización  de  ácido  úrico  •  En  caso  de  falla  renal  debería  disminuirse  la  dosis  en  un  50%  ya  que  se  excreta  vía  urinaria.  

 

PREVENCIÓN  SLT:  Hipouricemiantes  

•  Urato  oxidasa,  es  una  enzima  presente  en  el  metabolismo  de  los  mamíferos,  pero  no  en  el  de  los  humanos  

•  Cataliza  oxidación  del  ácido  úrico  en  alantoína,  mucho  más  soluble,  menos  tóxica  y  rápidamente  excretada  por  los  riñones.    

•  Contraindicada  en  Déficit  de  glucosa  6  fosfato  deshidrogenasa.  

•  1968  se  obtuvo  de  Aspergillus  flavus  (hipersensibilidad)  •  1996:  urato  oxidasa  recombinante  (rasburicase)  de  una  

cadena  de  DNA  gené'camente  modificada  de  Saccharomyces  cerevisiae    clonada  desde  una  cadena  de    Aspergillus  flavus(  no  genera  hipersensibilidad)  

PREVENCIÓN  SLT:  Hipouricemiantes  

•  Rasburicase:  aprobada  en  2002  por  FDA  para  uso  en  pacientes  pediátricos  en  riesgo  de  lisis  tumoral    y  la  FDA  europea  la  aprueba  tanto  en  adultos  como  niños.  

•  Disminuye  niveles  de  ácido  úrico  en  forma  más  rápida  que  el  Allopurinol  

•  Indicada  en  pacientes  de  alto  riesgo  y  aquellos  que  'enen  uricemia  >  7,5  mg/dL    

•  Dosis:  0.15  a  0.2    mg/kg/día  ev,  una  vez  al  día  en  solución  salina  50  mL  en  30  minutos  por  5  días  

•  El  'empo  de  tratamiento  dependerá  de  la  normalización  de  los  niveles  de  ácido  úrico.  

PREVENCIÓN  SLT  •  Pacientes  pediátricos  de  alto  riesgo  deben  hospitalizarse  en  una  unidad  de  tratamiento  intensivo  para  monitorización  y  manejo,  recibir  hidratación    y  rasburicase.  

•  Pacientes  de  riesgo  intermedio  deben  tratarse  en  forma  semejante,  pero  con  Allopurinol  como  an'uricémico  inicial,  12  a  24  horas  antes  de  iniciar  la  terapia  an'tumoral,  o  podría  intentarse  una  dosis  única  de  rasburicase.  

•  Pacientes  de  bajo  riesgo  pueden  hospitalizarse  en  la  unidad  de  oncología  con  monitorización  estricta.  

TRATAMIENTO  SLT  

•  Manejo  de  hiperfosfemia  – Asintomá'ca  o  moderada  (fósforo  <  10  mg/dL):  

•  No  administrar  soluciones  con  fósforo  •  Hidratar  y  usar  quelantes  de  fósforo  como  hidróxido  de  aluminio  50  a  150  mg/kg/día  dividido  cada  6  horas,  por  1  a  2  días  para  evitar  la  toxicidad  acumula'va  del  aluminio  

–  Severa  (fósforo  >  10  mg/dL)  •   Reemplazo  renal,  hemodiálisis,  peritoneo  diálisis  o  hemofiltración  venovenosa  con'nua.    

•  Hemodiálisis  sería  superior  a  hemofiltración  en  bajar  los  niveles  de  fosfato.  

   

TRATAMIENTO  SLT  

•  Manejo  de  hiperkalemia  –  K>  6,5  mEq/L  

•   Gluconato  de  calcio  100  a  200  mg/kg/dosis  en  infusión  lenta  parenteral  

•  Bicarbonato  de  sodio  1  a  2  mEq/kg  via  endovenosa  •  Insulina  de  acción  rápida  0.1  U/kg  endovenosa  más  infusión  de  glucosa  25%  2  ml/kg  

– Hiperkalemia  sin  alteraciones  ECG,  con  niveles  séricos  de  <  6,5  mEq/L  

•  Monitorización  estricta  •  Resin  calcio  1  gr/kg  cada  4  a  6  horas  vía  oral    

   

TRATAMIENTO  SLT  

•  Manejo  de  hipocalcemia  – Asintomá'ca  no  requiere  intervención  – Con  síntomas  

•  Gluconato  de  calcio  50  a  100  mg/kg  ev  lento,  monitorizado.  

 

 TRATAMIENTO  SLT:  Terapias  de  reemplazo  renal    •  Incidencia  de  anuria  por  SLT:  1,5%  -­‐  23%  de  los  pacientes  en  alto  riesgo,  en  quienes  el  uso  de  rasburicase  ha  demostrado  u'lidad  en  la  prevención  de  la  falla  renal.  

•  Hemodiálisis  o  hemofiltración  veno-­‐venosa  con'nua  –  Sobrecarga  de  volumen  con  HTA  o  edema  pulmonar,  refractaria  a  tratamiento  

–  Hiperkalemia  >  7  mEq/L,  sintomá'ca  a  pesar  de  las  medidas  conservadoras  

–  N  ureico  >  100  mg/dL  o  en  rápido  aumento  –  Hiperfosfemia  o  acidosis  metabólica  severa  

Resumen  

•  Iden'ficar  pacientes  de  riesgo  •  Es  una  emergencia  •  Prevención  •  Monitorización  con'nua  •  Tratamiento  precoz  de  las  complicaciones  

•  Guidelines  for  the  management  of  pediatric  and  adult  tumor  lysis  syndrome:  an  evidence-­‐based  review.  Coiffier  B,  et  al.  J  Clin  Oncol.  2008;26(16):2767.  

•  Recommenda'ons  for  the  evalua'on  of  risk  and  prophylaxis  of  tumour  lysis  syndrome  (TLS)  in  adults  and  children  with  malignant  diseases:  an  expert  TLS  panel  consensus.  Cairo  MS,  Coiffier  B,  Reiter  A,  Younes  A,  TLS  Expert  Panel  Br  J  Haematol.  2010;149(4):578.  

•  Tumor  lysis  syndrome  in  pa'ents  with  acute  myeloid  leukemia:  iden'fica'on  of  risk  factors  and  development  of  a  predic've  model.  Montesinos  P  et  al.  Haematologica.  2008;93(1):67.  

•  Tumour  lysis  syndrome:  new  therapeu'c  strategies  and  classifica'on.  Cairo  MS,  Bishop  M.  Br  J  Haematol.  2004;127(1):3.  

Referencias  

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