Enfermedades del  Sistema Inmunológico

El sistema inmunológico es vital para la supervivencia, ya que nos protege de los agentes patógenos infecciosos que abundan en el medio ambiente.Como era de esperar, las inmunodeficiencias hacen que los individuos presa fácil de infecciones. Pero el sistema inmunológico es en sí mismo capaz de causar lesión tisular y la enfermedad. Ejemplos de trastornos causados por respuestas inmunitarias incluyen   alergias   y reacciones contra los propios tejidos y células de un individuo   (autoinmunidad ).Este capítulo está dedicado a las enfermedades causadas por la escasez de la inmunidad o el exceso de reactividad inmunológica. También consideramos la amiloidosis, una enfermedad en la cual una proteína anormal, derivado en algunos casos a partir de fragmentos de inmunoglobulinas, se deposita en los tejidos. En primer lugar, se revisan algunas de las características importantes de la respuesta inmune normal, para proporcionar una base para la comprensión de las alteraciones que dan lugar a enfermedades inmunológicas.

La respuesta inmune normalLa definición clásica de la inmunidad   es la protección contra agentes patógenos infecciosos, y la respuesta inmune normal se entiende mejor en este contexto. Los mecanismos de defensa contra los microbios se dividen en dos categorías generales Fig.6-1La inmunidad innata (también llamada natural, o nativa, la inmunidad) se refiere a los mecanismos que están listos para reaccionar a las infecciones, incluso antes de que ocurran, y que han evolucionado para reconocer específicamente y microbios de combate. La inmunidad adaptativa (también llamada adquirida o específica, la inmunidad) consta de mecanismos que son estimulados por ("adaptarse a") microbios y son capaces de reconocer microbiana y sustancias no microbiana. La inmunidad innata es la primera línea de defensa.   Se está mediada por células y moléculas que reconocen los productos de los microbios y las células muertas y rápidas inducen reacciones del huésped de protección.   La inmunidad adaptativa se desarrolla más tarde, después de la exposición a los microbios y otras sustancias extrañas, y es aún más poderosa que la inmunidad innata en la lucha contra las infecciones. Por convención, la respuesta inmune término generalmente se refiere a la inmunidad adaptativa.

Inmunidad Innata

La inmunidad innata está siempre presente, listo para aportar una defensa contra los microbios y eliminar las células dañadas.Los receptores y componentes de la inmunidad innata han evolucionado para servir a estos propósitos. Funciones de la inmunidad innata en etapas: reconocimiento de los microbios y las células dañadas, la activación de diversos mecanismos, y la eliminación de las sustancias no deseadas.

Componentes de la inmunidad innata|Los principales componentes de la inmunidad innata son barreras epiteliales que bloquean la entrada de microbios, células fagocíticas (principalmente neutrófilos y macrófagos), células dendríticas, células asesinas naturales (NK), y varias proteínas plasmáticas, incluyendo las proteínas del sistema del complemento.• Los epitelios de la piel y los tractos gastrointestinales y respiratorios proporcionan barreras mecánicas a la entrada de microbios del entorno externo. También producen moléculas antimicrobianas, tales como defensinas, y los linfocitos localizados en los microbios de combate epitelios en estos sitios. Si los microbios no violan los límites epiteliales, otros mecanismos de defensa son llamados.Los monocitos   y   los neutrófilos   son fagocitos en la sangre que rápidamente puede ser reclutado a cualquier sitio de la infección;   monocitos que entran en los tejidos y maduran son llamados   macrófagos . Todos los tejidos contienen macrófagos residentes, los fagocitos profesionales del cuerpo. Estas células no sólo detectan la presencia de microbios y otros agentes ofensivos, sino también ingieren (fagocitan) estos invasores y los destruyen. M   acrófagos, células predominantes de    la inflamación crónica.• Las células dendríticas   son una población de células especializadas presente en epitelios, los órganos linfoides, y la mayoría de los tejidos. Se capturan antígenos de proteínas y péptidos de visualización para el reconocimiento por los linfocitos T. Además de su función de presentación de antígenos, las células dendríticas están dotados de una rica colección de receptores que detectan los microbios y las células de daños y estimulan la secreción de citocinas, mediadores que juegan un papel crítico en la inflamación y la defensa anti-viral. Así, las células dendríticas están involucrados en la iniciación de la respuesta inmune innata, pero, a diferencia de los macrófagos, que no son

participantes clave en la destrucción de los microbios y otros agentes ofensivos.

• Las células asesinas naturales (NK) pertenecen a linfocitos T proporcionan una protección temprana contra muchos virus y bacterias intracelulares; sus propiedades y funciones.• Otras células pueden detectar y reaccionar a los microbios.Mastocitos,   que son capaces de producir muchos mediadores de la inflamación, e incluso las células epiteliales y endoteliales.

• Recientemente se ha reconocido que las células con la aparición de linfocitos pero con características más como las células de la inmunidad innata pueden contribuir a la defensa temprana contra los microbios.

• Además de estas células, varias proteínas solubles juegan un papel importante en la inmunidad innata. Las proteínas del   sistema   del   complemento,  que se describe en el Capítulo 3, son proteínas de plasma que se activan por los microbios utilizando las vías alternativas y de lectina en la respuesta inmune innata;   en la inmunidad adaptativa que se activa por los anticuerpos utilizando la vía clásica. Otras proteínas circulantes de la inmunidad innata son la lectina de unión a manosa y de la proteína C-reactiva, tanto de que los microbios capa y promover la fagocitosis. Surfactante pulmonar es también un componente de la inmunidad innata, proporcionando protección contra los microbios inhalados.

Receptores celulares para los microbios, Artículos de DamagedLas células y sustancias extrañasLas células que participan en la inmunidad innata son capaces de reconocer ciertos componentes microbianos que se comparten entre los microbios relacionados y son a menudo esencial para la infectividad (y por lo tanto no pueden ser mutados para permitir que los microbios para evadir los mecanismos de defensa).Estas estructuras microbianas se denominan patrones moleculares asociados a   patógenos. Los leucocitos también reconocen moléculas liberadas por las células lesionadas y necróticas, que se llaman daños asociados a patrones   moleculares . Colectivamente, los receptores celulares que reconocen estas moléculas son a menudo llamados   receptores de reconocimiento de   patrones.

Receptores de reconocimiento de patrones se encuentran en todos los compartimentos

celulares donde los microbios pueden estar presentes:Receptores de membrana de plasma detectar microbios extracelulares, los receptores endosomal detectar microbios ingeridos, y los receptores citosólicos detectar microbios en el citoplasma (Fig. 6-2).Se han identificado varias clases de estos receptores.Toll-like receptors.El más conocido de los receptores de reconocimiento de patrones son los receptores tipo Toll (TLR), cuyo miembro fundador,  Toll, fue descubierto en Drosophila. Una familia de proteínas relacionadas que más tarde se demostró que es esencial para la defensa del huésped contra los microbios. Hay 10 TLRs en los mamíferos, y cada uno reconoce un conjunto diferente de las moléculas microbianas. Los TLRs están presentes en la membrana plasmática y endosomal vesículas (Fig. 6-2). Todos estos receptores de señal mediante una vía común que culmina en la activación de dos conjuntos de factores de transcripción: (1) κ NF-B, que estimula la síntesis y secreción de citoquinas y la expresión de moléculas de adhesión, ambos de los cuales son críticos para la reclutamiento y activación de leucocitos (Capítulo 3), y (2) factores reguladores de interferón (IRF), que estimulan la producción de las citoquinas antivirales, interferones de tipo I.Receptores NOD-like (NLRs) Germinal mutaciones de pérdida de función de las que afectan a los TLR y sus vías de señalización están asociados con síndromes de inmunodeficiencia raros pero graves, que se describen más adelante en el capítulo   Receptores NOD-Like y inflamasoma   . Son receptores citosólicos llevan el nombre del miembro fundador NOD-2. Reconocen una amplia variedad de sustancias, incluidos los productos de células necróticas (por ejemplo, ácido úrico y liberados ATP), trastornos de iones (por ejemplo, la pérdida de K +), y algunos productos microbianos. ¿Cómo esta familia de sensores es capaz de detectar tantos, muy diversa, los signos de peligro o daño no se conoce. Varios de los NLRs señal a través de un complejo multiproteico citosólica llama el inflamasoma, que activa una enzima (caspasa-1) que escinde una forma precursora de la citoquina interleuquina-1 (IL-1) para generar la forma biológicamente activa (Fig. 6- 3).Como se discute más adelante, IL-1 es un mediador de la inflamación que recluta leucocitos e induce fiebre. Ganancia de la función de las mutaciones en uno de los NLRs resultan en síndromes de fiebre periódica, llamados síndromes autoinflamatorias (para distinguirse de las enfermedades autoinmunes, que resultan de T y B reacciones de linfocitos contra antígenos

propios). Los síndromes autoinflamatorias responden muy bien al tratamiento con IL-1 antagonistas.La vía de NLR-inflamasoma también puede desempeñar un papel en muchos trastornos comunes. Por ejemplo, el reconocimiento de cristales de urato por una clase de NLRs subyace a la inflamación asociada con la gota. Estos receptores también pueden ser capaces de detectar lípidos y cristales de colesterol que se depositan en cantidades anormalmente grandes en los tejidos, y la inflamación resultante puede contribuir a la obesidad asociada a la diabetes tipo 2 y la aterosclerosis, respectivamente.

Otros receptores para microbianas Productos.Receptores de lectina tipo C (CLR) expresan en la membrana plasmática de los macrófagos y las células dendríticas detectar glicanos hongos y provocar reacciones inflamatorias a los hongos. Receptores-RIG como (RLRs), lleva el nombre del fundador miembro de RIG-I, se encuentran en el citosol de la mayoría de tipos de células y detectar ácidos nucleicos de virus que se replican en el citoplasma de las células infectadas. Estos receptores estimulan la producción de citoquinas antivirales. Receptores acoplados a proteína G en neutrófilos, macrófagos, y la mayoría de otros tipos de leucocitos reconocen péptidos cortos bacterianas que contienen residuos de N -formylmethionyl.Debido a que todas las proteínas bacterianas y pocas proteínas de mamíferos (sólo los sintetizados dentro de las mitocondrias) son iniciados por N -formylmethionine, este receptor permite neutrófilos para detectar proteínas bacterianas y estimular las respuestas quimiotácticas de las células. Receptores de manosa reconocen azúcares microbianos (que a menudo contienen residuos de manosa terminales , a diferencia de glicoproteínas de mamífero) e inducir la fagocitosis de los microbios.

Reacciones de la inmunidad innata

El sistema inmune innato proporciona defensa del huésped mediante dos reacciones principales.

• Inflamación. Las citocinas y productos de la activación del complemento, así como otros mediadores, se producen durante las reacciones inmunitarias innatas y desencadenan la vascular y los componentes celulares de la inflamación. Los leucocitos reclutados destruyen los microbios e ingieren y eliminan las células dañadas. Esta reacción se describe en el Capítulo 3.

•   defensa antiviral   . Tipo I interferones producidos en respuesta a los virus actúan sobre cellsand

infectadas y no infectadas activar las enzimas que degradan los ácidos nucleicos virales e inhiben la replicación viral, la inducción de lo que se ha llamado un estado antiviral.

• Además de estas funciones defensivas, la inmunidad innata proporciona las señales de peligro que estimulan el más potente respuesta inmune adaptativa subsiguiente. La naturaleza de algunas de estas señales se describe más adelante.

La inmunidad innata, a diferencia de la inmunidad adaptativa, no tiene memoria o especificidad de antígeno bien. Se estima que la inmunidad innata utiliza alrededor de 100 receptores diferentes para reconocer patrones moleculares 1000. En contraste, la inmunidad adaptativa utiliza dos tipos de receptores (anticuerpos y receptores de células T, que se describen más adelante), cada uno con millones de variaciones, para reconocer millones de antígenos.

La inmunidad adaptativaEl sistema inmune adaptativo consiste en linfocitos y sus productos, incluyendo anticuerpos.Los linfocitos de la inmunidad adaptativa utilizan receptores muy diversos para reconocer una amplia gama de sustancias extrañas. En el resto de esta sección introductoria nos centramos en los linfocitos y las reacciones del sistema inmune adaptativo.Hay dos tipos de inmunidad adaptativa:   la inmunidad humoral, que protege contra los microbios extracelulares y sus toxinas, y   la inmunidad (o celular) mediada por células,   que es responsable de la defensa contra los microbios intracelulares.La inmunidad humoral está mediada por los linfocitos B (médula ósea derivados) y sus productos secretados,   anticuerpos   (también llamados   inmunoglobulinas,   Ig), y la inmunidad celular es mediada por los linfocitos T (derivados del timo).Ambos linfocitos expresan receptores altamente específicos para una amplia variedad de sustancias, que se llaman   antígenos.

Las células del sistema inmunitarioAunque linfocitos T y B y sus subconjuntos son morfológicamente impresionante y parecen bastante similares entre sí, en realidad son notablemente heterogénea y especializada en propiedades moleculares y funcionesLos linfocitos y otras células implicadas en la respuesta inmune no se fijan en tejidos particulares (como lo son las células en la mayoría de los órganos del cuerpo), pero constantemente circulan entre linfoides y otros tejidos a través de la sangre y la

circulación linfática. Esta característica promueve la vigilancia inmune al permitir que los linfocitos a casa a cualquier sitio de la infección. En los órganos linfoides, diferentes clases de linfocitos son anatómicamente separarán de manera tal que interactúan entre sí sólo cuando se estimula a hacerlo por encuentros con antígenos y otros estímulos. Linfocitos maduros que no se han encontrado con el antígeno para el que son específicos se dice que son  ingenuos (inmunológicamente sin experiencia). Después de que se activan mediante el reconocimiento de antígenos y otras señales descritas más adelante, los linfocitos se diferencian en células efectoras, que realizan la función de los microbios, y la eliminación de las células de memoria, que viven en un estado de conciencia acrecentada y son capaces de reaccionar rápida y fuertemente a combate el microbio en caso de que devuelve.El proceso de diferenciación de los linfocitos en células efectoras y de memoria se resume más adelante. Partimos de la consideración de la diversidad de los linfocitos.

Linfocitos DiversidadExisten linfocitos específicos para un gran número de antígenos antes de la exposición al antígeno, y cuando un antígeno entra, se activa selectivamente las células específicas de antígeno.Este concepto fundamental se llama selección clonal. Según esta hipótesis, los linfocitos expresan receptores específicos para antígenos y maduran en células funcionalmente competentes antes de la exposición al antígeno.Los linfocitos de la misma especificidad se dice que constituye un clon; todos los miembros de un clon expresan receptores de antígeno idénticos, que son diferentes de los receptores en todos los demás clones.Hay alrededor de 1.012 linfocitos en un adulto sano, y se estima que estos son capaces de reconocer 107-109 diferentes antígenos.De ello se deduce que el número de células específicas para un antígeno cualquier es muy pequeña, probablemente menos de 1 en 100.000 a 1 en 1 millón de linfocitos.Es notable que tan pocas células con una especificidad particular puede llevar a cabo la difícil tarea de luchar contra varios microbios, el sistema inmune ha desarrollado muchos mecanismos para la optimización de las reacciones a antígenos microbianos. También es notable que el sistema es capaz de producir tantos receptores, mucho más que podría ser codificado individualmente en el genoma.Los mecanismos por los que esto ocurre son ahora bien entendido, y tienen muchas implicaciones clínicas interesantes.

La diversidad receptor de antígeno se genera por recombinación somática de los genes que codifican las proteínas receptoras.Todas las células del cuerpo, incluyendo los progenitores de linfocitos, contienen genes de los receptores de antígeno en la línea germinal (hereditaria) de configuración, en la que los genes que codifican estos receptores consisten en segmentos separados espacialmente que no se pueden expresar como proteínas.Durante la maduración de linfocitos (en el timo de células T y la médula ósea de células B), estos segmentos de genes se recombinan en juegos al azar y se introducen variaciones en los sitios de recombinación, la formación de muchos genes diferentes que pueden ser transcrita y traducida a receptores de antígenos funcionales.  La enzima en los linfocitos en desarrollo que media la recombinación de estos segmentos de genes es el producto de RAG-1 y RAG-2 (recombinación activación de genes); defectos hereditarios en las proteínas RAG resultado un fracaso para generar linfocitos maduros.Es importante señalar que los genes del receptor de antígeno de la línea germinal están presentes en todas las células en el cuerpo, pero sólo las células T y B contienen genes recombinados (también llamado reordenado) de los receptores de antígeno (el receptor de células T [TCR] en las células T y de inmunoglobulina [ Ig] en las células B).Por lo tanto, la presencia de genes recombinados TCR o de Ig, que se puede demostrar por análisis molecular, es un marcador de células T o B de linaje. Además, debido a que cada T o de células B y su progenie clonal tienen un reordenamiento de ADN única (y por lo tanto, un receptor de antígeno único), es posible distinguir policlonales (no neoplásicos) proliferaciones de linfocitos desde monoclonal (neoplásica) tumores linfoides.Por lo tanto, el análisis de los receptores de antígeno de reordenamientos del gen es un ensayo valioso para la detección de tumores derivados de linfocitos (Capítulo 13).

Los linfocitos THay tres grandes poblaciones de células T, que sirven para funciones distintas.Linfocitos T helper estimulan los linfocitos B a producir anticuerpos y activar otros leucocitos (por ejemplo, los fagocitos) para destruir los microbios; linfocitos T citotóxicos (CTL) destruir las células infectadas; y los linfocitos T reguladores limitan la respuesta inmune y prevenir reacciones contra antígenos propios.Los linfocitos T se desarrollan en el timo a partir de precursores que surgen a partir de células madre hematopoyéticas. Células T maduras se encuentran

en la sangre, donde constituyen el 60% a 70% de los linfocitos, y en las zonas de células T de los órganos linfoides periféricos (descrito más adelante). Cada célula T reconoce un antígeno unido a la célula específica por medio de un TCR específico de antígeno.En aproximadamente el 95% de las células T, el TCR se compone de un heterodímero unido por enlaces disulfuro formado por un α y una cadena de polipéptido β (Fig. 6-5), cada región que tiene una variable (de unión al antígeno) y una región constante.

El αβ TCR reconoce antígenos peptídicos que se presentan por las principales moléculas de complejo de histocompatibilidad (MHC) sobre las superficies de las células presentadoras de antígeno.Al limitar la especificidad de las células T para péptidos presentados por moléculas del MHC de la superficie celular, llamado restricción del MHC, el sistema inmune asegura que las células T ver antígenos asociados a células (por ejemplo, sólo los derivados de microbios en las células o de las proteínas ingeridas por las células).Cada TCR está covalentemente ligado a seis cadenas de polipéptidos, que forman el complejo CD3 y el dímero de cadena ζ (Fig. 6-5).Las proteínas CD3 y ζ son invariantes (es decir, idénticos) en todas las células T.Están involucrados en la transducción de señales en la célula T que se activan por la unión de antígeno al TCR. Junto con el TCR, estas proteínas forman el complejo TCR.Una pequeña población de células T maduras expresa otro tipo de TCR compuesto de γ y δ cadenas polipeptídicas.El γδ TCR reconoce péptidos, lípidos y moléculas pequeñas, sin un requisito para la visualización por las proteínas del MHC.Γδ células T tienden a agregarse en las superficies epiteliales, tales como la piel y la mucosa de los tractos gastrointestinales y urogenitales, lo que sugiere que estas células son centinelas que protegen contra los microbios que intentan entrar a través de los epitelios.Sin embargo, las funciones de las células T γδ no están establecidos.Otro pequeño subconjunto de células T expresa marcadores que se encuentran también en las células NK; estas células se llaman células NK-T.Células NK-T expresan una diversidad muy limitada de TCR, y reconocen glicolípidos que se muestran por el MHC como molécula de CD1. Las funciones de las células NK-T son también no bien definidos.Además de las proteínas CD3 y ζ, las células T expresan varias otras proteínas que ayudan al

complejo TCR en las respuestas funcionales. Estos incluyen CD4, CD8, CD28, y las integrinas.CD4 y CD8 se expresan en dos subconjuntos mutuamente excluyentes de las células T αβ. Aproximadamente el 60% de las células T maduras son CD4 + y aproximadamente 30% son CD8 +.La mayoría de las células T CD4 +funcionan como células auxiliares secretoras de citocinas que ayudan a los macrófagos y los linfocitos B para combatir infecciones.La mayoría de las células CD8 + funcionan como linfocitos citotóxicos (killer) T (CTL) para destruir las células huésped que albergan microbios. CD4 y CD8 sirven como correceptores en la activación de células T, llamada así porque reconocen una parte del mismo ligando que el receptor de antígeno ve.Durante el reconocimiento de antígenos, las moléculas de CD4 se unen a moléculas de clase II del MHC que están mostrando antígeno (Fig. 6-5), y CD8 moléculas se unen a moléculas MHC clase I, y el co-receptor CD4 o CD8 inicia señales que son necesarias para la activación de la T las células.Debido a este requisito para correceptores, las células T auxiliares CD4 + pueden reconocer y responder al antígeno que se muestra solamente por moléculas MHC de clase II, mientras que las células T citotóxicas CD8 + reconocen antígenos unidos a células sólo en asociación con moléculas de MHC de clase I; esta segregación se describe más adelante.Las integrinas son moléculas de adhesión que promueven la unión de las células T a APCs.Para responder, las células T tienen que reconocer no sólo de antígenos MHC sino señales adicionales proporcionadas por células presentadoras de antígeno.Este proceso, en el que CD28 desempeña un papel importante, se describe más adelante, cuando se resumen los pasos de la respuesta inmune cellmediated.

Los linfocitos BLos linfocitos B son las únicas células en el cuerpo capaces de producir moléculas de anticuerpo, los mediadores de la inmunidad humoral.Los linfocitos B se desarrollan a partir de precursores en la médula ósea. Células maduras B constituyen 10% a 20% de la población de linfocitos periférica circulante y también están presentes en los tejidos linfoides periféricos, tales como los ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfoides asociados a la mucosa.Células B reconocen el antígeno a través del complejo receptor de antígeno de células B. Anticuerpos unidos a la membrana de los isotipos IgM e IgD, presentes en la superficie de todas las células B vírgenes, maduros, son el componente de

unión al antígeno del complejo receptor de células B (Fig. 6-6). Después de la estimulación por el antígeno y otras señales (descrito más adelante), las células B se desarrollan en células plasmáticas, fábricas de proteínas verdaderas para anticuerpos.Se estima que una sola célula de plasma puede secretar cientos a miles de moléculas de anticuerpo por segundo, una medida notable de la potencia de la respuesta inmune para combatir los patógenos.También se detectan células secretoras de anticuerpos en la sangre periférica humana; estos son llamados plasmablastos.Además de la membrana Ig, el complejo receptor de antígeno de células B contiene un heterodímero de dos proteínas invariantes denominados α Ig Ig y β. Similar a la CD3 y ζ proteínas del complejo TCR, Ig α (CD79a) y β de Ig (CD79b) son esenciales para la transducción de señal a través del receptor de antígeno.

Las células B también expresan varias otras moléculas que son esenciales para sus respuestas.Estos incluyen el tipo 2 complemento receptor (CR2, o CD21), que reconoce los productos de complemento generados durante las respuestas inmunes innatas a los microbios, y CD40, que recibe señales de las células T auxiliares.CR2 también se utiliza por el virus de Epstein-Barr (EBV) como un receptor para entrar e infectar las células B.

Las células dendríticasLas células dendríticas (a veces llamados de interdigitación células dendríticas) son las células presentadoras de antígenos más importantes para iniciar las respuestas de células T contra antígenos proteicos.

Estas células tienen numerosos procesos citoplasmáticos finos que se asemejan a las dendritas, de la que derivan su nombre. Varias características de las células dendríticas representan su papel clave en la presentación de antígenos.En primer lugar, estas células se encuentran en el lugar adecuado para capturar antígenos-under epitelios, el sitio común de entrada de los microbios y los antígenos extraños, y en el intersticios de todos los tejidos, en los que se pueden producir antígenos.Las células dendríticas inmaduras en la epidermis se llaman células de   Langerhans.

En segundo lugar, las células dendríticas expresan muchos receptores para capturar y responder a los microbios (y otros antígenos), incluidos los TLRs y lectinas.En tercer lugar, en respuesta a los microbios, las células dendríticas son reclutados a las zonas de células T de los órganos linfoides, donde se encuentran situados a presentar antígenos a las células T. En cuarto lugar, las células dendríticas expresan altos niveles de MHC y otras moléculas

necesarias para la presentación de antígenos a las células T y la activación.

Un segundo tipo de células con una morfología dendrítica está presente en los centros germinales de folículos linfoides en el bazo y los ganglios y se llama la célula dendrítica   folicular. Estas células tienen receptores Fc para IgG y receptores para C3b y el antígeno pueden atrapar unidos a anticuerpos o proteínas del complemento.Tales células juegan un papel en la respuesta inmune humoral mediante la presentación de antígenos a las células B y la selección de las células B que tienen la mayor afinidad por el antígeno, mejorando así la calidad del anticuerpo producido.

Los macrófagosLos macrófagos son una parte del sistema de fagocitos mononucleares; su origen, la diferenciación, y su papel en la inflamación se discuten en el capítulo 3. Aquí, se discuten sus funciones importantes en las fases de inducción y efectoras de la respuesta inmune adaptativa.• Los macrófagos que han fagocitado microbios y antígenos proteicos procesar los antígenos presentes y fragmentos de péptidos a los linfocitos T.Por lo tanto, los macrófagos funcionan como células presentadoras de antígeno en la activación de células T.• Los macrófagos son células efectoras clave en ciertas formas de la inmunidad mediada por células, la reacción que sirve para eliminar los microbios intracelulares. En este tipo de respuesta, las células T activan los macrófagos y mejoran su capacidad para matar microbios ingeridos (discutidos más adelante).• Los macrófagos también participan en la fase efectora de la inmunidad humoral. Como se discutió en el Capítulo 3, los macrófagos fagocitan eficiente y destruyen los microbios que están opsonizado (cubrir) IgG o C3b.

Las células asesinas naturalesLa función de las células NK es destruir irreversiblemente estresados y anormales células, tales como células infectadas por virus y células tumorales.

Las células NK constituyen aproximadamente el 5% a 10% de los linfocitos de sangre periférica. No expresan TCR o Ig. Morfológicamente, las células NK son algo más grandes que los linfocitos pequeños, y contienen abundantes gránulos azurófilos. Las células NK están dotados de la capacidad de matar a una variedad de células infectadas por virus y células tumorales, sin exposición previa a o activación por estos microbios o tumores.

Esta capacidad hace que las células NK una línea inicial de defensa contra las infecciones virales y, quizás, algunos tumores. Dos moléculas de superficie celular, CD16 y CD56, se utilizan comúnmente para identificar células NK.CD16 es un receptor de Fc para IgG, y que confiere a las células NK la capacidad de lisar células diana revestidas con IgG. Este fenómeno se conoce como citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). La función de CD56 no se conoce.

La actividad funcional de las células NK está regulada por un equilibrio entre las señales de activación y receptores inhibitoriosHay muchos tipos de activación de los receptores, de los cuales la familia NKG2D es el mejor caracterizado.Los receptores NKG2D reconocen moléculas de superficie que son inducidos por diferentes tipos de estrés, tales como la infección y daño del ADN. Receptores inhibidores de células NK reconocen moléculas de clase I del MHC auto, que se expresan en todas las células sanas. Los receptores inhibidores impiden que las células NK de matar a las células normales. Infección por el virus o transformación neoplásica a menudo aumenta la expresión de ligandos para la activación de receptores y al mismo tiempo reduce la expresión de moléculas de clase I del MHC. Como resultado se inclina la balanza hacia la activación y la célula infectada o tumor es asesinado.Las células NK también secretan citoquinas tales como interferón γ (IFN-γ), que activa los macrófagos para destruir microbios ingeridos, y por lo tanto las células NK proporcionan una defensa temprana contra las infecciones microbianas intracelulares. La actividad de las células NK está regulada por muchas citocinas, incluyendo las interleucinas IL-2, IL-15 e IL-12. IL-2 e IL-15 estimulan la proliferación de las células NK, mientras que la IL-12 se activa matando y la secreción de IFN-γ.Las células linfoides innatas (ILC)Estudios recientes han identificado poblaciones de linfocitos que carecen de los TCR pero producen citoquinas similares a las que se realizan por las células T. Las células NK son considerados la primera CIT definido. Diferentes subconjuntos de las CIL producen IFN-γ, IL-5,IL-17 e IL-22. Las funciones que se han atribuido a los ILC incluyen:• defensa temprana contra infecciones• Reconocimiento y la eliminación de las células estresadas (el llamado vigilancia estrés)• configuración de la respuesta inmune adaptativa más tarde, proporcionando citoquinas que influyen en la diferenciación de los linfocitos T.El interés en estas células se ha visto estimulada por la hipótesis de que son los primeros participantes en

enfermedades inflamatorias, principalmente como una fuente de citoquinas. Sin embargo, queda mucho por aprender acerca de las funciones y roles de estas células en la respuesta inmune normal y patológico.Los tejidos del sistema inmunitarioLos tejidos del sistema inmune consisten en la generativa (también llamada primaria o central) los órganos linfoides, en la que T y los linfocitos B maduran y se vuelven competentes para responder a antígenos, y los órganosperiféricos (o secundaria), linfoide, en el que adaptativas inmune se inician las respuestas a los microbios.

Órganos genitales linfoidesLos principales órganos linfoides generativos son el timo, donde se desarrollan las células T, y la médula ósea, el lugar de producción de todas las células de la sangre y donde los linfocitos B maduran. Estos órganos se describen en el Capítulo 13.

Periféricos linfoides ÓrganosLa órganos linfoides periféricos-ganglios linfáticos, el bazo y la mucosa y se organizan los tejidos linfoides cutáneos para concentrar antígenos, células presentadoras de antígeno y los linfocitos de una manera que optimiza las interacciones entre estas células y el desarrollo de respuestas inmunitarias adaptativas.• Los ganglios linfáticos son agregados nodulares de los tejidos linfoides situados a lo largo de los canales linfáticos en todo el cuerpo (Fig. 6-8). Como linfático impregna lentamente a través de los ganglios linfáticos, las células presentadoras de antígeno en los nodos son capaces de probar los antígenos de los microbios que pueden entrar a través de epitelios en los tejidos y son transportados en la linfa. Además, las células dendríticas recogen y antígenos de transporte de microbios de los epitelios y tejidos a través de los vasos linfáticos a los ganglios linfáticos. Por lo tanto, los antígenos de microbios que entran a través de epitelios o colonizan tejidos se concentró en ganglios linfáticos de drenaje.• El bazo es un órgano abdominal que sirve el mismo papel en la respuesta inmune al antígeno de transmisión sanguínea como los ganglios linfáticos hacen en respuesta a antígenos ganglios transmitidas.La sangre que entra el bazo fluye a través de una red de sinusoides. Antígenos de la sangre son atrapados por las células dendríticas y los macrófagos en el bazo.• Los sistemas linfoides cutáneas y mucosas se encuentran debajo de los epitelios de la piel y los tractos gastrointestinal y respiratorio, respectivamente. Responden a antígenos que entran

a través de brechas en el epitelio.Amígdalas faríngeas y parches del intestino de Peyer son dos tejidos linfoides de la mucosa anatómicamente definidos. En cualquier momento, más de la mitad de los linfocitos del cuerpo están en los tejidos de las mucosas (que reflejan el gran tamaño de estos tejidos), y muchos de éstos son células de memoria.Dentro de los órganos linfoides periféricos, los linfocitos T y los linfocitos B son segregados en diferentes regiones (Fig. 6-8). En los ganglios linfáticos de la B células se concentran en estructuras discretas, llamado folículos  , que se encuentra alrededor de la periferia, o la corteza, de cada nodo. Si las células B en un folículo han respondido recientemente a un antígeno, este folículo puede contener una región central llamado un centro germinal  . Los linfocitos T se concentran en el paracortex, adyacente a los folículos. Los folículos contienen las células dendríticas foliculares que están involucrados en la activación de las células B, y la paracorteza contiene las células dendríticas que presentan antígenos a los linfocitos T. En el bazo, los linfocitos T se concentran en las vainas linfoides periarteriolares que rodean las pequeñas arteriolas, y las células B residen en los folículos.

Linfocitos de recirculaciónLos linfocitos recirculan constantemente entre los tejidos y el hogar de los sitios particulares; linfocitos naive atraviesan los órganos linfoides periféricos donde se inician las respuestas inmunes, y linfocitos efectores migran a sitios de infección e inflamación.Este proceso de recirculación de linfocitos que es más importante para las células T, porque las células T vírgenes tienen que circular a través de los órganos linfoides periféricos donde se concentran los antígenos y las células T efectoras que localizar y eliminar microbios en cualquier sitio de la infección.En contraste, las células plasmáticas se mantienen en los órganos linfoides y la médula ósea y no necesitan migrar a sitios de infección, ya que secretan anticuerpos que se llevan a los tejidos distantes.

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC): El sistema de pantallas de Inmunidad Adaptativa PéptidoLa función de las moléculas de MHC es mostrar fragmentos de péptidos de antígenos de proteína para el reconocimiento por las células T antigenspecific.Debido a que las moléculas MHC son fundamentales para el reconocimiento de antígenos por las células T y están vinculadas a muchas enfermedades autoinmunes, es importante revisar brevemente la estructura y la función de estas moléculas. Las moléculas MHC se descubrieron como productos de

genes que evocan rechazo de órganos trasplantados, y su nombre deriva de su papel en la determinación de compatibilidad con los tejidos entre los individuos. En los seres humanos las moléculas MHC se denominan antígenos leucocitarios humanos (HLA), ya que se detectaron inicialmente en leucocitos por la unión de los anticuerpos. Los genes que codifican moléculas de HLA se agrupan en un pequeño segmento del cromosoma 6 ( Fig. 6-9 ). El sistema HLA es altamente polimórficos, lo que significa que hay muchos alelos de los genes del MHC (en miles) en los seres humanos y los alelos HLA de cada individuo difieren de las heredadas por la mayoría de otros individuos de la población. Esto, como vemos, posteriormente, constituye una barrera formidable en el trasplante de órganos.Sobre la base de su estructura, la distribución y la función celular, productos de genes del MHC se clasifican en dos clases principales.• moléculas de CMH de clase I se expresan en todas las células nucleadas y plaquetas. Ellos son heterodímeros que consisten en una polimórfica α , o pesada, la cadena (44-kDa) ligado de forma no covalente a un (12-kDa) proteína no polimórfica más pequeña llamada β 2-microglobulina. Los α cadenas están codificadas por tres genes, designados HLA-A  , HLA-B  , y HLA-C  , que se encuentran cerca uno del otro en el locus MHC ( Fig. 6-9 ).La región extracelular de la α cadena se divide en tres dominios: α 1, α 2, y α 3. Los α 1 y α 2 dominios forman una hendidura o surco, donde péptidos se unen. Los residuos de aminoácidos polimórficos alinean los lados y el fondo de la ranura de unión al péptido, explicando por qué alelos diferentes de clase I se unen péptidos diferentes.

Las moléculas MHC de clase I péptidos de visualización que se derivan de proteínas, tales como antígenos virales y tumorales, que se encuentran en el citoplasma y normalmente producida en la célula, y de clase I asociados a péptidos son reconocidos por CD8 + linfocitos T. proteínas citoplásmicas se degradan en proteasomas y péptidos son transportados en el retículo endoplasmático (ER), donde los péptidos se unen a moléculas de clase I recién sintetizado.Moléculas MHC cargadas con péptido se asocian con β 2-microglobulina para formar un trímero estable que se transporta a la superficie celular. El no polimórfica α 3 dominio de moléculas de MHC de clase I tiene un sitio de unión para CD8, y por lo tanto la clase I complejos péptido son reconocidos por CD8 + células T, que funcionan como CTLs. En esta interacción, el TCR reconoce el complejo MHC-péptido, y la molécula CD8, actuando como un co-receptor, se une a la clase I de cadena pesada. Desde CD8 + células T reconocen péptidos sólo si se presenta como un complejo con moléculas

de clase I MHC, CD8 + células T se dice que son restringidos de clase I MHC  .Debido a que una de las funciones importantesde CD8 + CTL es eliminar los virus que pueden infectar cualquier célula nucleada y tumores, que pueden derivarse de cualquier célula nucleada, es de sentido común que todas las células nucleadas expresan moléculas HLA de clase I y pueden ser encuestados por CD8 + células T.• Clase II molécula MHC s están codificados en una región llamada HLA-D  , que tiene tres subregiones: HLA-DP  , HLA-DQ y HLA-DR  . Cada molécula de clase II es un heterodímero que consiste en un asociado de forma no covalente α cadena y β cadena, ambos de los cuales son polimórficos. Las porciones extracelulares de los α y β cadenas ambos tienen dos dominios designados α 1 y α 2, y β 1 y β 2. La estructura cristalina de las moléculas de clase II ha puesto de manifiesto que, de forma similar a las moléculas de clase I, que tienen hendiduras péptido vinculante orientadas hacia el exterior ( Fig. 6-9 ). Esta hendidura se forma por una interacción de las α 1 y β dominios 1, y es en esta parte que la mayoría de los alelos de clase II difieren. Por lo tanto, como con moléculas de clase I, el polimorfismo de las moléculas de clase II se asocia con la unión de péptidos antigénicos diferencial.

Moléculas de clase II del MHC antígenos presentes que se internalizan en vesículas, y por lo general se derivan de microbios extracelulares y proteínas solubles. Las proteínas son internalizados proteolıticamente digeridos en endosomas o lisosomas. Los péptidos resultantes de la escisión proteolítica a continuación, se asocian con heterodímeros de clase II en las vesículas, y los complejos de péptido-MHC estables son transportados a la superficie celular. La clase II β 2 dominio tiene un sitio de unión para CD4, y por lo tanto, la clase II-péptido complejo es reconocido por CD4 + células T, que funcionan como células auxiliares. En esta interacción, la molécula CD4 actúa como correceptor.Debido CD4 + células T pueden reconocer antígenos sólo en el contexto de moléculas de clase II auto, que se conocen como de clase II MHCrestricted  .En contraste con moléculas de clase I, moléculas de MHC de clase II se expresan principalmente en las células que presentan antígenos ingeridos y responden a la ayuda de células T (macrófagos, linfocitos B y células dendríticas).• El locus MHC también contiene genes que codifican algunos componentes del complemento y el factor de necrosis tumoral citoquinas (TNF) y la linfotoxina, así como algunas proteínas que no tienen ningún papel aparente en el sistema inmune.

La combinación de los alelos HLA en cada individuo que se llama el haplotipo HLA  . Cualquier

individuo dado hereda un conjunto de genes HLA de cada progenitor y así típicamente expresa dos moléculas diferentes para cada locus.Debido a la polimorfismo de los genes HLA, existen prácticamente innumerables combinaciones de moléculas en la población, y cada individuo expresa un perfil de MHC en su superficie celular que es diferente de los haplotipos de la mayoría de otros individuos. Se cree que este polimorfismo evolucionó para asegurar que al menos algunos individuos en una especie sería capaz de mostrar cualquier péptido microbiano y por lo tanto proporcionar una protección contra cualquier infección. Este polimorfismo también significa que no hay dos individuos (distintas de los gemelos idénticos) son propensos a expresar las mismas moléculas MHC, y por lo tanto injertos intercambiados entre estos individuos se reconocen como extrañas y atacados por el sistema inmunológico.

Moléculas MHC juegan varios papeles clave en la regulación de T respuestas inmunes mediadas por células. En primer lugar, porque los diferentes péptidos antigénicos se unen a diferentes moléculas de MHC, se deduce que un individuo monta una respuesta inmune contra un antígeno proteico sólo si él o ella hereda los genes para las moléculas de MHC que pueden unirse péptidos derivados del antígeno y lo presentan a T las células. Las consecuencias de heredar un MHC dado (por ejemplo, clase II) de genes dependen de la naturaleza del antígeno unido por la molécula de clase II.

Por ejemplo, si el antígeno es un péptido a partir de polen de ambrosía, el individuo que expresa moléculas de clase II capaces de unirse al antígeno sería genéticamente propensas a reacciones alérgicas contra el polen. En contraste, una capacidad heredada para enlazar un péptido bacteriano puede proporcionar resistencia a la infección por evocando una respuesta de anticuerpos protectores.En segundo lugar, mediante la segregación de antígenos citoplasmáticos y internalizadas, las moléculas de MHC aseguran que la respuesta inmune adecuada está montada contra diferentes matar microbios CTLmediated de células que albergan microbios citoplásmicos, y el anticuerpo y la activación de macrófagos mediada por células T helper para combatir microbios extracelulares.El interés en las moléculas HLA fue estimulado por la realización, en los años 1960 y 1970, que una serie de enfermedades autoinmunes y otras están asociadas con la herencia de determinados alelos HLA. Se discuten estos asociaciones cuando la patogénesis de las enfermedades autoinmunes se considera más adelante en el capítulo.

Las citoquinas: Mensajero moléculas del sistema inmune

La inducción y la regulación de las respuestas inmunes implican múltiples interacciones entre linfocitos, células dendríticas, macrófagos, otras células inflamatorias (por ejemplo, neutrófilos), y células endoteliales.

Algunas de estas interacciones dependen de contacto célula a célula; Sin embargo, muchas interacciones celulares y las funciones de los leucocitos están mediados por proteínas secretadas llamadas citoquinas.Citoquinas definidas molecularmente se llaman interleucinas, porque median las comunicaciones entre los leucocitos. La mayoría de las citoquinas tienen un amplio espectro de efectos, y algunos son producidos por varios tipos de células diferentes. La mayoría de estas citoquinas actúan sobre las células que los (producen autocrinos acciones) o en las células vecinas paracrinas ) y rara vez a una distancia ( endocrina ).

Las citoquinas contribuyen a diferentes tipos de respuestas inmunes.• En la respuesta inmune innata, las citoquinas se producen rápidamente después de encuentro con los microbios y otros estímulos, y la función de inducir la inflamación e inhibir la replicación del virus. Estas citoquinas incluyen TNF, IL-1, IL-12, IFN tipo I, IFN- γ , y quimiocinas (capítulo 3). Sus fuentes principales son los macrófagos, células dendríticas, y células NK, pero las células endoteliales y epiteliales también pueden producir ellos.• En la respuesta inmune adaptativa, las citoquinas son producidas principalmente por CD4 + linfocitos T activados por el antígeno y otras señales, y la función para promover la proliferación de linfocitos y diferenciación y para activar las células efectoras. Los principales en este grupo son IL-2, IL-4, IL-5, IL-17, e IFN γ ; su papel en la respuesta inmune se describen más adelante. Algunas citocinas sirven principalmente para limitar y finalizar la respuesta inmune; estos incluyen TGF- β e IL-10.• Algunas citocinas estimulan la hematopoyesis y se llaman factores estimulantes de colonias  , ya que se ensayaron por su capacidad para estimular la formación de colonias de células de la sangre a partir de progenitores de médula ósea (Capítulo 13). Sus funciones son las de aumentar el número de leucocitos durante las respuestas inmunes e inflamatorias, y para reemplazar los leucocitos que se consumen durante este tipo de respuestas.Son producidas por células estromales de médula, linfocitos T, macrófagos y otras células. Los ejemplos incluyen los factores estimulante de colonias (CSF), tales como GM-CSF e IL-7.

El conocimiento adquirido sobre las citocinas tiene numerosas aplicaciones terapéuticas

prácticas. La inhibición de la producción o acciones de citoquinas es un enfoque para el control de los efectos nocivos de la inflamación y las reacciones inmunes que dañan los tejidos.

Los pacientes con artritis reumatoide a menudo muestran respuestas dramáticas a los antagonistas del TNF, un elegante ejemplo de terapia dirigida racionalmente diseñado y molecularmente. Muchos otros antagonistas de citoquinas ahora están aprobados para el tratamiento de diversos trastornos inflamatorios. 

Por el contrario, la administración de citocinas se usa para impulsar las reacciones que dependen normalmente en estas proteínas, tales como la hematopoyesis y la defensa contra algunos virus. 

Una aplicación terapéutica importante de citoquinas es movilizar y reclutar células madre de la médula ósea a la sangre periférica; las células se recogieron de la sangre para el trasplante de células madre.

Panorámica de Activación de Linfocitos y la respuesta inmune

Todas las respuestas inmunitarias adaptativas se desarrollan en etapas, que consiste en: el reconocimiento del antígeno, la activación de linfocitos específicos para proliferar y diferenciarse en células efectoras y de memoria, la eliminación del antígeno, y la disminución de la respuesta, con células de memoria siendo los sobrevivientes de larga vida.Los acontecimientos más importantes en cada paso se resumen más adelante; estos principios generales se aplican a las respuestas de protección contra microbios, así como las respuestas patológicas que lesionan el anfitrión.

Visualización y reconocimiento de los antígenosLos microbios y otros antígenos extraños pueden entrar en cualquier parte del cuerpo.Evidentemente, es imposible que los linfocitos de cada especificidad para patrullar cada posible vía de entrada del antígeno. De hecho, los antígenos son capturados y se concentraron en los órganos linfoides a través del cual circulan los linfocitos, lo que aumenta la probabilidad de encontrar el antígeno de linfocitos que reconocen.Los microbios y sus antígenos proteicos son capturados por las células dendríticas que son residentes en el epitelio y de los tejidos.Estas células llevan su carga antigénica de ganglios linfáticos de drenaje ( Fig. 6-10 ). Aquí los antígenos se procesan y se muestran complejos con moléculas de MHC en la superficie celular, donde los antígenos son reconocidos por células T.Linfocitos B utilizan sus receptores de antígenos (membranebound moléculas de anticuerpos) para reconocer antígenos de muchos tipos químicos

diferentes, incluyendo proteínas, polisacáridos y lípidos.

Incluso antes de que los antígenos de un microbio son reconocidos por linfocitos T y B, el microbio que provoca una respuesta inmune innata a través del reconocimiento por receptores de reconocimiento de patrones; este encuentro es la primera línea de defensa y también sirve para activar la inmunidad adaptativa. En el caso de la inmunización con un antígeno proteico, imita microbianas, llamados adyuvantes  , se dan con el antígeno y éstos estimulan la respuesta inmune innata.

Durante la respuesta innata del microbio o adyuvante activa las células presentadoras de antígeno para expresar moléculas llamadas coestimuladores y para secretar citocinas que estimulan la proliferación y diferenciación de los linfocitos T.

Los principales coestimuladores para las células T son las proteínas B7 (CD80 y CD86) que se expresan en las células presentadoras de antígeno y son reconocidos por el receptor CD28 en las células T vírgenes.

De este modo, el antígeno ("señal 1") y moléculas coestimuladoras producidos durante la respuesta inmune innata a los microbios ("señal 2") la función de forma cooperativa para activar los linfocitos específicos de antígeno ( Fig. 6-5 ).

El requisito para la señal de microbios desencadenado 2 asegura que la respuesta inmune adaptativa es inducida por microbios y no por sustancias inocuas.

En las respuestas inmunes a tumores y trasplantes, "señal de 2" puede ser proporcionado por sustancias liberadas a partir de células necróticas (asociado-daño que el " patrones moleculares "se mencionó anteriormente).

Las reacciones y funciones de los linfocitos T y B difieren en aspectos importantes y se consideran mejor por separado.

Inmunidad celular: La activación de los linfocitos T y eliminación de microbios intracelulares

Linfocitos T vírgenes son activadas por antígeno y coestimuladores en los órganos linfoides periféricos, y proliferan y se diferencian en células efectoras que migran a cualquier sitio donde está presente el antígeno (microbio) ( Fig. 6-10 ).

Una de las primeras respuestas de CD4 + células T helper es la secreción de la citoquina IL-2 y la expresión de receptores de alta afinidad para la IL-2.

IL-2 es un factor de crecimiento que actúa sobre estos linfocitos T y estimula su proliferación, lo que lleva a un aumento en el número de linfocitos específicos de antígeno.

Las funciones de las células T auxiliares están mediadas por las acciones combinadas de CD40-ligando (CD40L) y citoquinas.

Cuando las células T CD4 + auxiliares reconocen antígenos siendo mostradas por los macrófagos o los linfocitos B, las células T expresan CD40L, que se acopla con CD40 en los macrófagos o células B y activa estas células.

Algunas de las células T CD4 + activadas se diferencian en células efectoras que secretan diferentes conjuntos de citoquinas y realizan diferentes funciones ( Fig. 6-11 ). Las células del subconjunto TH1 secretan la citocina IFN- γ , que es un potente activador de macrófagos.

La combinación de CD40 y IFN- γ - mediada resultados de activación en la activación de macrófagos "clásica" (Capítulo 3), lo que lleva a la inducción de sustancias microbicidas en los macrófagos y la destrucción de microbios ingeridos.

Las células Th2 producen IL-4, que estimula las células B para diferenciarse en células plasmáticas secretoras de IgE, y IL-5, que activa eosinófilos.

Los eosinófilos y mastocitos se unen a los microbios recubiertos de IgE, tales como parásitos helmintos, y funcionan para eliminar helmintos.

Las células TH2 también inducen la vía "alternativo" de la activación de macrófagos, que está asociada con la reparación tisular y fibrosis (Capítulo 3).

Células TH17, llamadas así porque la firma de citoquinas de estas células es la IL-17, reclutan neutrófilos y monocitos, que destruyen algunas bacterias extracelulares y los hongos y están implicados en algunas enfermedades inflamatorias.Activado CD8 + linfocitos T se diferencian en CTL que matan células que albergan microbios en el citoplasma.

Al destruir las células infectadas, CTL eliminar los reservorios de la infección.

La inmunidad humoral: La activación de los linfocitos B y eliminación de microbios extracelularesTras la activación, los linfocitos B proliferan y luego se diferencian en células plasmáticas que secretan diferentes clases de anticuerpos con funciones distintas ( Fig. 6-12 ).Las respuestas de anticuerpos a la mayoría de los antígenos proteicos requieren ayuda de las células T y se dice que son T-dependiente.

En estas respuestas, las células B ingieren antígenos de proteína en vesículas, se degradan ellos, y los péptidos de visualización unidos a moléculas de clase II del MHC para el reconocimiento por las células T auxiliares.

Las células T auxiliares se activan y expresan CD40L y secretan citoquinas, que trabajan en conjunto para estimular las células B.Muchos antígenos polisacáridos y lípidos no pueden ser reconocidos por las células T, pero tienen múltiples determinantes antigénicos idénticos (epítopos) que son capaces de participar muchas moléculas del receptor de antígeno en cada célula B e iniciar el proceso de activación de las células B; estas respuestas se dice que son -T independiente  .

Respuestas T independientes son relativamente simple, mientras que las respuestas dependientes de T muestran características tales como el cambio de isotipo de inmunoglobulina y la maduración de afinidad (descrito a continuación), que requieren ayuda de las células T y las respuestas hacen más variado y sofisticado.Cada célula de plasma se deriva de una célula estimulada por antígeno B y secreta anticuerpos que reconocen el mismo antígeno que se une a la BCR e inició la respuesta. 

Los polisacáridos y lípidos estimulan la secreción principalmente de anticuerpos IgM.  Antígenos de proteína, en virtud de CD40L- y auxiliares acciones de células T mediada por citoquinas, inducen la producción de anticuerpos de diferentes clases, o isotipos (IgG, IgA, IgE). El cambio de isotipo es inducida por citoquinas, incluyendo IFN- γ y IL- 4.  Las células T colaboradoras también estimulan la producción de anticuerpos con alta afinidad para el antígeno. Este proceso, denominado maduración de la afinidad  , mejora la calidad de la respuesta inmune humoral.

El cambio de isotipo y la maduración de la afinidad se producen principalmente en los centros germinales, que se forman por la proliferación de células B, especialmente en las respuestas dependientes de células T auxiliares a antígenos proteicos.  Algunas células B activadas migran hacia los folículos y forman centros germinales, que son los principales sitios de cambio de isotipo y la maduración de afinidad. 

Las células T helper que estimulan estos procesos en los linfocitos B migran hacia y residen en los centros germinales y se llaman células T helper foliculares (TFH).

La respuesta inmune humoral combate microbios de muchas maneras ( Fig. 6-12 ). Los anticuerpos se unen a los microbios y les impiden infectar células, neutralizando así los microbios. IgG anticuerpos cubren ( opsonizan ) microbios y les dirigen la fagocitosis, ya que los fagocitos

(neutrófilos y macrófagos) expresan receptores para las colas Fc de IgG. IgG e IgM activan el sistema del complemento por la vía clásica, y los productos del complemento promueven la fagocitosis y destrucción de los microbios. 

Algunos anticuerpos sirven papeles especiales en determinados sitios anatómicos. 

IgA es secretada por el epitelio de la mucosa y neutraliza los microbios en los lúmenes de las vías respiratorias y gastrointestinales (y otros tejidos de las mucosas). 

IgG se transporta activamente a través de la placenta y protege el recién nacido hasta que el sistema inmune se vuelve maduro. 

IgE y eosinófilos cooperan para matar a los parásitos, principalmente por liberación de los contenidos de eosinófilos gránulos que son tóxicos para los gusanos. Como se mencionó anteriormente, citocinas Th2 estimulan la producción de IgE y activan los eosinófilos, y por lo tanto la respuesta a helmintos está orquestada por las células TH2.

La mayoría de los anticuerpos IgG circulantes tienen una vida media de aproximadamente 3 semanas. 

Algunas células plasmáticas secretoras de anticuerpos, en particular aquellos que se generan en los centros germinales, migran a la médula ósea y viven durante meses o incluso años, la producción continua de anticuerpos durante este tiempo.

Disminución de la respuesta inmune y la memoria inmunológica

La mayoría de los linfocitos efectores inducidos por un troquel infecciosa del patógeno mediante apoptosis después el microbio es eliminado, volviendo así el sistema inmune a su estado de reposo. 

La primera activación de los linfocitos también genera vivido largo celdas de memoria  , que pueden sobrevivir durante años después de la infección. 

Las células de memoria son una piscina amplia de los linfocitos específicos de antígeno (más numerosas que las células ingenuas específicas para cualquier antígeno que están presentes antes de encuentro con ese antígeno), y responden más rápidamente y con mayor eficacia cuando reexposed al antígeno que las células ingenuas. 

Esta es la razón por la generación de células de memoria es un objetivo importante de la vacunación.El breve resumen de inmunología básica presentada aquí proporciona una base para considerar las enfermedades del sistema inmunológico. 

Primero discutimos las reacciones inmunes que causan lesiones, llamada hipersensibilidadreacciones, y luego los trastornos causados por la falla de la tolerancia a los antígenos propios, llamados trastornos autoinmunes, y el rechazo de trasplantes.

Esto es seguido por las enfermedades causadas por un sistema inmunitario defectuoso, llamadas enfermedades de inmunodeficiencia.

Cerramos con una consideración de la amiloidosis  , un trastorno que a menudo se asocia con enfermedades inmunes e inflamatorias.

CONCEPTOS CLAVELa respuesta inmune normal: células, tejidos, Receptores, Mediadores, y Visión General■ El sistema inmune innato utiliza varias familias de receptores, en particular los receptores tipo Toll, de reconocer moléculas presentes en diversos tipos de microbios y producidos por las células dañadas.■ Los linfocitos son los mediadores de la inmunidad adaptativa y las únicas células que producen receptores específicos y diversos para antígenos.■ T (derivados del timo) receptores de antígenos de linfocitos expresas llamados receptores de células T (TCR) que reconocen fragmentos de péptidos de antígenos de proteína que se muestran por las moléculas de MHC en la superficie de las células presentadoras de antígeno.■ linfocitos B (de médula ósea derivados) expresan anticuerpos que reconocen una amplia variedad de antígenos membranebound. Las células B se activan para convertirse en células plasmáticas, que secretan anticuerpos.■ las células asesinas naturales (NK) matan células que están infectadas por algunos microbios, o están estresados y dañados sin posibilidad de reparación.Las células NK expresan receptores inhibidores que reconocen moléculas de MHC que normalmente se expresan en las células sanas, y por lo tanto se impide matar a las células normales.■ células presentadoras de antígeno (APCs microbios) de captura y otros antígenos, transportarlos a los órganos linfoides, y mostrarlos para el reconocimiento por los linfocitos. Los vehículos blindados más eficientes son las células dendríticas, que viven en el epitelio y la mayoría de los tejidos.■ Las células del sistema inmunitario se organizan en tejidos, algunos de los cuales son los sitios de producción de linfocitos maduros (los órganos linfoides generativos, la médula ósea y el timo), y otros son los sitios de las respuestas inmunes (los órganos linfoides periféricos, incluyendo los ganglios linfáticos, el bazo y los tejidos linfoides de la mucosa).■ La reacción temprana a los microbios está mediada por los mecanismos de inmunidad innata, que están listos para responder a los

microbios. Estos mecanismos incluyen barreras epiteliales, fagocitos, células NK, y las proteínas del plasma, por ejemplo, del sistema del complemento. La reacción de la inmunidad innata se manifiesta a menudo como la inflamación. La inmunidad innata, a diferencia de la inmunidad adaptativa, no tiene especificidad antígeno multa o la memoria.■ Las reacciones de defensa de la inmunidad adaptativa se desarrollan lentamente, pero son más potentes y especializada.■ microbios y otros antígenos extraños son capturados por las células dendríticas y se transportan a los ganglios linfáticos, donde los antígenos son reconocidos por los linfocitos naive. Los linfocitos se activan para proliferar y diferenciarse en células efectoras y de memoria.■ la inmunidad mediada por células es la reacción de los linfocitos T, diseñados para combatir los microbios asociados a células (por ejemplo, microbios fagocitados y microbios en el citoplasma de las células infectadas). La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos y es eficaz contra los microbios extracelulares (en la circulación y lúmenes de la mucosa).■ Las células T CD4 + helper ayudan a las células B a producir anticuerpos, activan los macrófagos para destruir microbios ingeridos, estimular el reclutamiento de leucocitos, y regular todas las respuestas inmunes a antígenos proteicos. Las funciones de las células T CD4 + están mediados por proteínas secretadas llamadas citoquinas.CD8 + linfocitos T citotóxicos destruyen las células que expresan antígenos en el citoplasma que se consideran (por ejemplo, células infectadas por virus y tumorales) extranjeros y también pueden producir citocinas.■ Los anticuerpos secretados por las células plasmáticas neutralizan los microbios y bloquean su infectividad, y promueven la fagocitosis y destrucción de patógenos. Los anticuerpos también confieren inmunidad pasiva a los recién nacidos.

Hipersensibilidad: inmunológicamenteMediada la lesión tisular

Reacciones inmunes perjudiciales, llamadas hipersensibilidad, son la base de la patología asociada con enfermedades inmunológicas. Este término surgió de la idea de que los individuos que han estado expuestos previamente a un antígeno reacciones detectables manifiestan a ese antígeno y por lo tanto se dice que están sensibilizados. Hipersensibilidad implica una

reacción excesiva o perjudicial para antígeno. Hay varias características generales importantes de trastornos de hipersensibilidad.

• Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser provocados por antígenos exógenos ambientales (microbianos y no microbiana) o auto-antígenos endógenos. Los seres humanos viven en un ambiente lleno de sustancias capaces de provocar respuestas inmunes. Antígenos exógenos incluyen aquellos en polvo, el polen, los alimentos, los medicamentos, los microbios, y diversos productos químicos. Las respuestas inmunes contra tales antígenos exógenos pueden tomar una variedad de formas, que van desde molestias molestos pero triviales, como picazón deEl piel, a las enfermedades potencialmente fatales, tales como el asma bronquial y la anafilaxia. Algunas de las reacciones más comunes a los antígenos del medio ambiente hacen que el grupo de enfermedades conocidas como laalergia. Las respuestas inmunes contra uno mismo, o autólogo, antígenos, resultan en enfermedades autoinmunes.

• Hipersensibilidad suele ser resultado de un desequilibrio entre los mecanismos efectores de la respuesta inmune y los mecanismos de control que sirven para limitar normalmente talesrespuestas. De hecho, en muchas enfermedades de hipersensibilidad, se sospecha que la causa subyacente es un fracaso de la regulación normal. Volveremos a este concepto cuando consideramos la autoinmunidad.

. • El desarrollo de enfermedades de hipersensibilidad (tanto alérgica y autoinmune) a menudo se asocia con la herencia de determinados genes de susceptibilidad genes HLA y muchos genes no HLA se han implicado en diferentes enfermedades; ejemplos específicos se describen en el contexto de las enfermedades.

• Los mecanismos de la lesión de los tejidos en las reacciones de hipersensibilidad son los mismos que los mecanismos efectores de defensa contra los patógenos infecciosos. El problema en la hipersensibilidad es que estas reacciones están mal controlados, excesiva o mal dirigidas (por ejemplo, contra los antígenos ambientales y auto normalmente inocuos).

Clasificación de Enfermedades de hipersensibilidad

Enfermedades de hipersensibilidad pueden clasificarse sobre la base del mecanismo inmunológico que media la enfermedad (tabla 6-1). Esta clasificación es de valor para distinguir la forma en que la respuesta inmune provoca la lesión tisular y la enfermedad, y la patológica de acompañamiento y las manifestaciones clínicas. Sin embargo, ahora se reconoce cada vez más que múltiples mecanismos pueden ser operativos en cualquier enfermedad uno de hipersensibilidad. Los principales tipos de reacciones de hipersensibilidad son los siguientes:

• En caso de hipersensibilidad inmediata (tipo I de hipersensibilidad), la lesión es causada por células T H 2, anticuerpos IgE y mastocitos y otros

leucocitos. Los mastocitos liberan mediadores que actúan sobre los vasos y músculo liso y citoquinas proinflamatorias que reclutan células inflamatorias.

• En los trastornos mediados por anticuerpos (tipo II de hipersensibilidad), los anticuerpos IgG e IgM secretadas lesionan a las células por la promoción de su fagocitosis o lisis y lesionar los tejidos mediante la inducción de la inflamación. Los anticuerpos también pueden interferir con las funciones celulares y causar enfermedad sin la lesión del tejido.

• En los trastornos mediada por complejos inmunes (hipersensibilidad de tipo III), los anticuerpos IgG e IgM se unen antígenos normalmente en la circulación, y el depósito de complejos antígeno-anticuerpo en los tejidos e inducir inflamación. Los leucocitos que son reclutados (neutrófilos y monocitos) producen daño tisular por la liberación de enzimas lisosómicas y la generación de radicales libres tóxicos.

• En los trastornos inmunes mediadas por células (hipersensibilidad de tipo IV), linfocitos T sensibilizadas (T H 1 y las células TH17 y CTL) son la

causa de la lesión de los tejidos. Células TH2 inducen lesiones que son parte de las reacciones de hipersensibilidad inmediata y no se consideran una forma de hipersensibilidad tipo IV.

Inmediata (Tipo I) Hipersensibilidad

Inmediata, o de tipo I, la hipersensibilidad es una reacción inmunológica rápida que ocurre en un individuo previamente sensibilizado que se desencadena por la unión de un antígeno al anticuerpo IgE en la superficie de las células cebadas. Estas reacciones a menudo se llaman alergia, y los antígenos que les suscitar son alergenos. Hipersensibilidad inmediata puede ocurrir como una enfermedad sistémica o como una reacción local. La reacción sistémica más a menudo sigue a la inyección de un antígeno en un individuo sensibilizado (por ejemplo, por una picadura de abeja), pero también puede seguir la ingestión de antígeno (por ejemplo, alérgenos de cacahuete). A veces, en cuestión de minutos el paciente

entra en un estado de shock, que puede ser mortal. Las reacciones locales son diversas y varían dependiendo de la vía de entrada del alergeno. Pueden adoptar la forma de erupción cutánea localizada o ampollas (alergia cutánea, urticaria), descarga nasal y conjuntival (rinitis alérgica y conjuntivitis), la fiebre del heno, asma bronquial, o gastroenteritis alérgica (alergia alimentaria). 

Muchas reacciones de hipersensibilidad tipo I locales tienen dos fases bien definidas (Fig. 6-13). La reacción inmediata se caracteriza por vasodilatación, permeabilidad vascular, y dependiendo de la ubicación, espasmo del músculo liso o secreciones glandulares. Estos cambios generalmente se hacen evidentes en cuestión de minutos después de la exposición a un alérgeno y tienden a desaparecer en pocas horas. En

muchos casos (por ejemplo, la rinitis alérgica y el asma bronquial), un segundo conjuntos de reacción, de fase

tardía en 2 a 24 horas más tarde sin exposición adicional al

antígeno y puede durar varios días. Esta reacción de fase tardía se caracteriza por la infiltración de tejidos con eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monocitos y células

T CD4 +, así como la destrucción del tejido, típicamente en forma de daño de las células epiteliales de la mucosa. Trastornos de hipersensibilidad más

inmediatos son causadas por un excesivo T H 2 respuestas y estas células juegan un papel central mediante la estimulación de la producción de IgE y la promoción de la inflamación. Estos trastornos T H 2 mediadas muestran una secuencia característica de eventos (Fig. 6-14), se describe a continuación.

La activación de células Th2 y producción de anticuerpo IgE

El primer paso en la generación de células T H 2 es la

presentación del antígeno a las células CD4 + helper T ingenuas, probablemente por las células dendríticas que capturan el antígeno a partir de su sitio de entrada. Por razones que aún no se comprenden, sólo algunos antígenos ambientales provocan un fuerte T H 2 respuestas

y por lo tanto sirven como alérgenos. En respuesta a antígeno y otros estímulos, incluyendo citoquinas tales como IL-4 producida en el sitio local, las células T se diferencian en células T 2 H. Las células TH2 de nuevo cuño producen una serie de citoquinas tras la subsiguiente encuentro con el antígeno; como se mencionó anteriormente, las citoquinas de la firma de este subconjunto son IL-4, IL-5 e IL-13. IL-4 actúa sobre las células B para estimular el cambio de clase a la IgE y promueve el desarrollo de células T H 2 adicionales. IL-5 está implicado en el desarrollo y la activación de eosinófilos, que son efectores importantes de hipersensibilidad de tipo I (discutido más adelante). IL-13 aumenta la producción de IgE y actúa sobre las células epiteliales para estimular la secreción de moco. Además,

T H 2 células (así como los mastocitos y células epiteliales)

producen quimiocinas que atraen a más células T H 2, así como otros leucocitos, al sitio de reacción.

Sensibilización y activación de los mastocitosDebido a que los mastocitos son fundamentales para el desarrollo de hipersensibilidad inmediata, primero revisamos algunas de sus características más destacadas. Los mastocitos son células derivadas de la médula ósea que se distribuyen ampliamente en los tejidos. Son abundantes cerca de los vasos sanguíneos y los nervios y en los tejidos subepiteliales, lo que explica por qué las reacciones de hipersensibilidad inmediata locales a menudo se producen en estos sitios. Los mastocitos tienen gránulos unidos a la membrana citoplásmica que contienen una variedad de mediadores

biológicamente activos, descritos más adelante. Los gránulos también contienen proteoglicanos ácidos que se unen tintes básicos tales como azul de toluidina. (Mast en alemán se refiere al engorde de los animales, y el nombre de estas células vino de la creencia errónea de que sus gránulos alimentan el tejido donde se encuentran las celdas.) Tal y como se detalla a continuación, los mastocitos (y su contraparte en circulación, basófilos) son activado por el entrecruzamiento de los receptores de alta afinidad de IgE Fc; Además, los mastocitos también pueden ser desencadenados por varios otros estímulos, tales como componentes del complemento C5a y C3a (llamados anafilotoxinas porque provocan reacciones que imitan la anafilaxia), ambos de los cuales actúan mediante la unión a receptores en la membrana de los mastocitos. Otros secretagogos de mastocitos incluyen algunas quimiocinas (por ejemplo, IL-8), las drogas, como la codeína y la morfina, la adenosina, la melitina (presente en el veneno de abeja), y los estímulos físicos (por ejemplo, el calor, el frío, la luz del sol). Los basófilos son similares a los mastocitos en muchos aspectos, incluyendo la presencia de receptores de la superficie celular de Fc de IgE, así como gránulos citoplasmáticos. En contraste con las células cebadas, sin embargo, los basófilos no están normalmente presentes en los tejidos, sino más bien circulan en la sangre en cantidades extremadamente pequeñas. Al igual que otros granulocitos, basófilos pueden ser reclutados a sitios inflamatorios.

Los mastocitos y basófilos expresan un receptor de alta afinidad, denominado Fc ε RI, que es específico para la porción Fc de IgE y por lo tanto se une ávidamente anticuerpos IgE. IgE recubiertas-mastocitos se dice que están sensibilizadas, porque son sensibles a la posterior encuentro con el antígeno específico. Cuando una célula mástil, armado con anticuerpos IgE producidos anteriormente en respuesta a un antígeno, está expuesto al mismo antígeno, la célula es activado, conduciendo eventualmente a la liberación de un arsenal de potentes mediadores responsables de las características clínicas de reacciones de hipersensibilidad inmediata. En el primer paso en la secuencia de activación de los mastocitos, el antígeno se une a los anticuerpos IgE previamente unidos a los mastocitos. Antígenos multivalentes unen y reticular

anticuerpos IgE adyacente. Receptores Fc subyacente ε se juntan, y esto activa las vías de transducción de señales de la porción citoplasmática de los receptores. Estas señales conducen a la producción de mediadores que son responsables de los explosivos, a veces, los síntomas iniciales de hipersensibilidad inmediata, y también ponen en movimiento los acontecimientos que conducen a la reacción de fase tardía.

Los mediadores de hipersensibilidad inmediata

Activación de los mastocitos conduce a la desgranulación, con la descarga de mediadores preformados (primarias) que se almacena en los gránulos, y la síntesis de novo y la

liberación de mediadores secundarios, incluidos los productos y citoquinas de lípidos (Fig. 6-15).

Los mediadores preformados. Mediadores contenidas dentro de gránulos de los mastocitos son los primeros en ser liberado y se pueden dividir en tres categorías:

• Las aminas vasoactivas. El más importante de amina

derivadas de mastocitos es la histamina (capítulo 3). La histamina causa la contracción intensa del músculo liso, aumento de la permeabilidad vascular, y el aumento de la secreción de moco por nasal, bronquial, y las glándulas gástricas.

• Enzimas. Estas están contenidas en la matriz de los gránulos e incluyen proteasas neutras (quimasa, triptasa) y varias hidrolasas ácidas. Las enzimas causan daños en los tejidos y conducir a la generación de cininas y componentes activados del complemento (por ejemplo, C3a) actuando sobre sus proteínas precursoras.

• Los proteoglicanos. Estos incluyen heparina, un

anticoagulante bien conocido, y sulfato de condroitina. Los proteoglicanos sirven para empaquetar y almacenar las aminas en los gránulos.

Los mediadores lipídicos. Los principales mediadores

lipídicos son productos derivados del ácido araquidónico

(capítulo 3). Reacciones en las membranas de las células mástil conducen a la activación de la fosfolipasa A 2, una enzima que convierte los fosfolípidos de membrana en ácido araquidónico. Este es el compuesto parental de la que los leucotrienos y las prostaglandinas son producidas por las vías 5-lipoxigenasa y de la ciclooxigenasa, respectivamente.

• Los leucotrienos. Los leucotrienos C 4 D y 4 son los vasoactivo más potente y agentes espasmogénicos conocido. Sobre una base molar, son varios miles de veces más activos que la histamina en el aumento de la permeabilidad vascular y causando la contracción del músculo liso bronquial. El leucotrieno B 4 es altamente quimiotáctico para neutrófilos, eosinófilos y monocitos.

• La prostaglandina D 2. Este es el mediador más abundante producida en las células cebadas por la vía de la ciclooxigenasa. Se produce un intenso broncoespasmo así como aumento de la secreción de moco.

• factor activador de plaquetas (PAF). PAF (Capítulo 3) es un mediador de lípidos producida por algunas poblaciones de células mástil pero no se deriva del ácido araquidónico. Esto causa la agregación de plaquetas, la liberación de histamina, broncoespasmo, aumento de la permeabilidad vascular, y la vasodilatación. Su papel en las reacciones de hipersensibilidad inmediata no está bien establecida.Citoquinas. Los mastocitos son fuentes de muchas citoquinas, que pueden desempeñar un papel importante en varias etapas de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Las citocinas incluyen: TNF, IL-1, y quimiocinas, que promueven el reclutamiento de leucocitos (típico de la reacción de fase tardía); IL-4, que amplifica

la respuesta T H 2; y muchos otros. Las células inflamatorias que son reclutados por mástil cellderived TNF y quimiocinas son fuentes adicionales de citoquinas y de factores liberadores de histamina que causan más degranulación de los mastocitos.Estos mediadores son responsables de las manifestaciones de reacciones de hipersensibilidad inmediata Algunos, tales como histamina y leucotrienos, se liberan rápidamente de los mastocitos sensibilizados y son responsables de las intensas reacciones inmediatas caracterizadas por edema, secreción de moco, y espasmo del músculo liso.; otros, ejemplificados por citoquinas, incluyendo quimiocinas, sentaron las bases para la respuesta latephase mediante la contratación de leucocitos adicionales. No sólo estas células inflamatorias liberan ondas adicionales de mediadores (incluyendo citoquinas), sino que también causan daños en las células epiteliales. Las células epiteliales en sí no son

espectadores pasivos en esta reacción; también pueden producir mediadores solubles, tales como quimiocinas.

Reacción de fase tardía

En la reacción de fase tardía, los leucocitos son reclutados que amplifican y mantener la respuesta inflamatoria sin exposición adicional para el antígeno de activación. Los eosinófilos son a menudo una población de leucocitos abundantes en estas reacciones (Fig. 6-13 C). Ellos son reclutados a los sitios de hipersensibilidad inmediata por quimioquinas, tales como eotaxina, y otros que pueden ser producidos por células epiteliales, células T H 2 y mastocitos. El T H 2 citoquina IL-5 es la citocina de eosinófilos activador más potente conocido. Tras la activación, los eosinófilos liberan enzimas proteolíticas, así como dos proteínas especiales, denominadas proteína básica principal proteína catiónica de eosinófilos y, que dañan los tejidos. Ahora se cree que la reacción de fase tardía es una causa importante de los síntomas en algunos trastornos de hipersensibilidad de tipo I, tales como asma alérgica. Por lo tanto, el tratamiento de estas enfermedades requiere el uso de fármacos antiinflamatorios de amplio espectro, tales assteroids, en lugar de los fármacos anti-histamina, que son de beneficio en la reacción inmediata como ocurre en la rinitis alérgica (fiebre del heno).

Desarrollo de Alergias

La susceptibilidad a las reacciones de hipersensibilidad inmediata está determinado genéticamente. Una mayor propensión a desarrollar reacciones de hipersensibilidad inmediata se denomina atopia.Las personas atópicas tienden a tener mayores niveles de IgE en suero y más células IL-4 productora T H 2 que la población general. Una historia familiar positiva de alergia se encuentra en el 50% de los individuos atópicos. La base de predisposición familiar no

está claro, pero los estudios en pacientes con asma revelan la vinculación con polimorfismos en varios genes. Algunos de estos genes están localizados en el

cromosoma 5q31 región; éstos incluyen genes que codifican las citocinas IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 y GM-CSF. Este lugar ha atraído una gran atención debido a las funciones conocidas de muchas de estas citocinas en la reacción alérgica, pero ¿cómo los polimorfismos diseaseassociated influyen en el desarrollo de las alergias no se sabe. Varillaje también se ha observado que 6p, cerca del complejo HLA, lo que sugiere que la herencia de ciertos alelos HLA permite la reactividad a ciertos alergenos.

Los factores ambientales también son

importantes en el desarrollo de enfermedades alérgicas. La exposición a environmentalpollutants, que es común en las sociedades industrializadas, es un importante factor predisponente para la alergia. De hecho, se sabe que los perros y gatos se separaron de los humanos hace unos 95 millones de años y los chimpancés hace sólo unos 4-5 millones de años, lo que sugiere que los chimpancés comparten más genes con nosotros que lo hacen los perros y los gatos. Sin embargo, los perros y gatos, que viven en el mismo entorno que los humanos, desarrollan alergias y los chimpancés no lo hacen. Esta simple observación sugiere que los factores ambientales pueden ser más importantes en el desarrollo de la enfermedad alérgica que la genética. Las infecciones virales de las vías respiratorias son desencadenantes importantes para el asma bronquial, una enfermedad alérgica que afecta a los pulmones (Capítulo 15). Infecciones bacterianas de la piel están fuertemente asociados con la dermatitis atópica.Se estima que el 20% y el 30% de hypersensitivityreactions inmediatos se desencadena por estímulos no antigénicos tales como temperaturas extremas y el ejercicio, y no implican 2 células T H o

IgE; tales reacciones son a veces

llamadas alergia atópica. Se cree que en estos casos los mastocitos son anormalmente sensibles a la activación por diversos estímulos no inmunes.

La incidencia de muchas enfermedades alérgicas está aumentando en los países desarrollados, y parece estar relacionado con una disminución de las infecciones durante la vida temprana. Estas observaciones han llevado a una idea, a

veces llamada la hipótesis de la higiene, que la primera infancia y la exposición prenatal incluso a los antígenos microbianos educa al sistema inmunológico de tal manera que se evitan las respuestas patológicas posteriores contra alergenos ambientales comunes. Por lo tanto, el exceso de higiene en la infancia puede aumentar las alergias más adelante en la vida. Esta hipótesis, sin embargo, es difícil de probar, y los mecanismos subyacentes no están definidos. 

Con esta consideración de los mecanismos básicos de la hipersensibilidad de tipo I, pasamos a algunos ejemplos de importancia clínica de la enfermedad mediada por

IgE. Estas reacciones pueden dar lugar a un amplio espectro de lesiones y manifestaciones clínicas (Tabla 6-2).

La anafilaxia sistémica

Anafilaxis sistémica se caracteriza por choque vascular, edema generalizado, y la dificultad en la respiración. Se puede presentar en personas sensibilizadas en el ámbito hospitalario después de la administración de proteínas extrañas (por ejemplo, antisueros), hormonas, enzimas, polisacáridos y drogas (por ejemplo, la penicilina antibiótica), o en el entorno de la comunidad después de la exposición a los alérgenos alimentarios (por ejemplo, los cacahuetes , mariscos) o toxinas de insectos (por ejemplo, los de veneno de abeja). Extremadamente pequeñas dosis de antígeno pueden desencadenar la anafilaxia, por ejemplo, las diminutas cantidades utilizadas en las pruebas cutáneas para varias formas de alergias. Debido al riesgo de reacciones alérgicas graves a las cantidades mínimas de los cacahuetes, las agencias estadounidenses están considerando la prohibición de bocadillos de maní que se sirven en los espacios reducidos de aviones comerciales. En cuestión de minutos después de la exposición aparecen, picazón, urticaria y eritema de la piel, seguido poco después por una contracción notable de los bronquiolos respiratorios y dificultad respiratoria. El edema de laringe en la ronquera y otros compromisos respiratorios. Vómitos, calambres abdominales, diarrea y obstrucción laríngea siguen, yla paciente puede entrar en shock y hasta morir en una hora. El riesgo de anafilaxis, debe tenerse en cuenta cuando se administran ciertos agentes terapéuticos. Aunque los pacientes en situación de riesgo se pueden identificar generalmente por una historia previa de algún tipo de alergia, la ausencia de una historia de este tipo no excluye la posibilidad de una reacción anafiláctica.

Las reacciones de hipersensibilidad inmediata locales Cerca del 10% al 20% de la población sufren de alergias que implican reacciones localizadas a alérgenos ambientales comunes, como el polen, la caspa de animales, polvo de la casa, los alimentos, y similares. Enfermedades específicas incluyen urticaria, rinitis alérgica (fiebre del heno), asma bronquial y alergias a los alimentos; éstos se discuten en otra parte de este texto.

CONCEPTOS CLAVEInmediata (Tipo I) Hipersensibilidad■ Estos también se llaman reacciones alérgicas, o alergias

■ Ellos son inducidas por antígenos ambientales (alergenos) que

estimulan fuertes T H 2 respuestas y la producción de IgE en

individuos genéticamente susceptibles

■ capas de IgE de mastocitos mediante la unión a receptores

Fc ε; reexposición al alergeno conduce a la reticulación de la IgE y

Fc ε RI, la activación de los mastocitos y la liberación de

mediadores.

■ Los principales mediadores son la histamina, proteasas, y otros

contenidos de gránulos, prostaglandinas y leucotrienos, y

citoquinas.

■ Los mediadores son responsables de la inmediata vascular y las

reacciones musculares lisas y la reacción de fase tardía

(inflamación).

■ Las manifestaciones clínicas pueden ser locales o sistémicos, y

van desde la rinitis algo molesto para la anafilaxia fatal.

(Tipo II) Hipersensibilidad mediada por anticuerpos

Los anticuerpos que reaccionan con antígenos presentes en las superficies celulares o en la matriz extracelular causa la enfermedad mediante la destrucción de estas células, provocando la inflamación, o interferir con las funciones normales. Los anticuerpos pueden ser específicos para antígenos de células o tejidos normales (autoanticuerpos) o por antígenos exógenos, tales como proteínas químicos o microbianos, que se unen a una superficie celular o matriz de tejido. Los mecanismos dependientes de anticuerpos que causan la lesión tisular y la enfermedad se ilustran en la figura 6-16 y describen a continuación. Estas reacciones son la causa de varias enfermedades importantes (Tabla 6-3).

Opsonización y la fagocitosisLa fagocitosis es en gran parte responsable de agotamiento de las células recubiertas con anticuerpos. Las células opsonizadas por los anticuerpos IgG son reconocidos por los receptores Fc de los fagocitos, que son específicos para las porciones Fc de algunas subclases de IgG. Además, cuando los anticuerpos IgM o IgG se depositan en las superficies de células, que pueden activar el sistema del complemento por la vía clásica. La activación del complemento genera subproductos, principalmente C3b y C4b, que se depositan en las superficies de las células y reconocidos por los fagocitos que expresan receptores para estas proteínas. El resultado neto es la fagocitosis de las células opsonizadas y su destrucción (Fig. 6-16 A). La activación del complemento en células también conduce a la formación del complejo de ataque a la membrana, que interrumpe la integridad de membrana por "agujeros de perforación" a través de la bicapa lipídica, causando con ello la lisis osmótica de las células.Este mecanismo de muerte es probablemente eficaz sólo con células que tienen paredes celulares delgadas, tales como bacterias Neisseria. La destrucción mediada por anticuerpos de las células se puede producir por otro proceso llamado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Las células que están recubiertas con anticuerpo IgG son matados por una variedad de células efectoras, principalmente células NK y macrófagos, que se unen a la diana mediante su Los receptores para el fragmento Fc de IgG, y la lisis celular

procede sin fagocitosis. La contribución de la ADCC a las enfermedades de hipersensibilidad comunes es incierto. Clínicamente, la destrucción de células mediada por anticuerpos y la fagocitosis se producen en las siguientes situaciones: (1) reacciones de transfusión, en el que las células de un donante incompatible reaccionan con y están opsonizadas por el anticuerpo preformado en el huésped (Capítulo 14); (2) la enfermedad hemolítica del recién nacido (eritroblastosis fetal), en la que hay una diferencia antigénica entre la madre y el feto, y los anticuerpos antierythrocyte de IgG de la madre cruzan la placenta y causar la destrucción de glóbulos rojos fetales (capítulo 10); (3) anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis y trombocitopenia, en la que los individuos producen anticuerpos contra sus propias células de la sangre, que luego son destruidas (Capítulo 14); y (4) ciertas reacciones a los medicamentos, en el que se producen una droga actúa como un "hapteno" Al unirse a proteínas de la membrana plasmática de las células rojas y anticuerpos contra el complejo proteína-droga.

InflamaciónCuando los anticuerpos depósito en los tejidos fijos, tales como las membranas basales y la matriz extracelular, la lesión resultante es debido a la inflamación. Los anticuerpos depositados activan el complemento, la generación de subproductos, incluyendo agentes quimiotácticos (principalmente C5a), que dirigen la migración de los leucocitos polimorfonucleares y monocitos, y anafilotoxinas (C3a y C5a), que aumentan la permeabilidad vascular (Fig. 6-16 B). Los leucocitos se activan por acoplamiento de sus receptores C3b y Fc. Esto resulta en la producción de otras sustancias que dañan los tejidos, tales como enzimas lisosomales, incluyendo proteasas capaces de digerir la membrana basal, colágeno, elastina, y el cartílago, y las especies reactivas de oxígeno. La inflamación mediada por anticuerpos es el mecanismo responsable de la lesión tisular en algunas formas de glomerulonefritis, rechazo vascular en los injertos de órganos, y otros trastornos (Tabla 6-3).

Disfunción celularEn algunos casos, los anticuerpos dirigidos contra receptores de superficie celular deterioran o función dysregulate sin causar lesión celular o inflamación (Fig. 6-16C). Por ejemplo, en la miastenia gravis,los anticuerpos reactivos con los receptores de acetilcolina en las placas terminales motoras de los músculos esqueléticos bloquear la transmisión neuromuscular y por lo tanto causan debilidad muscular.Lo contrario (es decir, mediada por anticuerpos estimulación de la función de la célula) es la base de la enfermedad de Graves. En este trastorno, los anticuerpos contra el receptor de la hormona estimulante de la tiroides en las células epiteliales tiroideas estimulan las células, lo que resulta en el hipertiroidismo.

(Tipo III) Hipersensibilidad mediada por complejos inmuneLos complejos antígeno-anticuerpo producen daños en los tejidos principalmente por la obtención de la inflamación en los sitios de deposición. La reacción patológica generalmente se inicia cuando el antígeno se combina con el anticuerpo en la circulación, la creación de complejos inmunes que normalmente depósito en las paredes del vaso. Con menor frecuencia, los complejos se pueden formar en los sitios donde el antígeno ha sido "plantados" previamente (llamados complejos inmunes in situ). Los antígenos que forman complejos inmunes pueden ser exógenos, tal como una proteína extraña que se inyecta o producida por un agente infeccioso, o endógeno, si el individuo produce anticuerpos contra antígenos propios (autoinmunidad). Ejemplos de trastornos complejos inmunes y los antígenos implicados se enumeran en la Tabla 6-4. Enfermedades mediadas por complejos inmunes tienden ser sistémica, pero a menudo implican preferentemente el riñón (glomerulonefritis), articulaciones (artritis), y pequeños vasos sanguíneos (vasculitis), todos los cuales son sitios comunes de la deposición de complejos inmunes.

Enfermedades Complejo inmune sistémicaEnfermedad del suero agudo es el prototipo de una enfermedad compleja inmune sistémica; que una vez fue una secuela frecuente a la administración de grandes cantidades de suero extraño (por ejemplo, suero de caballos inmunizados utilizados para la protección contra la difteria). En los tiempos modernos la enfermedad es poco frecuente, y generalmente se observa en individuos que reciben los anticuerpos de otros individuos o especies. Sin embargo, es un modelo informativo que nos ha enseñado mucho acerca de los trastornos complejos inmunes sistémicas. La patogénesis de la enfermedad compleja inmune sistémica se puede dividir en tres fases (Fig. 6-17).1. Formación de complejos inmunes. La introducción de un antígeno de proteína desencadena una respuesta inmune que resulta en la formación de anticuerpos, típicamente alrededor de una semana después de la inyección de la proteína. Estos anticuerpos se secretan en la sangre, donde reaccionan con el antígeno aún presente en la circulación y forman complejos antígeno-anticuerpo.2. La deposición de complejos inmunes. En la siguiente fase los complejos antígeno-anticuerpo circulantes se depositan en diversos tejidos. Los factores que determinan si la formación de complejos inmunes dará lugar a la deposición de tejido y la enfermedad no se entienden completamente, pero las mayores influencias parecen ser las características de los complejos y alteraciones vasculares locales.En general, los complejos que son de tamaño medio, formados en ligero exceso de antígeno, son las más patógenas. Órganos donde la sangre se filtra a alta

presión para formar otros fluidos, como la orina y el líquido sinovial, son sitios donde los complejos inmunes se convierten concentrado y tienden a depositarse; Por lo tanto, enfermedad compleja inmune a menudo afecta a los glomérulos y las articulaciones.

Una vez que los complejos inmunes 3. La inflamación y lesión de los tejidos. Se depositan en los tejidos, inician una reacción inflamatoria aguda. Durante esta fase (aproximadamente 10 días después de la administración del antígeno), aparecen manifestaciones clínicas tales como fiebre, urticaria, dolores en las articulaciones (artralgias), agrandamiento de los ganglios linfáticos, y proteinuria. Dondequiera complejos depositan el daño a los tejidos es similar. Los mecanismos de la inflamación y la lesión se discutieron anteriormente, en la discusión de la lesión mediada por anticuerpos. La lesión inflamatoria resultante se denomina vasculitis si se produce en los vasos sanguíneos, glomerulonefritis si se produce en los glomérulos renales, artritis si se produce en las articulaciones, y así sucesivamente. Está claro que los anticuerpos que fijan el complemento (es decir, IgG e IgM) y anticuerpos que se unen a receptores de leucocitos FC (algunas subclases de IgG) inducen las lesiones patológicas de los trastornos complejos inmunes. El importante papel del complemento en la patogénesis de la lesión de los tejidos es apoyado por las observaciones de que las proteínas del complemento pueden ser detectadas en el sitio de la lesión y, durante la fase activa de la enfermedad, el consumo del complemento conduce a una disminución en los niveles séricos de C3 . De hecho, los niveles de C3 en suero pueden, en algunos casos, se utilizan para controlar la actividad de la enfermedad. Si la enfermedad resulta de un único gran exposición al antígeno, tales como enfermedad del suero agudo, las lesiones tienden a resolver como resultado del catabolismo de los complejos inmunes. Una forma de crónicas resultados enfermedad del suero de la exposición repetida o prolongada a un antígeno. Esto ocurre en varias enfermedades, tales como lupus eritematoso sistémico (LES), que está asociada con respuestas de anticuerpos persistentes a autoantígenos. En muchas enfermedades, los cambios morfológicos y otros hallazgos sugieren depósito de complejos inmunes, pero los antígenos incitan son desconocidos. Se incluyen en esta categoría son glomerulonefritis membranosa y varios vasculitis.

Enfermedades complejo inmunológico local (Arthus Reacción)La reacción de Arthus es un área localizada de necrosis tisular resultante de vasculitis complejo inmune aguda, usuallyelicited en la piel. La reacción puede ser producido experimentalmente mediante inyección intracutánea de antígeno en un animal previamente inmunizado que contiene anticuerpos circulantes contra el antígeno. Como el antígeno se difunde en la pared

vascular, que se une el anticuerpo preformado, y los complejos inmunes grandes se forman localmente. Estos complejos se precipitan en las paredes de los vasos y causan necrosis fibrinoide y trombosis superpuesta empeora la lesión isquémica.

MORFOLOGÍAEl director manifestación morfológica de lesiones del complejo inmune es vasculitis aguda, asociada con necrosis de la pared del vaso y intensa infiltración neutrofílica. El tejido necrótico y depósitos de complejos inmunes, complemento y proteínas de plasma aparecen como una zona eosinofílica smudgy de la destrucción del tejido, una apariencia denomina necrosis fibrinoide (véase Fig. 2-15). Cuando se deposita en el riñón, los complejos se pueden ver en microscopía de inmunofluorescencia como depósitos bultos granulares de inmunoglobulina y complementan y en la microscopía de electrones como depósitos densos a los electrones a lo largo de la membrana basal glomerular (ver Figs. 6-31 y 6-32).

CONCEPTOS CLAVEPatogénesis de las enfermedades causadas por anticuerpos y complejos inmunes■ Un ticuerpos pueden células de la capa (opsonizan), con o sin proteínas del complemento, y apuntar a estas células para la fagocitosis por los fagocitos (macrófagos), que expresan receptores para las colas de Fc de IgG y de proteínas del complemento. Ycompararlos es el agotamiento de las células opsonizadas.■ Los anticuerpos y complejos inmunes pueden depositar en los tejidos o los vasos sanguíneos, y provocar una reacción inflamatoria aguda mediante la activación del complemento, con la liberación de productos de degradación, o mediante la participación de los receptores Fc de los leucocitos. La reacción inflamatoria provoca la lesión tisular.■ Los anticuerpos pueden unirse a los receptores de la superficie celular u otras moléculas esenciales y causar trastornos funcionales (ya sea la inhibición o la activación no regulada) sin cellinjury.

(Tipo IV) Hipersensibilidad T mediada por células,

El tipo de célula mediada por hipersensibilidad es causada por la inflamación resultante de las citoquinas producidas por las células T CD4 + y la muerte celular por las células T CD8 + (Fig. 6-18). T CD4 + hipersensibilidad mediada por células inducida por antígenos del medio ambiente y de uno mismo es la causa de muchas enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo enfermedades autoinmunes (Tabla 6-5). Células CD8 + también pueden estar implicados en algunas de estas enfermedades autoinmunes y pueden ser las células efectoras dominantes en ciertas reacciones, especialmente aquellos que siguen las infecciones virales.

T CD4 + Inflamación CELULAREn T CD4 + reacciones de hipersensibilidad mediadas por células, las citocinas producidas por las células T inducen la inflamación que puede ser crónica y destructiva. El prototipo de T inflamación mediada por células es hipersensibilidad de tipo retardado (DTH), una reacción tisular a antígenos dado a inmune los individuos. En esta reacción, un antígeno administrado en la piel de un inmunizados previamente los resultados individuales en una reacción cutánea detectable dentro de 24 a 48 horas (de ahí el término retrasado, en contraste con hipersensibilidad inmediata). Ambos 17 células T H 1 y T Hcontribuyen a enfermedades órgano-específicas en las que la inflamación es un aspecto importante de la patología. La reacción inflamatoria asociada a las células T H 1 está dominado por los macrófagos activados, y que provocada por las células TH17 tiene un mayor componente de neutrófilos. Las reacciones inflamatorias estimuladas por células T CD4 + se pueden dividir en etapas secuenciales.

La activación de células T CD4 +. Como se describió anteriormente, las células T CD4 + vírgenes reconocen péptidos presentados por las células dendríticas y secretan IL-2, que funciona como un factor de crecimiento autocrino para estimular la proliferación de las células T antigenresponsive. La diferenciación posterior de las células T estimuladas con antígeno de T H 1 o T H 17 células es impulsada por las citoquinas producidas por las APC en el momento de la activación de células T. En algunas situaciones las APCs (células dendríticas y macrófagos) producen IL-12, que induce la diferenciación de las células T CD4 + a la T H 1 subconjunto. IFN-γ producido por estas células efectoras promueve una mayor TH1 desarrollo, amplificando así la reacción. Si las APCs producen citoquinas inflamatorias tales como IL-1, IL-6, y un pariente cercano de IL-12 llamado IL-23, estos estimular la diferenciación de las células T a la T H 17 subconjunto. Algunas de las células efectoras diferenciadas entran en la circulación y pueden permanecer en el banco de memoria de las células T durante largos períodos, a veces años.

Las respuestas de las células T efectoras Diferenciada. Tras la exposición repetida a un antígeno, las células TH1 secretan citoquinas, principalmente γ IFN, que son responsables de muchas de las manifestaciones de hipersensibilidad de tipo retardado. IFN-γ activado por ("clásicamente activado") macrófagos son alterados de varias maneras: su capacidad para fagocitar y matar los microorganismos se aumenta notablemente; expresan más moléculas de clase II del MHC en la superficie, facilitando de este modo aún más la presentación de antígenos; que secretan TNF, IL-1, y quimiocinas, que promueven la inflamación (capítulo 3); y producen más IL-12,

amplificando así la respuesta T H 1. Por lo tanto, los macrófagos activados sirven para eliminar el antígeno infractor; Si la activación es sostenido, seguido resultado inflamación lesión y el tejido. T activados H 17 células secretan IL-17, IL-22, quimiocinas, y varias otras citoquinas. Colectivamente, estas citoquinas reclutan neutrófilos y monocitos a la reacción, promoviendo así la inflamación. Las células TH17 también producen IL-21, que amplifica la respuesta T H 17.Ejemplos clínicos de T CD4 + mediada por células reacciones inflamatorias. El ejemplo clásico de DTH es la reacción de la tuberculina, que es producida por la inyección intradérmica de derivado proteico purificado (PPD, también llamado tuberculina), un antígeno que contiene proteínas del bacilo de la tuberculosis . En un individuo previamente sensibilizado, enrojecimiento e induración de aparecer en el sitio de 8 a 12 horas, llegar a un pico en 24 a 72 horas, y después de ello desaparecen lentamente. Morfológicamente, hipersensibilidad de tipo retardado se caracteriza por la acumulación de células mononucleares, principalmente células T CD4 + y macrófagos, alrededor de las vénulas, produciendo perivascular "esposar" (Fig. 6-19). En las lesiones completamente desarrolladas, las vénulas muestran marcada hipertrofia endotelial, lo que refleja la activación endotelial cytokinemediated. Con ciertos antígenos persistentes o no degradables, tales como bacilos tuberculosos que colonizan los pulmones u otros tejidos, el infiltrado está dominado por los macrófagos durante un período de 2 o 3 semanas. Con la activación sostenida, los macrófagos a menudo experimentan una transformación morfológica enlas células epiteliales, células grandes epitelio como con abundante citoplasma. A la agregación microscópico de las células epitelioides, por lo general rodeado por un collar de linfocitos, se conoce como un granuloma (Fig. 6-20 A). Este patrón de la inflamación, llamado inflamación granulomatosa (capítulo 3), se asocia típicamente con una fuerte T H activación de las células 1 y de alto nivel de la producción de citoquinas tales como IFN-γ (Fig. 6-20 B). También puede ser causada por cuerpos extraños no digeribles, que activan macrófagos y sin provocar una respuesta inmune adaptativa. La dermatitis de contacto es un ejemplo común de la lesión del tejido resultante de las reacciones de DTH. Puede ser evocado por el contacto con el urushiol, el componente antigénico de la hiedra venenosa o roble venenoso, y se presenta como una dermatitis vesicular. Se cree que en estas reacciones, la química ambiental se une a y modifica estructuralmente algunas proteínas propias y péptidos derivados de estas proteínas modificadas son reconocidos por las células T y provocar la reacción. Los productos químicos también pueden modificar las moléculas HLA, haciendo que aparezcan extranjera a las células T. El mismo mecanismo es responsable de la mayoría de las reacciones a fármacos, entre las reacciones

inmunológicas más comunes de los seres humanos. En estas reacciones, el fármaco (a menudo un químico reactivo) altera proteínas propias, incluyendo moléculas del MHC, y los "neoantígenos" son reconocidos como extraños por las células T, que conduce a la producción de citocinas y la inflamación.Estos a menudo se manifiestan como erupciones en la piel. T CD4 + inflamación mediada por células es la base de la lesión tisular en muchas enfermedades autoinmunes de órganos específicos y sistémicos, tales como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, así como enfermedades causadas probablemente por reacciones incontroladas a comensales bacterianas, tales como la enfermedad inflamatoria intestinal ( Tabla 6-5).

T CD8 + citotoxicidad mediada por célulasEn este tipo de reacción mediada por células T, los CTL CD8 + matan a las células diana que expresan el antígeno. Destrucción de tejidos por CTL puede ser un componente importante de algunas enfermedades mediadas por células T, tales como la diabetes de tipo 1. CTLs dirigidos contra los antígenos de histocompatibilidad de superficie celular desempeñan un papel importante en el rechazo del injerto, que se discutirá más adelante. También juegan un papel en las reacciones contra los virus. En una célula infectada con virus, péptidos virales se muestran por moléculas de clase I del MHC y el complejo es reconocido por el TCR de linfocitos T CD8 +. La muerte de las células infectadas conduce a la eliminación de la infección, pero en algunos casos es responsable de daño celular que acompaña a la infección (por ejemplo, en la hepatitis viral). Antígenos asociados a tumores también se presentan en la superficie celular, y CTLs están involucrados en la respuesta del huésped a las células transformadas (Capítulo 7).

El principal mecanismo de la muerte de células T mediada por objetivos implica perforinas y granzimas, mediadores preformados contenidas en los gránulos-lisosoma como de CTL. CTL que reconocen las células diana secretan un complejo que consiste en perforina, granzimas, y otras proteínas que entra en las células diana por endocitosis. En el citoplasma de la célula diana, perforina facilita la liberación de las granzimas del complejo. Granzimas son proteasas que escinden y activan las caspasas, que inducen la apoptosis de las células diana (Capítulo 2). CTLs activadas también expresan ligando Fas, una molécula con homología con TNF, que puede unirse a Fas expresa en las células diana y activar la apoptosis. Las células T CD8 + también producen citoquinas, en particular IFN γ, y están involucrados en las reacciones inflamatorias que se asemejan DTH, especialmente después de las infecciones por virus y la exposición a algún contacto agentes sensibilizantes.Ahora que hemos descrito cómo el sistema inmune puede causar daño a los tejidos, nos volvemos a enfermedades en las que los mecanismos normales de

control fallan. Los prototipos de tales enfermedades son trastornos autoinmunes, que son el resultado del fracaso de la tolerancia a antígenos propios.

CONCEPTOS CLAVEMecanismos de T Reacciones de hipersensibilidad mediada por células■ la inflamación mediada por citoquinas: células T CD4 + se activan por la exposición a un antígeno proteico y se diferencian en T H 1 y H 17 T células efectoras. La exposición posterior a los resultados de antígeno en la secreción de citoquinas. IFN-γ activa los macrófagos para producir sustancias que causan daño a los tejidos y promover la fibrosis, y la IL-17 y otras citoquinas reclutan leucocitos, promoviendo así la inflamación.■ La reacción inflamatoria mediada por células T clásico es hipersensibilidad de tipo retardado.■ citotoxicidad mediada por células T: CD8 + linfocitos T citotóxicos (CTL) específicos para un antígeno reconocer las células que expresan el antígeno diana y matar estas células. Las células T CD8 + también secretan IFN-γ.

Enfermedades Autoinmunes

Las reacciones inmunes contra auto antigens- autoimmunity- son una importante causa de ciertas enfermedades en los seres humanos, que se estima que afecta al menos 1% al 2% de la población estadounidense. Un número creciente de enfermedades se han atribuido a la autoinmunidad (Tabla 6-6). Cabe señalar, sin embargo, que la mera presencia de autoanticuerpos no indica que existe una enfermedad autoinmune. Los autoanticuerpos pueden ser encontrados en el suero de individuos aparentemente normales, en particular en grupos de mayor edad. Además, los autoanticuerpos inocuos a veces se producen después de los daños a los tejidos y pueden servir a un papel fisiológico en la eliminación de productos de degradación de tejido. ¿Cómo, entonces, se puede definir la autoinmunidadpatológica? Lo ideal sería que al menos tres requisitos deben cumplirse antes de que se clasifica como un trastorno verdaderamente causada por autoinmunidad: (1) la presencia de una reacción inmunológica específica por algún antígeno propio o tejido auto; (2) pruebas de que tal reacción no es secundaria a daño en los tejidos, pero es de importancia patogénica primaria; y (3) la ausencia de otra causa bien definida de la enfermedad. Similitud con modelos experimentales de autoinmunidad demostrado también se utiliza a menudo para apoyar este mecanismo en enfermedades humanas. Los trastornos en los que la inflamación crónica es un componente importante a veces se agrupan en enfermedades inflamatorias inmunes mediadas; estos pueden ser autoinmune, o la respuesta inmune puede ser dirigida contra los

microbios normalmente inocuas, como las bacterias comensales intestino.

Las manifestaciones clínicas de los trastornos autoinmunes son muy variadas. En un extremo son condiciones en las que las respuestas inmunes se dirige contra un único órgano o tejido, lo que resulta en la enfermedad específica de órgano, y en el otro extremo son enfermedades en las que las reacciones autoinmunes están en contra de los antígenos generalizadas, resultando en enfermedad sistémica ogeneralizada. Ejemplos de enfermedades autoinmunes específicas de órgano son diabetes mellitus tipo 1, en el que las células T autorreactivas y los anticuerpos son específicos para las células β de los islotes pancreáticos, y esclerosis múltiple, en el que las células T autorreactivas reaccionan contra la mielina del sistema nervioso central. El mejor ejemplo de enfermedad autoinmune sistémica es SLE, en el que una diversidad de anticuerpos dirigidos contra el ADN, plaquetas, glóbulos rojos, y los complejos proteína-fosfolípido resultar en lesiones generalizada en todo el cuerpo. En el centro del espectro cae síndrome de Goodpasture, en el que los anticuerpos de las membranas basales de las lesiones pulmonares y renales inducir en estos órganos. Es evidente que los resultados de autoinmunidad de la pérdida de la propia tolerancia, y la pregunta que surge es cómo sucede esto. Antes de examinar en busca de respuestas a esta pregunta, se revisan los mecanismos de tolerancia inmunológica a los antígenos propios.

Tolerancia inmunológicaTolerancia inmunológica es el fenómeno de la falta de respuesta a un antígeno inducida por la exposición de los linfocitos a ese antígeno. Auto-tolerancia se refiere a la falta de capacidad de respuesta a los antígenos propios de un individuo, y que subyace en nuestra capacidad de vivir en armonía con nuestras células y tejidos. Debido a que los receptores de antígenos de linfocitos se generan por recombinación somática de genes de una manera aleatoria, los linfocitos con receptores capaces de reconocer antígenos propios se generan constantemente, y estas células tienen que ser eliminado o inactivado tan pronto como se reconocen antígenos propios, para evitar que se de causar daño. Los mecanismos de auto-tolerancia se pueden clasificar en dos grupos: la tolerancia central y la tolerancia periférica (Figura 6-21.). Cada uno de ellos se considera brevemente.

Tolerancia centralEn este proceso, T y B clones de linfocitos autorreactivos inmaduros que reconocen antígenos propios durante su maduración en los órganos centrales (o generativos) linfoide (el timo de las células T y la médula ósea para las células B) son asesinados o inocuas. Los mecanismos de tolerancia central en las

células T y B muestran algunas similitudes y diferencias.• En el desarrollo de las células T, somáticas reordenamientos genéticos aleatorios generan diversos TCR. Tal generación TCR independiente de antígeno produce muchos linfocitos que expresan receptores de alta afinidad para antígenos propios. Cuando linfocitos inmaduros se encuentran con los antígenos en el timo, muchas de las células mueren por apoptosis. Este proceso, llamado selección negativa o deleción, es responsable de la eliminación de linfocitos autorreactivos de la piscina de células T. Una amplia variedad de antígenos de proteínas autólogas, incluyendo antígenos se cree que están restringidos a los tejidos periféricos, se procesan y presentado por las células del timo antigenpresenting en asociación con moléculas MHC auto y puede, por lo tanto, ser reconocido por las células potencialmente autorreactivas T. Una proteína llamada AIRE (regulador autoinmune) estimula la expresión de algunos "periféricos restringido de tejidos" autoantígenos en el timo y es por lo tanto crítico para la eliminación de células inmaduras T específicas para estos antígenos. Las mutaciones en el gen AIRE son la causa de un poliendocrinopatía autoinmune (Capítulo 24). En el linaje de células T CD4 +,algunas de las células que ven autoantígenos en el timo no mueren sino que se desarrollan en células T reguladoras (descrito más adelante).• Cuando se desarrollan las células B reconocen antígenos propios fuertemente en la médula ósea, muchas de las células reactivar la maquinaria del receptor de antígeno de reordenamiento del gen y empiezan a expresar nuevos receptores de antígenos, no específico para antígenos propios. Este proceso se llama receptor de edición; se estima que entre un cuarto y la mitad de todas las células B en el cuerpo puede haber sufrido edición receptor durante su maduración. Si no se produce la edición del receptor, las células autorreactivas sufren apoptosis, purgando así linfocitos potencialmente peligrosos de la piscina maduro.Tolerancia central, sin embargo, es imperfecta. No todos los antígenos propios pueden estar presentes en el timo, y por lo tanto las células T que llevan receptores para tales autoantígenos escapar hacia la periferia. Hay "deslizamiento" similar en el sistema de células B. Linfocitos que reaccionan espontáneamente que escapan a la selección negativa pueden infligir lesión tisular menos que se eliminen o bozal en los tejidos periféricos.

Tolerancia periféricaVarios mecanismos silencio potencialmente autorreactivos células T y B en los tejidos periféricos; éstos se definen mejor para las células T. Estos mecanismos incluyen los siguientes:

Anergia.  Los linfocitos que reconocen antígenos propios pueden volverse funcionalmente no responde, un fenómeno llamado anergia hemos comentado anteriormente que la activación de las células T específicas de antígeno requiere dos señales: el reconocimiento del antígeno de péptido en asociación con auto moléculas MHC en la superficie de las CPA y un conjunto de señales coestimuladoras ("segunda señales") de CPA. Estas segundas señales son proporcionados por ciertas moléculas asociadas a células T, tales como CD28, que se unen a sus ligandos (los coestimuladores B7-1 y B7-2) en CPAs. Si el antígeno se presenta a las células T sin niveles adecuados de coestimuladores, las células se vuelven anérgicas. Debido a que las moléculas coestimuladoras no se expresan o se expresan débilmente en reposo las células dendríticas en los tejidos normales, el encuentro entre las células T autorreactivas y sus antígenos propios específicos mostrados por estas células dendríticas puede conducir a la anergia. Varios mecanismos de anergia de células T ha sido demostrada en diversos sistemas experimentales. Uno de ellos, que tiene implicaciones clínicas, es que las células T que reconocen antígenos propios reciben una señal inhibidora de los receptores que son estructuralmente homólogas a CD28 pero sirven las funciones opuestas. Dos de estos receptores inhibitorios son CTLA-4, que (como CD28) se une a moléculas B7, y PD-1, que se une a dos ligandos que se expresan en una amplia variedad de células. Debido a CTLA-4 tiene mayor afinidad por moléculas B7 que hace CD28, CTLA-4 se puede acoplar preferentemente cuando los niveles de B7 son bajos, como cuando APCs están presentando antígenos propios. Por el contrario, los productos microbianos provocan reacciones inmunes innatas, durante el cual los niveles de B7 en aumento APC y el CD28 receptor de baja afinidad se dedica más. Por lo tanto, las afinidades de los receptores activadores e inhibitorios y el nivel de expresión de B7 pueden determinar el resultado de reconocimiento del antígeno T de células. La importancia de estos mecanismos inhibitorios se ha establecido por el hallazgo de que los ratones en los que el gen que codifica CTLA-4 o PD-1 es eliminado desarrollan enfermedades autoinmunes. Además, los polimorfismos en el gen CTLA4 se asocian con algunas enfermedades endocrinas autoinmunes en seres humanos. Curiosamente, algunos tumores y virus pueden utilizar las mismas vías de regulación inmune para evadir ataque inmune. Esta realización ha llevado al desarrollo de anticuerpos que bloquean la CTLA-4 y PD-1 para el tumor inmunoterapia mediante la eliminación de los frenos en la respuesta inmune, estos anticuerpos promover respuestas contra los tumores. Anergia también afecta a las células B maduras en los tejidos periféricos. Se cree que si las células B se encuentran con auto antígeno en los tejidos periféricos, especialmente en ausencia de células T auxiliares específicas, las células B se vuelven incapaces de responder a la estimulación antigénica

posterior y pueden ser excluidos de los folículos linfoides, resultando en su muerte. Los linfocitos B también expresan receptores inhibidores que pueden desempeñar un papel en la limitación de su activación y la prevención de respuestas a antígenos propios.• Supresión de las células T reguladoras. Una población de células T llamada funciones reguladoras células T para prevenir las reacciones inmunes contra antígenos propios. Las células T reguladoras se desarrollan principalmente en el timo, como un resultado de reconocimiento de antígenos propios (Fig. 6-21), pero también puede ser inducida en tejidos linfoides periféricos. Las células T reguladoras mejor definidas son células CD4 + que expresan altos niveles de CD25, la cadena α del receptor de IL-2, y un factor de transcripción de la familia forkhead, llamado FOXP3. Tanto la IL-2 y FOXP3 son necesarios para el desarrollo y mantenimiento de las células CD4 + funcional células T reguladoras. Las mutaciones en consecuencia FOXP3 en autoinmunidad severa en humanos y ratones;en los seres humanos estas mutaciones son la causa de una enfermedad autoinmune sistémica llamada de IPEX (un acrónimo de i mmune desregulación, p olyendocrinopathy e nteropathy, X -vinculada).En los ratones knockout del gen que codifica IL-2 o el receptor de α o β cadena de IL-2 también da lugar a la autoinmunidad multi-orgánica grave, ya que la IL-2 es esencial para el mantenimiento de las células T reguladoras. Los estudios de asociación del genoma recientes han revelado que los polimorfismos en el gen CD25 están asociados con la esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes, aumentando la posibilidad de un defecto de las células T reguladoras que contribuyen a estas enfermedades. Los mecanismos por los que las células T reguladoras suprimen las respuestas inmunes no están completamente definidos, pero su actividad inhibidora pueden estar mediados en parte por la secreción de citoquinas inmunosupresoras, tales como IL-10 y TGF- β , que inhiben funciones de activación de linfocitos y efectoras. Las células T reguladoras también expresan CTLA-4, que puede unirse a las moléculas B7 sobre APC y reducir su capacidad para activar las células T a través de CD28.

Las células T reguladoras pueden desempeñar un papel en la aceptación del feto. Los mamíferos placentarios se enfrentan a un reto único debido a que el feto en desarrollo expresa antígenos paternos que son ajenas a la madre todavía tiene que ser tolerado. Hay pruebas de que las células T reguladoras evitan reacciones inmunes contra antígenos fetales que se heredan del padre y, por tanto, ajenos a la madre. En línea con esta idea, durante la evolución, placentación apareció simultáneamente con la capacidad de expresar de forma estable el factor de transcripción Foxp3. Experimentos en ratones han demostrado que inducen antígenos fetales Foxp3 de larga vida + células T reguladoras, y el agotamiento de estas células resulta en la pérdida fetal. Hay un gran

interés en la determinación de la contribución de las células T reguladoras en el embarazo humano y los posibles defectos en estas células como base de abortos espontáneos recurrentes.• Supresión por apoptosis. Células T que reconocen antígenos propios puedeb recibir señales que promueven su muerte por apoptosis. Se han propuesto dos mecanismos de eliminación de las células T maduras, basado principalmente en estudios en ratones. Se postula que si las células T reconocen antígenos propios, pueden expresar un miembro pro-apoptóticos de la familia Bcl, llamado Bim, sin que los miembros antiapoptóticos de la familia como Bcl-2 y Bcl-x (cuya inducción requiere el conjunto completo de señales para la activación de linfocitos). Sin oposición Bim desencadena la apoptosis por la vía mitocondrial (Capítulo 2). Un segundo mecanismo de la muerte inducida por la activación de las células CD4 + células T y células B implica el sistema de ligando Fas-Fas. Los linfocitos, así como muchas otras células expresan el receptor de muerte Fas (CD95), un miembro de la familia de receptores de TNF. Ligando Fas (FasL), una proteína de membrana que es estructuralmente homóloga a la citocina TNF, se expresa principalmente en linfocitos T activados. La participación de Fas por FasL induce la apoptosis de las células T activadas (capítulo 2). Se postula que, si los antígenos propios se involucran receptores de antígeno de células T autorreactivas, Fas y FasL son co-expresado, lo que lleva a la eliminación de las células a través de Fasmediated apoptosis. Células autorreactivas B también pueden ser borrados por FasL en células T que participan Fas en las células B. La importancia de este mecanismo en la supresión periférica de linfocitos autorreactivos se pone de relieve por dos ratones que son mutantes naturales de Fas o FasL. Estos ratones desarrollan una enfermedad autoinmune algo parecido SLE humana, asociado con la linfoproliferación generalizada. En los seres humanos una enfermedad similar es causado por mutaciones en el FAS gen; se llama el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS) . Algunos antígenos están ocultos (secuestrado) del sistema inmune, debido a que los tejidos en los que se encuentran estos antígenos no se comunican con la sangre y la linfa. Como resultado, los antígenos propios en estos tejidos no pueden provocar respuestas inmunitarias y se ignoran esencialmente por el sistema inmune. Esto se cree que es el caso para el testículo, el ojo y el cerebro, todos los cuales son llamados sitios immuneprivileged porque es difícil inducir respuestas inmunitarias a los antígenos introducidos en estos sitios. Si se liberan los antígenos de estos tejidos, por ejemplo, como consecuencia de un trauma o infección, el resultado puede ser una respuesta inmune que conduce a la inflamación del tejido prolongada y lesiones. Este es el mecanismo postulado para orquitis post-traumático y uveítis.

Los mecanismos de autoinmunidad: Principios Generales

El sistema inmune normalmente existe en un equilibrio en el que la activación de linfocitos, que se requiere para la defensa contra agentes patógenos, es equilibrado por los mecanismos de tolerancia, que impiden reacciones contra antígenos propios. La causa subyacente de las enfermedades autoinmunes es la falta de tolerancia, que permite respuestas a desarrollar contra antígenos propios. Entender por qué la tolerancia falla en estas enfermedades es un objetivo importante de los inmunólogos.

La autoinmunidad surge de una combinación de la herencia de los genes de susceptibilidad, que puede contribuir a la ruptura de auto-tolerancia, y los desencadenantes ambientales, como infecciones y daños en los tejidos, que promueven la activación de los linfocitos que reaccionan espontáneamente ( fig. 6-22 ) . La genética, así como las interacciones entre genes y medio ambiente, son complejos y difíciles de diseccionar, a causa de que aún queda mucho por conocer acerca del enigma de la autoinmunidad.

Sin embargo, algunas pistas interesantes han comenzado a surgir con el desarrollo de mejores tecnologías para la definición de la susceptibilidad genética y para el estudio de los pacientes. Se piensa que los genes de susceptibilidad y desencadenantes ambientales inducen una serie de cambios que contribuyen al desarrollo de la autoinmunidad:• La tolerancia o la regulación defectuosa. Fundamental para el desarrollo de enfermedades autoinmunes es un fracaso de los mecanismos que mantienen la auto-tolerancia. Como se verá más adelante, algunas pistas sobre cómo estos mecanismos podría ser interrumpidos han llegado a partir del análisis de los pacientes con trastornos autoinmunes hereditarias poco frecuentes y de ratones knockout de genes que se desarrollan lesiones autoinmunes. Sin embargo, a pesar de los avances en la comprensión de los mecanismos de la tolerancia y la regulación inmune, no se sabe por qué estos pueden llegar a ser defectuoso en la mayoría de las enfermedades autoinmunes comunes.• Visualización anormal de antígenos propios. Anomalías pueden incluir aumento de la expresión y la persistencia de antígenos propios que normalmente se borra, o cambios estructurales en estos antígenos como resultado de modificaciones enzimáticas o de la tensión o lesión celular. Si estos cambios conducen a la presentación de epítopos antigénicos que no se expresa normalmente, el sistema inmune puede no ser tolerantes a estos epítopos, permitiendo así que las respuestas anti-auto a desarrollar.• La inflamación o una respuesta inmune innata inicial. Como se discutió anteriormente, la respuesta inmune innata es un fuerte estímulo para la posterior activación de los linfocitos y la generación de

respuestas inmunitarias adaptativas. Los microbios o la lesión de células pueden provocar reacciones inflamatorias locales se asemeja a la respuesta inmune innata, y estos pueden ser inductores críticos de la autoimmunedisease.

Aunque estas hipótesis son atractivos, ¿cuál de estas anomalías en realidad juegan un papel en una enfermedad autoinmune específica en el ser humano sigue siendo en gran medida una cuestión de especulación.

Papel de los genes de susceptibilidadLa mayoría de las enfermedades autoinmunes son trastornos complejos multigénicas. Se ha sabido desde hace décadas que la autoinmunidad tiene un componente genético. La incidencia de muchas enfermedades autoinmunes es mayor en los gemelos de los individuos afectados que en la población general, y mayor en gemelos monocigóticos que en gemelos dicigóticos, prueba de que la genética contribuye al desarrollo de estos trastornos.

Asociación de alelos HLA con la enfermedad. Entre los genes conocidos por estar asociados con la autoinmunidad, la mayor contribución es la de los genes HLA (Tabla 6-7). El más llamativo de estas asociaciones es entre la espondilitis anquilosante y HLA-B27; individuos que heredan este alelo HLA clase I tienen una mayor probabilidad 100-200 (odds ratio o riesgo relativo) de desarrollar la enfermedad en comparación con aquellos que no llevan veces HLA-B27 . Muchas enfermedades autoinmunes se asocian con diferentes clase II HLA alelos. Aunque es razonable postular que estas asociaciones reflejan la capacidad de algunas moléculas de HLA para mostrar péptidos propios, ha sido difícil demostrar que las moléculas HLA diseaseassociated lo hacen mejor o peor que las moléculas que no están asociados con la autoinmunidad. Por lo tanto, los mecanismos que subyacen a estas asociaciones de enfermedades siguen siendo poco conocidos. También es importante entender que diferentes alelos HLA pueden contribuir a una enfermedad, pero su presencia no es, por sí mismo, la causa de ninguna enfermedad. Así, en el ejemplo de HLA-B27, la gran mayoría de los individuos que heredan este alelo nunca desarrollan la espondilitis anquilosante.

Además de las enfermedades autoinmunes, algunos errores del metabolismo, como la deficiencia de 21-hidroxilasa y la hemocromatosis hereditaria heredados, son alelos HLA withparticular también asociados ( HLA-BW47 y HLA-A , respectivamente). Sin embargo, en estos casos, los genes mutados que causa la deficiencia de 21-hidroxilasa y la hemocromatosis hereditaria ocurrir por casualidad que se encuentran en el locus MHC, y los alelos HLA enlazadas son personas inocentes que no son culpable en cualquiera de estas enfermedades.

Asociación de genes no-MHC con Enfermedades autoinmune. Los estudios de asociación del genoma-anchos y estudios familiares han demostrado que múltiples genes MHC no están asociados con diversas enfermedades autoinmunes ( Tabla 6-8 ).Algunos de estos genes son específicos de la enfermedad, pero muchas de las asociaciones se ven en múltiples trastornos, lo que sugiere que los productos de estos genes afectan a los mecanismos generales de la regulación inmune y la auto-tolerancia. Tres asociaciones genéticas recientemente descritos son especialmente interesantes.• Los polimorfismos en un gen llamado PTPN22, que codifica una tirosina fosfatasa de proteínas, están asociados con la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1, y varias otras enfermedades autoinmunes. Debido a que estos trastornos tienen una bastante alta prevalencia (especialmente artritis reumatoide), PTPN22 se dice que es el gen que está implicado con más frecuencia en la autoinmunidad. Se postula que las variantes de la enfermedad asociada a codifican una fosfatasa que es funcionalmente defectuoso y por lo tanto es incapaz de controlar totalmente la actividad de tirosina quinasas, que están implicados en muchas respuestas de linfocitos y otras células. El resultado neto es la activación de linfocitos excesiva.• Los polimorfismos en el gen para NOD2 se asocian con la enfermedad de Crohn, una forma de enfermedad inflamatoria del intestino, especialmente en ciertas poblaciones étnicas. NOD2, un miembro del receptor (NLR) de la familia-NOD como (discutido anteriormente), es un sensor citoplasmática de los microbios que se expresa en el epitelio intestinal y otras células.Según una hipótesis, la variante asociada a la enfermedad no es eficaz en la detección de microbios intestinales, incluyendo bacterias comensales, lo que resulta en la entrada, con las respuestas inflamatorias crónicas contra estos organismos normalmente bien tolerados.• Los polimorfismos en los genes que codifican la IL-2 receptor (CD25) y IL-7 receptor α cadenas están asociados con la esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes. Estas citoquinas pueden controlar el mantenimiento de las células T reguladoras.

Muchos otros polimorfismos se han descrito en particular las enfermedades autoinmunes, y vamos a mencionar algunas de ellas cuando describimos trastornos específicos. Aunque estas asociaciones genéticas están empezando a revelar pistas interesantes sobre patogénesis, los vínculos entre los genes, las funciones de sus proteínas codificadas, y las enfermedades aún no se han establecido.

Hemos mencionado anteriormente que en ratones y seres humanos, knockouts de genes y mutaciones naturales que afectan a varios genes individuales da lugar a la autoinmunidad. Estos genes incluyen AIRE , CTLA4 , PD1 , FAS , FASL , y IL2 y su receptor CD25 . Además, las células B expresan un

receptor de Fc que reconoce anticuerpos IgG unidos a antígenos y se apaga aún más la producción de anticuerpos (un mecanismo normal de retroalimentación negativa). Knockout de este receptor da como resultado autoinmunidad, presumiblemente debido a que las células B ya no puede ser controlada.Estos ejemplos proporcionan información valiosa sobre las vías de auto-tolerancia y la regulación inmune, pero las enfermedades causadas por estas mutaciones de genes individuales son raros y las mutaciones en estos genes no son la causa de la mayoría de los trastornos autoinmunes comunes.

Papel de las infeccionesReacciones autoinmunes pueden ser

desencadenadas por infecciones. Dos mecanismos se han postulado para explicar la relación entre las infecciones y autoinmunidad ( Fig. 6-23 ). En primer lugar, las infecciones pueden regular positivamente la expresión de coestimuladores en las APC. Si estas células están presentando antígenos propios, el resultado puede ser un desglose de anergia y la activación de las células T específicas para los antígenos propios. En segundo lugar, algunos microbios pueden expresar antígenos que tienen las mismas secuencias de aminoácidos como antígenos propios. Las respuestas inmunes contra los antígenos microbianos pueden resultar en la activación de linfocitos autorreactivas. Este fenómeno se llama mimetismo molecular. Un claro ejemplo de como el mimetismo es la enfermedad reumática del corazón, en el que los anticuerpos contra las proteínas de estreptococos reacción cruzada con proteínas de miocardio y causar miocarditis (Capítulo 12). Mimetismo molecular más sutil puede estar implicado en las enfermedades autoinmunes clásicas también.

Los microbios pueden inducir otras anormalidades que promueven reacciones autoinmunes. Algunos virus, como el virus de Epstein-Barr (EBV) y el VIH, causan la activación de células B policlonales, que puede resultar en la producción de autoanticuerpos. La lesión del tejido que es común en las infecciones pueden liberar antígenos propios y estructuralmente alterar estos antígenos de manera que son capaces de activar las células T que no serían tolerantes a estas nuevas, antígenos modificados. Las infecciones pueden inducir la producción de citoquinas que reclutan linfocitos, incluyendo linfocitos potencialmente autorreactivas, a sitios de antígenos propios.

Las infecciones pueden proteger contra algunas enfermedades autoinmunes. Aunque el papel de las infecciones en la autoinmunidad de disparo ha recibido una gran atención, los estudios epidemiológicos recientes sugieren que la incidencia de enfermedades autoinmunes está aumentando en los países desarrollados como infecciones son mejor controlados. En algunos modelos animales (por ejemplo, de la diabetes tipo 1) infecciones reducen en

gran medida la incidencia de la enfermedad. Los mecanismos subyacentes no están claros; Una posibilidad es que las infecciones de bajo nivel promueven la producción de IL-2, y esto es esencial para mantener las células T reguladoras.

Recientemente, ha habido un gran interés en la idea de que el intestino y la piel normal de microbioma influye en el desarrollo de la autoinmunidad. Es posible que diferentes microbios no patógenos afectan a las proporciones relativas de efector y las células T reguladoras, y dan forma a la respuesta del huésped hacia o lejos de la activación aberrante. Sin embargo, todavía no está claro que los microbios en realidad contribuyen a enfermedades específicas en los seres humanos, o si el microbioma puede ser manipulada para prevenir o tratar estos trastornos.

CONCEPTOS CLAVETolerancia Inmunológica y autoinmunidad■ Tolerancia (falta de respuesta) a antígenos propios es una propiedad fundamental del sistema inmunológico, y la ruptura de la tolerancia es la base de las enfermedades autoinmunes.■ tolerancia central: linfocitos inmaduros que reconocen antígenos propios en la central (de generación) los órganos linfoides mueren por apoptosis; en el linaje de células B, algunos de los linfocitos autorreactivos cambiar a nuevos receptores de antígenos que no son auto-reactiva.■ La tolerancia periférica: mature linfocitos que reconocen antígenos propios en los tejidos periféricos convertido funcionalmente inactiva (anérgicas), o son suprimidas por los linfocitos T reguladores, o mueren por apoptosis.■ Los factores que conducen a un fracaso de la auto-tolerancia y el desarrollo de la autoinmunidad incluyen (1) la herencia de genes de susceptibilidad que pueden perturbar las diferentes vías de tolerancia, y (2) las infecciones y lesiones de tejidos que pueden exponer a antígenos propios y activar APC y los linfocitos en los tejidos.■ Las enfermedades autoinmunes son generalmente crónica y progresiva, y el tipo de lesión de tejido se determina por la naturaleza de la respuesta inmune dominante.