Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019
Monitorización de anticuerpos monoclonales en enfermedades inflamatorias crónicas
José Germán Sánchez Hernández
Rosalía Fernández Caballero
Farmacéuticos Especialistas
Servicio de Farmacia. CA Universitario de Salamanca
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Índice
Generalidades
Farmacocinética de Anticuerpos Monoclonales
TDM de Anti-TNFs
TDM de otros Anticuerpos Monoclonales
Biosimilares
Extrapolando experencias: Oncología
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Terapias Biológicas
Las terapias biológicas utilizan al sistema inmune del organismo ya sea directa o indirectamente reparando, estimulando y mejorando la respuesta inmune.
Características:
• Permiten detener, controlar o suprimir el avance de determinadas patologías como las enfermedades inflamatorias crónicas.
• Modifican el curso de la enfermedad y permiten obtener un mayor sinergismo con las terapias convencionales.
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Fármacos Biológicos en Enfermedades Inflamatorias Crónicas (EIC)
Indicados en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias de carácter moderado-grave cuando no se controlan con antiinflamatorios e inmunosupresores clásicos
Estas terapias no curan la enfermedad pero ayudan a mejorar la sintomatología y la progresión
En monoterapia o en combinación con inmunomoduladores: azatioprina, metotrexato o sulfasalazina
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Fármacos Biológicos en digestología
Anti-TNF:
• Infliximab (5 mg/kg cada 8 semanas IV tras inducción)
• Adalimumab (40 mg/ 2 semanas SC tras inducción)
• Golimumab (Sólo en CU, 50 mg/ 4 semanas SC tras inducción)
Inhibidores de integrina α4β7: vedolizumab
• Selectividad intestinal
• 300 mg/ 8 semanas IV tras inducción
Anti-IL 12/23: ustekinumab
• EC
• Inducción IV a 6 mg/Kg
• 45-90 mg/ 8-12 semanas SC
Ya esta aquí: tofacitinib
• Inhibidor de JAKinasa
• CU
• Vía oral
Y próximamente…
• Risankizumab, guselkumab (anti IL-23)
• EC
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Fármacos Biológicos en reumatología/psoriasis
Drug Class
Adalimumab TNF inhibitor
Infliximab TNF inhibitor
Etanercept TNF inhibitor
Golimumab TNF inhibitor
Secukinumab IL-17 inhibitor
Espondiloartropatias
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Fármacos Biológicos en reumatología/psoriasis
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Farmacocinética de Ac monoclonales
La mayoría son de administración IV: • Menor inmunogenicidad
• Menor variabilidad de exposición al fármaco
• Mayor adherencia
• Infraestructura
• Peor aceptado por el paciente
Administración subcutánea: • Facilitada por el sistema linfático:
o Degradación proteolítica
o Biodisponibilidad baja-intermedia (30-80%) y variable
o Absorción lenta
• Mayor inmunogenicidad:
o La piel es un órgano NO amigo de lo ajeno
• Problemas de adherencia
• Autonomía
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Farmacocinética de Ac monoclonales
Distribución en el organismo:
• Moléculas grandes e hidrófilas:
o Fluido vascular Intersticial
o Zona de difícil acceso: SNC, fistulas??
o 0,1 L/ Kg
Degradación e eliminación:
• Principalmente en sistema reticuloendotelial
• Larga semivida de eliminación (t1/2):
o Rescate por el Receptor de Brambell
o Saturable a altas concentraciones de AC:
– Alta carga inflamatoria Aumento de Igs Menor t1/2
o FcγRI, FcγII y FcγIII.
o Polimorfismos
o FC implicado en la t1/2
– Menor semivida para los quiméricos.
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Farmacocinética de Ac monoclonales
Eliminación lineal vs No lineal:
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Inmunogenicidad
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Inmunogenicidad
Reacción Antígeno – Anticuerpo: • Complejo Ag-Ac mayor aclaramiento • Perdida de eficacia
Relacionada con la estructura del fármaco: • Menor Ac cuanto “más” humana sea la molécula
Reacciones en la administración Concentración dependiente Irreversible para concentraciones altas del Ac. Con la monitorización se puede prevenir:
• Mantener el fármaco por encima de una concentración mínima potencialmente inmunogénica
Crucial en patologías con “menos” oportunidades terapéuticas: • Espondiloartropatias • EII • Hidradenitis
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Inmunogenicidad
La presencia de anticuerpos anti-IFX en AR varía del 12% al 44%, mientras que se sitúa entre el 7% y el 31% en EC
La prevalencia de anticuerpos anti-adalimumab (anti-AD) se encuentra entre el 3% y el 17% en estudios realizados en AR y EC
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Monitorización de Anti-TNF
Predicción temprana de fallos en el tratamiento. ANTES DE LOS SÍNTOMAS CLÍNICOS
Doble test: • Concentraciones séricas del fármaco
• Anticuerpos anti Anti-TNF
Predecir con exactitud la respuesta al tratamiento
Optimización del tratamiento: eficacia y seguridad
Coste- efectividad de terapias biológicas
Tratamiento individualizado
Toma de decisiones clínicas de forma objetiva
Gestión eficaz de los fármacos biológicos
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Justificación
Terapia de alto impacto económico y de recursos
Variabilidad en la respuesta clínica:
• 70-90% de pacientes responden inicialmente al tratamiento
• A largo plazo, la tasa de remisión disminuye (20-50%)
Variabilidad farmacocinética:
• Características poblacionales: Peso, talla, sexo..
• Eliminación del fármaco:
o Carga inflamatoria en la mucosa intestinal: TNF, calprotectina fecal (CPF), PCR, albúmina...
o Sistema retículo endotelial
o Superficie y zona anátomica de la lesión
o Perdida en heces por carga inflamatoria
Variabilidad genética
Inmunogenicidad
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Técnicas e Inmunogenicidad
Anticuerpos persistentes vs transitorios
• Confirmar Ac en varias determinaciones
Anticuerpos neutralizantes vs No neutralizantes
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Técnicas e Inmunogenicidad
Anticuerpos IgG4:
• Pueden llegar a ser hasta el 60% de los anticuerpos persitentes.
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Técnicas e Inmunogenicidad: Disociación Ácida
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Farmacogenética
Polimorfismos de TNF, IL23R, FCGR3A, TNFRSF1BT y TLR2
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Farmacocinética de poblaciones: Definición
Estudio de la variabilidad inter e intraindividual de las
concentraciones séricas que alcanzan los fármacos cuando se
administran en regímenes de dosificación estandar a un grupo
amplio de pacientes con características fisiopatológicas y clínicas
definidas (Aarons,1981).
Escasa información de cada paciente de la muestra: datos “observacionales”.
Elevado número de pacientes.
Población representativa de la que recibe el fármaco.
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Farmacocinética Poblacional
Farmacocinética poblacional
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Modelos PK Poblacionales
Color de pelo
Hemoglobina
IMC
Albúmina
PCR
Peso Sexo
Fístula Biosimilar
Anticuerpos
CalproFecal
Anatomía Polimorfismos
Monocompartimental
Bicompartimental
Concentraciones Posología
CL, Ke, Vd, Ka Q12… Variabilidad interindividual
Variabilidad residual
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Infliximab
Indicaciones: • Artritis Reumatoide (AR) (3mg/kg)
• Enfermedad Crohn (EC) (5mg/kg)
• Colitis Ulcerosa (CU) (5mg/kg)
• Espondilitis Anquilosante (EA) (5mg/kg)
• Psoriasis (P) (5mg/kg)
• Artritis Psoriásica (AP)(5mg/kg)
Intravenoso
Cada 8 semanas
Inducción a las 2 y 6 semanas
Biosimilares: Remsima®, Inflectra® Zessly® y Flixabi ®
Contraindicado en IC grado III-IV NYHA, Tuberculosis y
sepsis
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Modelo Poblacional IFX
Vc(L) = 5,85
• Pocos datos de Conc en fase de distribución.
CL(L/h) = 0,017 * (PESO/70)0,230 * (CPF/50)0,034 * (PCR/0,3)0,018 * 3,98ATI • ATI=1 si hay presencia de ADA
• ATI=0 en caso contrario.
Tabla 3. Resumen de los parámetros faramcocinéticos
poblacionales estimados y de las covariables que afectan
significativamente al modelo.
Media VII (%)
CL (L/h) 0,017 19,0
Vc (L) 5,85 21,1
Vp (L) 4,10 22,1
Q (L/h) 0,263 28,4
ATI-CL 3,98 -
CPF-CL 0,034 -
PCR-CL
PESO-CL
0,018
0,230
-
CL: Aclaramiento del infliximab; Q: Constante
intercompartimental; Vc: Volumen de distribución
(compartimento central); Vp: Volumen de distribución
(compartimento periférico); VII: Variabilidad
interindividual. Aceptada para publicación
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¿Debemos monitorizar todos los paciente?
No existe una clara evidencia en la literatura del beneficio de la TDM en todos los pacientes.
La mayoría de los algoritmos han sido propuestos para el manejo de la perdida de respuesta al fármaco.
Una vez optimizado un tratamiento ¿Merece la pena volver a monitorizar?
• 66% y 69% (p=0.686) alcanzaron remisión después de un año dosificando por clínica y por concentraciones respectivamente.
• El grupo TDM tuvo menos brotes.
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Monitorización Proactiva vs Reactiva
Aceptada para publicación
HR=0.47 (CI 95%: 0.24 - 0.90)
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Aceptada para publicación
Monitorización Proactiva vs Reactiva
HR=0.38 (CI 95%: 0.19 -
0.91) HR=0.19 (CI 95%: 0.04 -
0.83)
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Monitorización proactiva: Seguridad
In relation to the effect on treatment safety of TDM, SIR were significantly lower in patients under proactive TDM (10.4% vs 2.6 %) while the appearance of RA was similar in both groups (3.9% and 2.7%respectively)
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¿Cuándo monitorizar?
Clásicamente: Paradigma del estadio estacionario
• IFX previo a la primera dosis de mantenimiento (semana 14)
o En la semana 14 NO hemos alcanzado el equilibrio!!
• Previo a la dosis: Cmin. El análisis en niveles valle minimiza la interferencia por fármaco y permite la correcta interpretación de los resultados en el contexto de algoritmos terapéuticos publicados.
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¿Cuándo monitorizar?
¿Deberíamos monitorizar durante la fase de inducción?
• Bajos niveles de IFX en la semana 4 incrementa el riesgo de aparición de altos niveles de AC
• IFX ≥ 3.5 µg/mL junto descenso de PCR en la semana 14 asociada con mejor respuesta a la semana 54.
• ¿Por qué no monitorizar en semana 10?
o Farmacocinética poblacional
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Nuestro protocolo de monitorización en inducción
Monitorizar en cualquier momento si sospecha o falta de respuesta clínica: • Imprescindible dar el resultado lo más pronto posible
Monitorizar en la semana 6 de IFX y semana 4 de ADA: • Descartar concentraciones bajas
Monitorizar en la semana 10 de IFX: • La farmacocinética nos permite predecir la concentración en la
semana 14 • Intensificación temprana
Seguimiento estrecho a pacientes con alta carga inflamatoria de inicio: • Inducción individualizada • IFX en monoterapia • CU con FC > 3000 mg/ Kg
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En EII: Existe consenso y evidencia en cuanto al margen terapéutico: • Concentraciones mas altas si enfermedad
perianal
En reumatología: Cierta evidencia: • Relación concentración-respuesta
Pocos estudios en dermatología: • Relación concentración-respuesta.
Margen terapéutico…
*
* En enfermedad perianal: limite superior 12-15 mgL.
* Semana 14 en EII: [4-10]mg/L
(7,5 – 12 mg/L en EII)
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Relación Concentración Respuesta
Datos propios
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Algoritmo
Cuando volver a monitorizar:
• En cualquier momento si pérdida de respuesta
• En cualquier momento si aumento de marcadores inflamatorios
• Tras 2-3 administraciones si cambio posológico
• Tras 2-3 administraciones si retirada de inmunosupresor concomitante
• De manera rutinaria en paciente estable: 1 o 2 veces al año (3 – 4 veces si está en monoterapia)
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Cmin = 2,1 mcg/mL
Cmin = 4,2 mcg/mL
Cmin = 4,8 mcg/mL
5 mg/kg cada 8 semanas
10 mg/kg cada 8 semanas
5 mg/kg cada 6 semanas
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Desintensificar
Pacientes revertidos de anticuerpos
Paciente por encima del margen terapéutico
Curación de mucosa sin actividad endoscópica
• Concentraciones en la zona inferior del margen
Retirada de inmunosupresión concomitante
Drug holiday??
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Adalimumab
AR, Artritis idiopática juvenil (JIA), EA, AP, P, EC, CU
Dosis habitual: 40 mg cada 2 semanas
Vía subcutánea
Puede administrarse 40 mg cada semana
Presentación 80 mg
Efectos beneficiosos entre las 2 semanas y los 3 meses
Biosimilares: Amgemvita®, Imraldi®, Hulio®, Hyrimoz®
Contraindicado en IC grado III-IV NYHA, Tuberculosis y
sepsis
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Perfil Farmacocinético
Adalimumab:
• Inducción: 160-80-40 mg
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• AAA = 1 si presenta Anticuerpos anti-adalimumab; • AAA = 0 si no presenta Anticuerpos anti-adalimumab
Modelo poblacional AD
Aceptada para publicación
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Monitorización Proactiva de Adalimumab
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Intensificar: Dosis o Intervalo?
Adalimumab
Cmin; 3,2 mcg/mL
Cmin; 7,1 mcg/mL
Cmin; 3,2 mcg/mL
Cmin; 6,4 mcg/mL
????
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Adherencia
Método directo para detectar falta de adherencia
• 18 Cmin (9,18%) no concordantes con la historia de dosificación ni con monitorizaciones previas
• Confirmadas con médico o mediante entrevista personal de atención farmacéutica del área de dispensación a pacientes externos del Servicio de Farmacia del CAUSA:
o Me encuentro bien y no me lo pongo
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Vedolizumab
Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado G1 (IgG1) con efecto predominante a nivel intestinal.
LINFOCITOS T
CLABORADOR
ES
Mecanismo de acción
Tratamiento de EC y la CU activas, de moderadas a graves, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o anti-TNF-α.
Indicación
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Vedolizumab
Efectos adversos: náuseas, nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, artralgia, pirexia, fatiga, cefalea, tos y reacciones relacionadas con la perfusión.
Selectividad a nivel intestinal:
• No se ha demostrado por el momento las complicaciones neurológicas (LMP) que se habían descrito previamente con otros fármacos que comparten un mecanismo de acción similar (natalizumab).
• No produce inmunosupresión sistémica (ventaja sobre anti-TNFα).
INDUCCIÓN
300 mg semana 0,2 y 6* *Dosis adicional en la semana 10 en
pacientes con EC que no hayan obtenido
respuesta
MANTENIMIENTO
300 mg/8 semanas
Dosificación
Seguridad
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Vedolizumab
Volumen de distribución: similar a anti-TNFα. Entorno a 3L.
Tiempo de latencia de inicio de acción: 4-5 semividas en alcanzar el equilibrio de estado estacionario y presentar máxima efectividad.
La saturación del mecanismo de unión MAdCAM-1-Fc (eliminación del fármaco) se alcanza a concentraciones de 1 mcg/mL. Existen mecanismos adicionales de eliminación como la endocitosis.
Semivida de eliminación: 25,5 días.
Factores que afectan al aclaramiento:
Farmacocinética
Masa corporal.
Concentración sérica de
albúmina.
Gravedad de la
enfermedad.
Anticuerpos antifármaco:
según ficha técnica entorno
al 3%, pero este porcentaje
es menor en diversos
estudios.
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Vedolizumab
Farmacocinética poblacional
Population pharmacokinetics-pharmacodynamics of vedolizumab in patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease. M. Rosario, N. L. Dirks, M. R. Gastonguay, A. A. Fasanmade, T. Wyant, A. Parikh, W. J. Sandborn,B. G. Feagan, W. Reinisch. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 188–202.
Datos de estudios GEMINI [CU (Gemini I) y EC (Gemini II)]: 2554 pacientes.
Modelo bicompartimental con eliminación paralela lineal y no-lineal (modelo Michaelis-Menten).
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Vedolizumab
Farmacocinética
poblacional
Cmin de vedolizumab > 30.0 mcg/ml en la semana 2, > 24.0 mg/ml en la semana 6 y > 14.0 mg/ml durante la terapia de mantenimiento se asocian con una mayor probabilidad de alcanzar efectividad en pacientes con CU o CD.
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Ustekinumab
Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ anti interleucina (IL)-12/23 humano que se produce en una línea celular del mieloma de ratón utilizando tecnología del ADN recombinante.
Mecanismo de
acción
Está indicado para el tratamiento de la EC activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes a anti-TNFα.
Psoriasis en placa, psoriasis pediátrica en placa y artritis psoriásica en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a otras terapias.
Indicación
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Ustekinumab
PSORIASIS y ARTRITIS PSORIÁSICA: dosis inicial de 45 mg SC (90 mg si >90 kg) seguida de otra dosis de 45 mg 4 semanas después y posteriormente cada 12 semanas.
EC: dosis inicial IV (tabla), seguida de 90 mg sc en la semana 8 y cada 12 semanas.
Parámetros farmacocinéticos definidos para psoriasis.
Biodisponibilidad por vía SC de entorno al 57%.
Semivida de eliminación: 21 días.
Factores que afectan al aclaramiento:
Farmacocinética
Dosificación
Masa corporal.
Concentración sérica de
albúmina.
Proteína C reactiva (PCR).
Fallo a terapia previa con
anti-TNF.
Anticuerpos antifármaco.
Sexo y raza.
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Ustekinumab
Farmacocinética
poblacional
Cmin > 4 mcg/mL post semana 26 se asocian
con mejor respuesta en EC.
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Etanercept
Inihibidor de anti-TNF no bloqueante.
AR, AP, EA: 50 mg / semana o 25 mg/ 2 veces semana
JIA (0,8 mg/kg semana)
P en placa: 50 mg dos veces semana tres meses. Mantenimiento 50 mg semana
Vía SC
Biosimilar: Benepali®, Erelzi®
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Monitorización farmacocinética de rituximab
Superficie corporal y el sexo afecta al CL y a la exposición al fármaco:
• No suficiente para sugerir dosificación
Permite predecir cuando se debería poner la siguiente dosis:
• Mejor respuesta si Cmin detectable
• Menor probabilidad de AC
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Otros fármacos potencialmente monitorizables
Tocilizumab:
• Alta variabilidad interindividual.
• CL afectado por SC, albúmina, HDL y sexo
• VD afectado por PT, albúmina y CR
• Punto de corte Cmin>1 mcg/mL
• Sin relevancia de AC
Certolizumab y golimumab:
• Algunos estudios relacionan Cmin con eficacia
Abatacept:
• Poca evidencia PKPD
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Biosimilares
Fármaco de origen biotecnológico (Ej. DNA recombinante), producido de acuerdo a exigencias específicas establecidas por la EMA referidas a calidad, eficacia y seguridad y que ha demostrado ser comparable al medicamento innovador de referencia.
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¿Por qué el biosimilar no es idéntico al fármaco de referencia?
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Evaluación
• Se estudia en la indicación más sensible
• Datos sólidos de eficacia en esta indicación
Indicaciones a Estudio
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La extrapolación de la eficacia y seguridad de una indicación no es automática
La EMA y FDA permiten extrapolar otras indicaciones al biosimilar:
• Similitud del producto demostrada de forma convincente
• Igual mecanismo de acción. Si hay dudas se necesitarían datos en esa indicación
• Seguridad ampliamente conocida y estudios de inmunogenicidad
o Paciente de alto riesgo vs bajo riesgo:
– Ej. EPO en paciente renal sometido a hemodiálisis: mayor riesgo de inmunogenicidad
La extrapolación de indicaciones requiere una adecuada justificación científica y un ejercicio de comparabilidad
La EMA publica guías específicas sobre extrapolación de indicaciones para cada biosimilar
Extrapolación de Indicaciones
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Switch de Infliximab en EII
44 pacientes: • 2 retirados por causa desconocida.
• No diferencias significativas en el comportamiento farmacocinético.
• No diferencias significativos en los parámetros bioquímicos de enfermedad.
PCR=0,11[<0,03-0.51]mg/dL
FC=<15[<15-743)mg/Kg PCR=0,10[<0,03-0.89]mg/dL
FC=<15[<15-1183)mg/Kg
PCR=0,06[<0,03-0.63]mg/dL
FC=<15[<15-734)mg/Kg
PCR=0,11[<0,03-0.51]mg/dL
FC=<15[<15-743)mg/Kg PCR=0,10[<0,03-0.89]mg/dL
FC=<15[<15-1183)mg/Kg
PCR=0,06[<0,03-0.63]mg/dL
FC=<15[<15-734)mg/Kg
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Extrapolando: Objetivos
Desarrollo de nuevas moléculas
Diana- específico
• Epítopos específicos tumorales
• Mayor seguridad
• Multiples indicaciones
Cronificación de la enfermedad oncológica
Pocas líneas terapéuticas diana-específicas
Gran impacto presupuestario
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Extrapolando: Farmacocinética
Variabilidad inter-intraindividual • Pacientes con sobrepeso o caquécticos pueden estar sobre o
infradosificados
• Tendencia de standarizar dosis
Absorción: • IV vs SC
Aclaramiento: • Carga tumoral
• Actividad inflamatoria
• Hipoalbuminemia y fosfatasa alcalina
• Expresión del receptor:
o Solubles vs de membrana
Inmunogenicidad: • Cetuximab, rituximab.
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Extrapolando: Anti-HER2
Altas concentraciones de HER2 mayor CL de trastuzumab y pertuzumab
Pacientes con 4 o más lugares de metástasis -> CL mayor (22%)
Influencia de la albumina y de la fosfatasa alcalina
No correlación con toxicidad
Saturación del receptor: • Bajas concentraciones aumento del CL
Punto de corte: 20 mcg/mL: • El 20% de los pacientes infradosificados con el régimen de
8mg/Kg + 6 mg/Kg/21 días
• Cmin<11,8 mcg/mL -> SG 8 meses menor
Biodisponibilidad de trastuzumab SC: • Cualquier paciente sería candidato???
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Extrapolando: Anti-EGFR y anti-CD20
Cetuximab:
• Punto de corte: 40,5 mcg/ mL el día 14:
• SLP: 7,8 vs 3,3 meses
• Sin correlación con toxicidad dermatológica
Alta carga tumoral se asocia con menores Cmin de rituximab, ofatunumab y obinituzumab:
• Cmin mayores en pacientes con mejor respuesta
La asociación de Igs exógenas saturan el FcRn:
• Desplazan a los fármacos favoreciendo su CL
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Nivolumab
Anti-PDL1 T1/2=25 días Fase I demostró que 0,1 mg/Kg saturaba PDL1
• Pacientes sobredosificados???
Modelo popPK: • CL tiempo variable -> Carga?? • Eliminación lineal • Influye el peso, ECOG, albúmina y sexo
3 mg/Kg/14 días misma respuesta y misma Cmin que 480 mg/ 28 días • Cmin aprox 48 mcg/mL
TDM postula que 480 mg/ 8 semanas consigue Cmin eficaces a mitad de coste
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Conclusiones
Cambio en el paradigma de la monitorización clásica
• Inmunogenicidad
Importancia de la TDM en las decisiones clínicas en EII, reumatología y dermatología
• Optimización de la estrategia terapéutica
La estrategia proactiva para la monitorización de anti-TNF mejora los resultados clínicos y la calidad de vida de los pacientes
La optimización temprana de anti-TNF puede mejorar los resultados clínicos a largo plazo
TDM de nuevas moléculas:
• Vedolizumab, ustekinumab y rituximab.
Potencial de la TDM en oncología
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Muchas Gracias por su Atención [email protected]
Horseshoe Bend (Arizona)