2. Farmacologa Bsica 2008 2 Este libro est dedicado a
Materna
3. Farmacologa Bsica 2008 3 (P) Carmine Pascuzzo - Lima. 2008.
Todos los derechos reservados Carmine Pascuzzo - Lima. HECHO EL
DEPSITO DE LEY. DEPSITO LEGAL: Ifi25220086151710 ISBN: 978 - 980 -
12 - 3246 - 9 Autor - Editor: Pascuzzo - Lima, Carmine
Colaboradores: Colmenares Rodrguez, Netty Lugo - Valln, Nelly del
Valle Maradei - Irastorza, Idania Pascuzzo - Lima Mara Ramrez
Segundo, Manuel Virgilio Segnini, Nicola
4. Farmacologa Bsica 2008 4 Prefacio Carmine Pascuzzo - Lima El
contenido de este libro puede parecer muy breve a primera vista,
antes de que se tome en cuenta cul es el propsito del mismo. No es
el de proveer de una enciclopedia de Farmacologa con los
conocimientos acerca de cada frmaco conocido ni tampoco es el de
minimizar esta parte tan importante de las Ciencias de la Salud,
llenando pgina tras pgina de lugares comunes y simplezas. El
verdadero propsito es el de proveer al lector con un conocimiento
bsico, que podr ampliar en otros textos ms avanzados de serle
necesario. En este libro se hallar lo suficiente para obtener un
conocimiento bsico acerca de los principios de la Farmacologa, con
suficiente informacin adicional como para que la misma pudiera
despus extrapolarse al ejercicio clnico. As pues, este libro no est
escrito para farmaclogos o cientficos, sino para estudiantes,
profesores y quizs para profesionales de las Ciencias de la Salud
que deseen una breve y rpida actualizacin de algn tema en
particular. El formato original en el que se bas el presente libro
es el programa de Farmacologa Bsica del Decanato de Ciencias de la
Salud Dr. Antonio Mara Pineda, de la Universidad Centroccidental
Lisandro Alvarado, sin embargo, trata de cumplir completamente los
tpicos de cualquier otro curso bsico de Farmacologa, por lo que es
mi ms ferviente deseo el que pueda ser til a la poblacin ms amplia
posible, la cual, si este libro tiene algn xito formar parte de los
autores de la siguiente edicin, a travs de sus comentarios, buenos
o malos. Por lo que pueda significar, este libro tiene un pequeo
valor agregado: Hay un pequeo trocito del alma del firmante en cada
captulo. Qu interesante! No creo que nunca haya pensado en ello.
Por qu a uno le gusta ensear? Acaso porque le hace sentirse a uno
grande e importante? No, no... No es nada de eso. No, es ms bien
como pescar, me parece. No se sabe lo que se va a coger cuando se
echa el anzuelo, lo que se va a extraer del mar. Es la cualidad de
la respuesta. Es tan excitante cuando surge... Agatha Christie (El
gato entre las palomas)
5. Farmacologa Bsica 2008 5 Tabla de Contenido PREFACIO
...............................................................................................................................4
VOLUMEN 1. NOCIONES BSICAS EN FARMACOLOGA
................................................12 INTRODUCCIN AL
ESTUDIO DE LA
FARMACOLOGA...................................................13
FARMACOCINTICA I: MECANISMOS DE PASO A TRAVS DE MEMBRANAS
.............19 FARMACOCINTICA II:
ABSORCIN..................................................................................28
FARMACOCINTICA III:
DISTRIBUCIN.............................................................................40
FARMACOCINTICA IV: METABOLISMO
...........................................................................50
FARMACOCINTICA V:
EXCRECIN..................................................................................57
FARMACOCINTICA VI: FARMACOCINTICA CLNICA
...................................................61
FARMACODINMICA............................................................................................................79
MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIN DE LOS
FRMACOS..................................94 FARMACOLOGA EN GRUPOS
ESPECIALES DE POBLACIN......................................104
PRESCRIPCIN DE
FRMACOS.......................................................................................111
VOLUMEN 2. PRINCIPIOS DE TOXICOLOGA
..................................................................117
REACCIONES ADVERSAS
MEDICAMENTOSAS..............................................................118
6. Farmacologa Bsica 2008 6 ESTUDIO DE NUEVOS FRMACOS
..................................................................................134
FARMACOVIGILANCIA.......................................................................................................146
MECANISMOS DE ACCIN
TXICA..................................................................................158
PRINCIPIOS DE LA TERAPIA
ANTIDTICA......................................................................167
VOLUMEN 3. FARMACOLOGA AUTONMICA Y AUTACOIDEA
...................................174 INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA
AUTONMICA ................................................175
FRMACOS
COLINOMIMTICOS......................................................................................183
FRMACOS ANTICOLINRGICOS
....................................................................................192
FRMACOS
SIMPATICOMIMTICOS................................................................................201
FRMACOS
ANTIADRENRGICOS...................................................................................209
INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA AUTACOIDEA. FARMACOLOGA HISTAMINRGICA
..............................................................................................................217
FARMACOLOGA
SEROTONINRGICA............................................................................228
FARMACOLOGA DE LAS
PROSTAGLANDINAS.............................................................238
ANALGSICOS - ANTIINFLAMATORIOS - ANTIPIRTICOS
...........................................245 VOLUMEN 4.
QUIMIOTERAPIA..........................................................................................261
INTRODUCCIN A LA
QUIMIOTERAPIA...........................................................................262
7. Farmacologa Bsica 2008 7 INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA DE LOS
ANTIBITICOS BETALACTMICOS.
PENICILINAS.......................................................................................................................280
CEFALOSPORINAS. INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS. MONOBACTAMS.
CARBAPENEMS.
GLUCOPPTIDOS.................................................................................293
AMINOGLUCSIDOS..........................................................................................................306
MACRLIDOS. LINCOSAMIDAS.
CETLIDOS.................................................................316
TETRACICLINAS.................................................................................................................321
CLORANFENICOL. ESTREPTOGRAMINAS.
OXAZOLIDINONAS....................................326 QUINOLONAS
.....................................................................................................................333
SULFAMIDAS.
DIAMINOPIRIMIDINAS...............................................................................339
FARMACOTERAPIA DE LA
TUBERCULOSIS...................................................................345
ANTIMICTICOS
.................................................................................................................364
ANTIVIRALES......................................................................................................................373
PRIONOSTTICOS
.............................................................................................................384
ANTIPARASITARIOS I: INTRODUCCIN. ANTIHELMNTICOS
.......................................389 ANTIPARASITARIOS II:
ANTIAMIBIANOS
........................................................................398
ANTIPARASITARIOS III: ANTIMALRICOS
......................................................................405
ANTIPARASITARIOS IV: FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD DE
CHAGAS......417
8. Farmacologa Bsica 2008 8 ANTISPTICOS Y
DESINFECTANTES...............................................................................423
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
ANTINEOPLSICA.....................................................437
VOLUMEN 5. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA DIGESTIVA,
UTERINA Y RESPIRATORIA
.........................................................................447
INTRODUCCIN A LA FARMACOTERAPIA DIGESTIVA. FARMACOTERAPIA DE LA
ENFERMEDAD CIDO - PPTICA
.....................................................................................448
LAXANTES. ANTIDIARREICOS.
ANTIEMTICOS.............................................................460
FARMACOLOGA DE LA MOTILIDAD UTERINA: INTRODUCCIN. TOCOLTICOS
......470 FARMACOLOGA DE LA MOTILIDAD UTERINA: OXITCICOS
......................................479 FARMACOTERAPIA DEL ASMA
I: INTRODUCCIN. AGENTES ANTIINFLAMATORIOS
..............................................................................................................................................485
FARMACOTERAPIA DEL ASMA II: BRONCODILATADORES
.........................................500 FARMACOTERAPIA DEL
ASMA III: AGENTES DE ACCIN MIXTA................................514
ANTITUSGENOS Y EXPECTORANTES
............................................................................519
VOLUMEN 6. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA
NEUROLGICA...................................................................................................................525
HIPNTICOS Y
SEDANTES................................................................................................526
ANTIEPILPTICOS..............................................................................................................547
ANESTSICOS
GENERALES.............................................................................................555
9. Farmacologa Bsica 2008 9 MEDICACIN PREANESTSICA
.......................................................................................564
ANESTESICOS
LOCALES..................................................................................................571
OPIOIDES
............................................................................................................................580
INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA.
ANSIOLTICOS....................................591 ANTIDEPRESIVOS
..............................................................................................................597
ANTIPSICTICOS
...............................................................................................................603
ANTIMANACOS.
LITIO.......................................................................................................611
FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
..........................................616
ANTIPARKINSONIANOS.....................................................................................................626
USO NO MDICO DE
DROGAS..........................................................................................640
VOLUMEN 7. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA
CARDIOVASCULAR............................................................................................................665
DIURTICOS........................................................................................................................666
INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA DEL SISTEMA RENINA -
ANGIOTENSINA....683 INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE
ANGIOTENSINA............................691 ANTAGONISTAS DE LOS
RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (ARA II)......................699
CALCIOANTAGONISTAS
...................................................................................................703
VASODILATADORES DE ACCIN
DIRECTA....................................................................711
10. Farmacologa Bsica 2008 10 TERAPIA FARMACOLGICA DE LA
HIPERTENSIN ARTERIAL ..................................720
ANTIARRTMICOS...............................................................................................................728
INOTRPICOS.....................................................................................................................747
ANTIANGINOSOS: NITRATOS Y
NITRITOS......................................................................759
ANTIAGREGANTES
............................................................................................................769
ANTICOAGULANTES Y
FIBRINOLTICOS.........................................................................775
VOLUMEN 8. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA ENDOCRINA
Y
METABLICA............................................................................................787
HIPOLIPEMIANTES.............................................................................................................788
TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA
OBESIDAD...................................................799
FARMACOLOGA
TIROIDEA..............................................................................................806
FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES I: INSULINA Y SUS
ANLOGOS.......................818 FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES II:
HIPOGLICEMIANTES ORALES ....................835 ESTRGENOS.
PROGESTGENOS. ANTICONCEPTIVOS ORALES
.............................846
GLUCOCORTICOIDES........................................................................................................855
ANDRGENOS. ANABOLIZANTES
...................................................................................865
DISFUNCIN ERCTIL
.......................................................................................................872
ANTIANMICOS..................................................................................................................877
11. Farmacologa Bsica 2008 11 PRINCIPIOS BSICOS DE
FLUIDOTERAPIA....................................................................885
VITAMINAS Y
OLIGOELEMENTOS....................................................................................896
PREPARADOS
HERBALES................................................................................................916
13. Farmacologa Bsica 2008 13 Introduccin al Estudio de la
Farmacologa Carmine Pascuzzo - Lima Nelly del Valle Lugo de Valln
La farmacologa (del griego, pharmacon, frmaco, y logos, ciencia) es
la ciencia que se encarga del estudio de los medicamentos, en forma
mucho ms general estudia todas las facetas de la interaccin de
sustancias qumicas con los sistemas biolgicos; esta ltima definicin
se refiere en forma especial, aunque no exclusiva, a aquellas que
son introducidas desde el exterior de dichos sistemas. Por lo
tanto, se puede considerar que la farmacologa comprende el
conocimiento de la historia, fuente, propiedades fsicas y qumicas,
componentes, efectos bioqumicos y fisiolgicos, mecanismos de accin,
absorcin, distribucin, biotransformacin, excrecin, usos teraputicos
y efectos adversos de tales sustancias, a las cuales, en conjunto,
se les conoce como frmacos o drogas. Dado lo anterior, los frmacos
podran definirse como cualquier agente qumico capaz de interactuar
con un sistema biolgico, afectando el proceso de la vida. Estos
agentes qumicos seran entonces estudiados y/o utilizados en tres
contextos diferentes pero relacionados: a) Estudio de mecanismos
fisiolgicos (drogas como herramientas de investigacin) b) Uso en
Medicina (Medicamentos, ver ms adelante) c) Efectos biolgicos de
qumicos ambientales (Toxicologa, ver ms adelante) La relacin entre
la dosis de una droga dada a un paciente y su utilidad en el
tratamiento de una enfermedad son aspectos que se describen por las
dos reas principales de la Farmacologa: La Farmacocintica y la
Farmacodinmica. La primera puede definirse como el enfoque
cuantitativo del comportamiento de los frmacos en el organismo,
abarcando los mecanismos por los cuales este ltimo influye en la
concentracin de aquellos, sea introducindolos y distribuyndolos por
el sistema (absorcin y distribucin), modificndolos (metabolismo,
biotransformacin) y/o desechndolos (excrecin); estos procesos
farmacocinticos son descritos frecuentemente con el acrnimo ADME
(Absorcin, Distribucin, Metabolismo, Excrecin). Expresando el
concepto de una manera algo
14. Farmacologa Bsica 2008 14 diferente, la farmacocintica
puede considerarse como la descripcin cuantitativa de una droga y
de su concentracin en el organismo o en sus compartimientos a lo
largo del tiempo. La Farmacodinmica, en contraste, incluye el
estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de las drogas, as
como el de sus mecanismos de accin. Estudia el efecto y mecanismo
de accin de los frmacos sobre el organismo. Por EFECTO se entiende
toda modificacin bioqumica o fisiolgica que produce una droga sobre
el organismo. Los medicamentos no crean nuevas funciones sino que
modifican funciones existentes. Como MECANISMO DE ACCIN se
considera a las modificaciones que ocurren a nivel molecular. Puede
entenderse, entonces, que la Farmacocintica estudia lo que el orga-
nismo le hace a la droga y la Farmacodinmica, el efecto que el
frmaco tiene sobre el organismo (lo que la droga le hace al
organismo). Aparte de las dos grandes divisiones que se han
mencionado, la farmacologa tiene mltiples ramas, como las
siguientes: - Farmacoterapia: La teraputica es el arte de tratar
las enfermedades; para esto, se usan diversas modalidades de
tratamiento, siendo los medicamentos slo una modalidad. Se define
entones la farmacoterapia como la ciencia que estudia las
sustancias empleadas para prevenir, diagnosticar y tratar
enfermedades. Tambin puede definirse como la ciencia que se encarga
del estudio del uso mdico de los frmacos, de la aplicacin de los
frmacos al tratamiento de enfermedades. La farmacoterapia se basa
racionalmente en la correlacin de acciones y efectos de los
principios medicamentosos, con los aspectos fisiolgicos,
bioqumicos, microbiolgicos, inmunolgicos y conductuales de la
enfermedad. - Farmacologa clnica: Se encarga del estudio de las
drogas en el hombre, tanto sano como enfermo. Se refiere
directamente a las acciones de los frmacos en los seres humanos. La
Farmacologa clnica proporciona mtodos para la determinacin de la
utilidad, potencia y toxicidad de los nuevos frmacos en el ser
humano. - Teraputica mdica: Se encarga de establecer las pautas de
tratamiento racional que deben seguirse en los diversos procesos
patolgicos. - Farmacoepidemiologa: Puede definirse como la
aplicacin del razonamiento, mtodos y conocimiento epidemiolgico al
estudio de los usos y los efectos de los medicamentos en las
poblaciones humanas y surge de la fusin de la Farmacologa Clnica
(que presta el contenido: Uso de medicamentos en el ser humano) con
la Epidemiologa (que presta su mtodo). Estudia pues los efectos
beneficiosos y adversos de los medicamentos cuando se usan en
grupos de poblacin,
15. Farmacologa Bsica 2008 15 caracterizando, controlando y
prediciendo los efectos y usos de las modalidades de tratamiento
farmacolgico. - Farmacografa: Es la rama de la farmacologa que
estudia las normas de prescripcin de los medicamentos. -
Farmacologa comparada: Estudia los efectos medicamentosos en
diferentes especies de animales. Sus resultados no siempre son
extrapolables al hombre. - Farmacia: Se ocupa de la preparacin y
fraccionamiento de los frmacos. - Farmacognosia: Estudia el origen
de los medicamentos. Estos pueden tener origen natural (animal,
vegetal o mineral) o ser producto de la sntesis qumica:
medicamentos sintticos. Cuando a un medicamento de origen natural
se le hacen modificaciones qumicas y se obtiene un nuevo
medicamento, ste se denomina semisinttico. Estudia la descripcin de
las drogas o medicamentos, considerando su origen, caractersticas
organolpticas fsicas y qumicas. - Farmacometra: Se encarga de la
cuantificacin de las acciones y efectos farmacolgicos en relacin
con la cantidad de frmaco que se aplique, tanto in vitro como in
vivo. - Farmacotecnia: Estudia la preparacin de los medicamentos en
formas de presentacin adecuadas (Formas farmacuticas) para ser
administradas a los pacientes. Estudia la elaboracin de los
medicamentos desde el punto de vista farmacutico. Es, por tanto,
una rama de inters para el Farmacutico. - Farmacogentica: Se
relaciona, en general, con las influencias genticas sobre la
sensibilidad a los frmacos y, por tanto, en la respuesta
teraputica. Esto se relaciona en particular, con aquellos casos en
los cuales pueden identificarse diferentes sub - poblaciones. Las
variaciones de origen gentico en la susceptibilidad influyen en
gran medida sobre los efectos de los frmacos. Esta rama de la
farmacologa estudia las variaciones en la respuesta farmacolgica,
las cuales se manifiestan por alteraciones o variaciones genticas
(polimorfismos). - Farmacogenmica: Es la ciencia que examina las
variaciones genticamente heredadas que dictan la respuesta a un
frmaco y explora cmo tales variaciones pueden ser usadas para
predecir si un paciente tendr una buena, mala o nula respuesta a
una droga. Aunque los dos trminos no son sinnimos estrictamente
hablando, muchas veces farmacogentica y farmacogenmica se usan
intercambiablemente.
16. Farmacologa Bsica 2008 16 - Farmacoeconoma: Es la rama de
la Farmacologa que se encarga del estudio de la eficiencia de los
frmacos, en el sentido de expresar una relacin entre los recursos
invertidos y los resultados obtenidos, o sea, definir cul frmaco y
cul forma de utilizacin producen mejores resultados para la salud,
segn los recursos invertidos, una vez identificados, medidos y
comparados los costos, riesgos y beneficios de los programas,
servicios o terapias donde se usen. - Toxicologa: Es la rama de la
farmacologa que estudia los venenos; sin embargo, no solo los
venenos causan intoxicaciones, sino tambin los medicamentos y otros
agentes, incluyendo numerosas sustancias de uso moderno. Por esto
la toxicologa se considera hoy una ciencia independiente que se
encarga del estudio, prevencin, diagnstico y tratamiento de las
intoxicaciones, vinculndose con los efectos deletreos de las
sustancias qumicas y fsicas en todos los sistemas vivos. Sin
embargo, en el rea biomdica, los toxiclogos se interesan bsicamente
en los efectos adversos en los seres humanos producidos por
exposicin a frmacos y otros compuestos qumicos, as como la
demostracin de la seguridad y los peligros relacionados con su uso.
Se ocupa de los efectos perjudiciales o adversos de los frmacos y
otras sustancias qumicas responsables de intoxicaciones domsticas,
ambientales o industriales, as como los mecanismos y circunstancias
que favorecen su aparicin. Trata de los efectos indeseables de las
sustancias qumicas sobre los sistemas vivos, desde las clulas
individuales hasta los ecosistemas complejos. Se ocupa no solo de
los frmacos usados en teraputica, sino tambin de otras sustancias
qumicas que pueden causar intoxicacin en el hogar, en el ambiente o
en la industria. - Quimioterapia: Se encarga de estudiar el uso de
agentes qumicos en el tratamiento de enfermedades producidas por
agentes externos (Ej. Bacterias, hongos, virus, etc.) Se ocupa de
los compuestos capaces de destruir microorganismos invasores sin
destruir al husped. Estudia los frmacos capaces de destruir o
eliminar clulas o microorganismos patgenos con efectos mnimos en el
organismo. Sobre la base de su eficacia clnica (y toxicidad) pueden
mencionarse algunos tipos. Igualmente, se aplica este trmino al
grupo de agentes utilizables para tratar el cncer. Disciplinas
relacionadas con la Farmacologa La farmacologa es una ciencia
hbrida. Se sirve libremente de los recursos intelectuales de todas
las ciencias mdicas bsicas y contribuye con todos los aspectos de
la medicina clnica y podra considerarse como una aplicacin qumica
de una mezcla entre la biologa molecular, la fisiologa, la
fisiopatologa, la biologa celular y la bioqumica.
17. Farmacologa Bsica 2008 17 Muchos principios bsicos de
bioqumica y enzimologa y otros de tipo fsico y qumico que rigen la
transferencia activa y pasiva y la distribucin de sustancias,
medicamentos, de molculas pequeas y protenas a travs de las
membranas biolgicas, se aplican a la comprensin de la
farmacocintica. La farmacodinmica se basa en los principios
intrnsecos de la farmacologa y de tcnicas experimentales de campos
como la fisiologa, la bioqumica, la biologa celular, la biologa
molecular, la microbiologa, la inmunologa, la epidemiologa, la
gentica y la patologa. Conceptos Bsicos en Farmacologa - Droga: De
la palabra holandesa Droog: Seco. La definicin estricta sera la de
un medicamento tal como lo ofrece la naturaleza o sujeto solamente
a sencillas operaciones de preparacin; sin embargo, esta palabra
podra considerarse como sinnimo de frmaco (ver siguiente
definicin). De manera coloquial, este trmino se utiliza para
describir una sustancia de abuso o de uso ilcito, generalmente
asociada a un riesgo ms o menos grande de dependencia. - Frmaco: Un
frmaco puede definirse como cualquier sustancia que ocasiona un
cambio en la accin biolgica a travs de sus acciones qumicas. Tambin
se puede definir como una sustancia activa capaz de modificar la
actividad celular en el organismo. Sustancia qumica que
interacciona con un sistema biolgico modificando su comportamiento.
Los frmacos pueden ser sintetizados dentro del cuerpo (como las
hormonas) o ser sustancias qumicas no sintetizadas en el cuerpo;
esto es, xenobiticas (del griego xenos, extranjero). En muchos
textos se usa la palabra frmaco como sinnimo de medicamento, pero
esto obedece ms a las posibilidades alternativas de traduccin de la
palabra inglesa Drug, que incluyen los trminos frmaco, medicamento
y droga en espaol. - Medicamento: Se trata de una sustancia qumica
que al interactuar con los sistemas biolgicos es capaz de curar o
mejorar las enfermedades mdicas. Toda sustancia a ser utilizada en
personas o animales, con propiedad de prevenir, diagnosticar,
tratar, aliviar o curar enfermedades. Sobre la base de su eficacia
clnica y/o toxicidad) se puede considerar una clasificacin
clnicamente til, de la cual se deriva el concepto de medicamento de
eleccin (o frmaco de eleccin), el cual sera el agente ms confiable
y ms efectivo para una patologa dada; tambin se conocen como de
frmacos de primera lnea, lo que implica la existencia de agentes de
segunda (o incluso de tercera) lnea, que son inferiores al
compuesto de eleccin - Txico: Sustancia qumica que an careciendo de
uso teraputico, puede ser causa frecuente de intoxicaciones en el
hogar y en la industria, as como de contaminacin ambiental. El
trmino
18. Farmacologa Bsica 2008 18 incluye toda sustancia que
interacta con un ente vivo modificando desfavorablemente su
comportamiento. Adicionalmente pueden considerarse como agentes
txicos ciertas condiciones fsicas no - biolgicas, como la radiacin.
BIBLIOGRAFA Birkett DJ. 1998. Pharmacokinetics made easy. McGraw -
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Mxico Winters J. 1993. Introduccin a la Farmacologa: Receptores.
En: Smith C, Reynard A, eds. Farmacologa. Editorial Mdica -
Panamericana. Buenos Aires. pp: 21 - 6. Los descubrimientos ms
interesantes [en farmacologa] son los imprevistos y a pesar de que
la investigacin est mucho ms organizada hoy que antao, todava se
hacen descubrimientos inesperados Sir John Henry Gaddum La Medicina
es una ciencia siempre cambiante. Segn nuevas investigaciones y
nuevas experiencias clnicas expanden nuestro conocimiento, se
requieren cambios en los tratamientos y en la terapia con frmacos
Bertram Katzung El poder de uno comienza al creer, brota del corazn
y luego fluye con el alma Mervin Warren - Mark Chajt (The power of
one Second Pokemon Movie) No necesito esperar para acometer una
empresa, ni triunfar para perseverar Guillermo de Orange
19. Farmacologa Bsica 2008 19 Farmacocintica I: Mecanismos de
Paso a travs de Membranas Carmine Pascuzzo - Lima Habitualmente un
frmaco debe atravesar una serie de barreras para que pueda acceder
al sitio en el que el efecto ha de ser realizado, as como tambin
para que pueda llegar a producirse su posterior eliminacin. El
principal componente de tales barreras est representado por las
membranas celulares. Composicin de las Membranas celulares En
general (ver grfico), las membranas biolgicas estn compuestas por
una matriz de fosfolpidos en la que se encuentra, ms o menos
inmersas, cierta cantidad de protenas (y glicoprotenas). Los
fosfolpidos son sustancias anfipticas, compuestas por una cabeza
polar y una cola apolar, que tienden, respectivamente a mantener o
a rechazar la interaccin con el medio acuoso que las circunda. Dada
esta composicin especial, estas sustancias tienden, de manera
espontnea, a asumir una conformacin en la cual la exposicin de los
grupos apolares al medio hidroflico se minimice, mientras que la de
los extremos polares con dicho medio se favorece tanto como sea
posible.
20. Farmacologa Bsica 2008 20 Esto puede lograrse a travs de la
formacin de pequeas estructuras esfricas conocida como micelas,
pero tambin, como muestra la figura de la pgina anterior, se puede
conseguir por la induccin de una configuracin en bicapa
fosfolipdica, en la cual los extremos apolares quedan separados del
medio acuoso, mientras que las cabezas polares, quedan expuestas
hacia fuera. El tipo de estructura que se forma tiende a cerrarse
por los extremos (autorreparacin), asumiendo una forma esferoidal,
circunstancia por la cual el medio relacionado con la membrana
respectiva queda dividido en dos compartimientos: Un medio interno
(o intracelular) y un medio externo (extracelular). Las protenas
que se encuentran formando parte de la membrana celular son las que
le confieren sus propiedades, ya que estas estructuras no forman
barreras estticas, sino que favorecen un intercambio continuo y
selectivo de sustancias entre los medios interno y externo, amn de
presentar otras funciones. Como se estudiar a continuacin, con
respecto a este intercambio, las protenas pueden presentar una
funcin canalicular o de transporte propiamente dicho. Transporte a
travs de membranas El proceso de paso a travs de las membranas
celulares recibe el nombre genrico de Permeacin y puede estar o no
mediado por el uso de energa, a travs de a ruptura hidroltica del
Trifosfato de Adenosina (ATP). En el primer caso, se habla de
procesos de transporte activo, mientras que, en el segundo los
procesos se denominan de transporte pasivo (grfico adjunto). En
general, pueden describirse estos procesos: Transporte Pasivo:
llamado as porque el paso de la sustancia implicada se produce sin
gasto de energa, a favor de gradientes de concentracin. Puede
producirse a travs de la membrana propiamente dicha o a travs de
ciertas protenas que forman poros. Las formas ms comunes son:
Difusin Simple: Este mecanismo depende mucho del tamao molecular
(las molculas grandes no difunden de esta manera) y puede ocurrir a
travs de una fase acuosa o una fase lipdica. La
21. Farmacologa Bsica 2008 21 primera ocurre a travs de poros
acuosos formados por protenas que atraviesan la membrana (ver
grfico), adems de las uniones estrechas de ciertos epitelios. La
difusin lipdica ocurre por movimiento simple de sustancias
relativamente hidrofbicas a travs de la capa formada por los
fosfolpidos; este paso depende del coeficiente de particin lpido:
agua, en otras palabras, de la solubilidad relativa de cada
sustancia en un medio oleoso con relacin a la que presenta en un
medio acuoso (mientras mayor es el coeficiente, mayor es la
solubilidad en medio oleoso y, por lo tanto, mayor la capacidad de
flujo a travs de membranas lipdicas). En el caso de cidos y bases
dbiles, los cuales pueden asumir formas cargadas (iones) o no, son
las formas no ionizadas las que tienen mayor capacidad de atravesar
las membranas (vase luego). Los procesos de difusin en general se
rigen por la Ley de Fick: Flujo= (CM - Cm) x rea x coeficiente de
permeabilidad /Espesor En la cual se pone manifiesto que el flujo a
travs de una membrana es: - Directamente proporcional al gradiente
de concentracin, representado por la diferencia CM - Cm:
Concentracin Mayor menos Concentracin menor implica que cuando las
concentraciones se igualen, el flujo cesa. - Directamente
proporcional al rea de intercambio, a mayor superficie, mayor
velocidad de flujo - Directamente proporcional al coeficiente de
permeabilidad, que es una forma de resumir las caractersticas
fsicas y qumicas de los frmacos relacionadas a su capacidad para
atravesar membranas (liposolubilidad, peso molecular). -
Inversamente proporcional al espesor de la membrana por atravesar;
mientras mayor sea este, menor es la velocidad de flujo. Como se
dijo anteriormente, en el caso de sustancias con la capacidad de
ionizarse, la difusin puede supeditarse radicalmente al pH del
medio. Se tiene como representantes principales a los cidos y a las
bases, considerando a los primeros como potenciales donadores de
protones y a las segundas como receptores de los mismos. Su
ionizacin puede representarse como sigue: cido dbil RCOOH RCOO - +
H+ Base dbil RNH2 + H+ RNH3 + cido fuerte HCl Cl - + H+ Base dbil
NH3 + H+ NH4 +
22. Farmacologa Bsica 2008 22 Puede observarse que ambos
procesos son esencialmente similares, convirtindose, los cidos en
sus bases conjugadas y las bases en sus cidos conjugados (formas
inicas). Sin embargo, la ionizacin de sustancias fuertes es
prcticamente unidireccional, mientras que la de las sustancias
dbiles es ampliamente reversible, propiedad que, como se adelant
ya, depende del pH, segn una relacin descrita por la ecuacin de
Henderson - Hasselbach: A B pKapH log+= que tambin puede escribirse
de la siguiente forma: ( )pKapHanti A B = log en la que se aprecia
que la relacin entre las formas cidas (A) y bsicas (B) de una
sustancia ionizable dbil depende del pH del medio en el que se
encuentre, segn las conclusiones siguientes: - Un cido dbil tiende
a retener su(s) protn(es) cuando el medio es rico en ellos, en
otras palabras, cuando el medio es cido. - Un cido dbil tiende a
donar su(s) protn(es) cuando el medio es pobre en ellos, en otras
palabras, cuando el medio es bsico. - Una base dbil tiende a captar
protn(es) cuando el medio es rico en ellos, en otras palabras,
cuando el medio es cido. - Una base dbil tiende a no captar
protn(es) cuando el medio es pobre en ellos, en otras palabras,
cuando el medio es bsico. As, una sustancia tiende a ionizarse
cuando el medio exhibe un pH contrario al de su naturaleza (los
cidos se ionizan a pH bsico, las bases se ionizan a pH cido). Esta
relacin es fundamental, toda vez que al producirse un flujo
transmembrana debe considerarse siempre la interaccin de dos medios
que potencialmente pueden mostrar diferencias de pH, por lo que el
grado de ionizacin de la sustancia implicada puede variar de manera
considerable en cada uno de tales medios. El siguiente grfico
muestra un ejemplo de las formas transferibles (no ionizadas) de
una base y un cido dbil segn el pH del medio en el que se
encuentran.
23. Farmacologa Bsica 2008 23 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
14 0 25 50 75 100 cido (pKa = 3) Base (pKa = 9) pH
FormasTransferibles(%) Obsrvese que, efectivamente, la fraccin
transferible de una sustancia bsica es tanto mayor cuanto mayor el
pH, mientras que las formas transferibles de un cido dbil
predominan a niveles bajos de pH. Los liposomas son una forma
farmacutica especial, en la que frmacos muy polares pueden
administrarse con una cobertura lipdica, lo que permite el paso a
las clulas. Dado que slo la forma no ionizada (no cargada) de una
sustancia en particular puede difundir libremente, entonces la
misma tender a acumularse en el medio en el cual se concentre mayor
cantidad de su forma ionizada (que no tiene libre trnsito).
24. Farmacologa Bsica 2008 24 Esto se ejemplifica en el
siguiente esquema para dos sustancias (una base y un cido dbil) que
difunden entre el medio gstrico (cido) y el plasma (relativamente
bsico).
25. Farmacologa Bsica 2008 25 Puede observarse que se produce
una efectiva acumulacin de cidos en el plasma, mientras que las
bases tienden a permanecer en el medio gstrico, por ser en ambos
casos, las condiciones en las que cada sustancia respectiva
presenta su forma ionizada, que tiene poca capacidad de
transferencia. Difusin Facilitada: Existen molculas portadoras
especiales para ciertas sustancias que no poseen la suficiente
liposolubilidad y/o no son de un peso molecular lo suficientemente
pequeo para atravesar la membrana con facilidad, pero que, no
obstante, han de ser transportadas. Este tipo de transportador es
tambin dependiente del gradiente de concentracin (lo cual explica
el hecho de que no se requiera suministro de energa). Dada la
presencia de un transportador, este mecanismo puede llegar a ser
saturable (por existir un nmero limitado de sitios) y es adems
susceptible de sufrir competicin por ligandos semejantes. A menos
que existan molculas transportadoras como las descritas en este
apartado, las sustancias altamente polares tienden muy poco a pasar
de la luz intestinal a la circulacin sistmica; en otras palabras,
tienden a una menor biodisponibilidad (ver Farmacocintica II:
Absorcin). En la actualidad se ensayan mtodos capaces de crear
disrupcin en las uniones estrechas del epitelio intestinal, lo que
podra favorecer el paso paracelular de drogas hidrosolubles que de
otra manera tendran que ser utilizadas por vas parenterales; tambin
se prueban mtodos como el uso antes sealado de los liposomas.
Transporte Activo: El transporte activo requiere energa para
transportar la molcula de un lado al otro de la membrana, siendo
por tal razn el nico que puede transportar molculas contra un
gradiente de concentracin. El gasto energtico de la transferencia
est dado por uso de molculas de ATP. Transporte Activo (propiamente
dicho): Se da la contribucin de protenas similares a las descritas
para la difusin facilitada, pero el proceso no depende de
gradientes de concentracin, ya que la energa que lo dirige proviene
de la hidrlisis de molculas de alta energa (ATP). Este proceso
tambin es saturable y puede sufrir competicin. Procesos de
Endocitosis: Es el proceso mediante el cual la sustancia es
transportada al interior de la clula a travs de la membrana, lo
cual implica un transporte ms o menos masivo, pero con gran gasto
de energa. Hay tres tipos bsicos de endocitosis: - Fagocitosis: En
este proceso, la clula crea proyecciones de la membrana y el
citosol llamadas seudpodos que rodean la partcula slida. Una vez
que se ha rodeado la citada partcula, los seudpodos se fusionan
conformando una vescula que se denomina vescula
26. Farmacologa Bsica 2008 26 fagoctica o fagosoma. El material
slido dentro de la vescula es luego ulteriormente digerido por
enzimas lisosomales. Los glbulos blancos constituyen el ejemplo ms
notable de clulas que fagocitan slidos, como microorganismos y
otras sustancias extraas (mecanismo de defensa). - Pinocitosis: En
este proceso, la sustancia que ha de ser transportada es una gotita
o una vescula de lquido extracelular, naturalmente con todo su
contenido de solutos. En este caso, no se forman seudpodos, sino
que la membrana se repliega creando lo que se conoce como una
vescula pinoctica. Una vez que el contenido de la vescula ha sido
procesado, la membrana de la vescula vuelve a la superficie de la
clula. - Endocitosis mediada por receptor: Similar a la
pinocitosis, con la salvedad que la invaginacin de la membrana slo
tiene lugar cuando una determinada molcula se une al receptor de en
la membrana. Una vez formada la vescula endoctica est se une a
otras vesculas para formar una estructura mayor llamada endosoma.
Dentro del endosoma se produce la separacin del ligando y del
receptor: Los receptores son separados y devueltos a la membrana,
mientras que el ligando se fusiona con un lisosoma siendo digerido
por las enzimas de este ltimo. El proceso opuesto a la endocitosis
se denomina exocitosis. Procesos de Filtracin: La filtracin a favor
de hendiduras intercelulares se observa en la pared de los
capilares, permitindose el pase de frmacos a travs de las mismas.
Naturalmente, la velocidad de este proceso depende del peso
molecular de la droga, del dimetro de los intersticios, de los
gradientes de concentracin y de las presiones hidrostticas y
osmtica. BIBLIOGRAFA Armijo JA. 2003. Farmacocintica: Absorcin,
Distribucin y Eliminacin de los Frmacos. En: Flrez J, Armijo JA,
Mediavilla A, ed. Farmacologa Humana, 4ta edicin. Masson.
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Reynard A, eds. Farmacologa. Editorial Mdica - Panamericana. Buenos
Aires. pp: 40 - 7. El amor tiene fcil la entrada y difcil la salida
Lope de Vega En verdad, os digo que ms fcil es a un camello pasar
por el ojo de una aguja, que aun rico entrar en el reino de Dios
Mateo; 19: 23 Nuestro intelecto no obtiene sus leyes de la
naturaleza, sino que impone sus leyes sobre la naturaleza Immanuel
Kant La vida es como una cebolla. La vas pelando capa por capa y de
vez en cuando lloras Carl Sandburg La Naturaleza y sus leyes se
escondan en los oscuro; Dios dijo: Hgase Newton! y todo se ilumin.
Alexander Pope No dur: El Diablo, gritando Eh, hgase Einstein y
restaur el statu quo. J. C. Squire
28. Farmacologa Bsica 2008 28 Farmacocintica II: Absorcin
Carmine Pascuzzo - Lima La absorcin puede definirse de una manera
sencilla como el paso de una droga desde el sitio de administracin
al torrente sanguneo. ADMINISTRACIN: En la definicin del concepto
de absorcin, se pone de manifiesto una fase previa, que corresponde
a lo que se conoce como la administracin. La administracin implica
la manera por la cual un frmaco es introducido al organismo y puede
darse por medio de diferentes vas, que se mencionan a continuacin:
ENTERAL: Se usa el tracto gastrointestinal para dar entrada a la
droga. Oral: Es la ms mas utilizada de todas las vas enterales y es
la de eleccin para el tratamiento ambulatorio. El frmaco se ve
sometido al proceso digestivo, de manera semejante al que sufren
los alimentos. Entre las presentaciones (o formas farmacuticas) ms
comunes para administracin oral se encuentran los comprimidos, las
grageas y las cpsulas. Dado que el frmaco ha de pasar por la
circulacin portal, existe la posibilidad de que sea parcialmente
metabolizado por el hgado antes de llegar a la circulacin sistmica,
siendo esto lo que se conoce como Efecto de Primera Pasada o Efecto
de Primer Paso Heptico. Toda vez que algunos alimentos pueden
llegar a interferir con la absorcin de los frmacos, suele ser
conveniente tomar estos solamente con agua, preferentemente fresca
para evitar en lo posible la destruccin de las drogas termolbiles;
si se desea un efecto relativamente rpido, resulta ms conveniente
administrar el frmaco con el estmago vaco. En algunos casos, pueden
administrarse drogas por va oral que no son absorbidas, para lograr
un efecto limitado a la luz intestinal. En general, las partculas
con dimetro de 1,1 mm o menos pasan rpidamente del estmago al
intestino delgado, pero las mayores no lo hacen sino hasta que la
fase gstrica de la digestin ha terminado.
29. Farmacologa Bsica 2008 29 Sublingual: Se refiere a la
colocacin de ciertas presentaciones de frmacos bajo la lengua, de
tal manera que los mismos atraviesen la rica red venosa de esa
zona, pasando a la circulacin. Generalmente, se trata de drogas que
sean relativamente liposolubles (ver paso a travs de membranas).
Rectal: Se refiere a la colocacin de ciertas presentaciones de
frmacos en el recto, para que las mismas puedan pasar a la
circulacin por la red venosa hemorroidal. La absorcin suele ser
errtica y alrededor de la mitad pasa a la circulacin portal y la
otra mitad pasa a la circulacin sistmica directamente. PARENTERAL:
Se refiere a todas aquellas vas en las que se evita el paso por el
aparato digestivo, con especial referencia a los inyectables.
Intravenosa: Va parenteral por excelencia, dado que existe
suficiente cantidad de venas superficiales de buen calibre que son
muy accesibles (debido a que hay una red venosa superficial y una
profunda, lo que no ocurre con las arterias). Implica la previa
disolucin del frmaco en un lquido (generalmente agua) o vehculo,
junto con el cual se administra directamente en la circulacin, por
lo que no se produce el proceso de absorcin. Hay dos formas bsicas
de administracin, que son la inyectable y la perfusin continua (a
travs de equipos especiales). El tipo, cantidad y velocidad de la
perfusin estn determinados por los requerimientos fisiolgicos del
paciente. Intramuscular: Aprovechando la amplia vascularizacin del
tejido muscular, puede administrarse en el mismo una droga, la cual
pasar a la circulacin por los capilares. Esta administracin suele
retardar un poco la absorcin, por lo que se considera la
posibilidad de formacin de depsitos de las drogas administradas,
las cuales se van liberando lentamente a la sangre. No suelen
administrarse ms de 3 mililitros de volumen por esta va (de hecho,
ya la administracin de tal cantidad genera un dolor bastante
notable). Subcutnea: Se explota la existencia de una rica red
capilar en el tejido subcutneo; suele ser ms rpida que la
intramuscular. El medicamento se inyecta en el tejido conjuntivo
laxo situado debajo de la piel. La cantidad usualmente oscila entre
0,5 y 2 mililitros. Epidural - Intratecal: Vas especiales, de uso
ms localizado, cuando se quiere evitar el paso por la barrera
hematoenceflica para causar un efecto en el SNC (se accede
directamente al lquido cefalorraqudeo). Puede usarse para la
administracin de antimicrobianos, pero lo ms comn es la
administracin de anestsicos locales.
30. Farmacologa Bsica 2008 30 Intradrmica: El medicamento se
inyecta en la dermis, inmediatamente debajo de la epidermis. El
volumen a administrar tiene que ser sumamente pequeo (hasta 0,1 ml)
y la absorcin definitiva suele resultar bastante lenta. Tras la
inyeccin debe aparecer una pequea ampolla o roncha en el sitio de
aplicacin. Otras Vas Intravasculares: Las mismas se pueden
considerar como equivalentes a la va intravenosa desde el punto de
vista de la biodisponibilidad, pero poseen las arterias poseen una
menor accesibilidad a la puncin y una mayor presin dentro de las
mismas, que confiere una mayor importancia relativa a la lesin que
se origina (y una ligeramente mayor resistencia a la inyeccin). La
administracin intraarterial se usa muy poco, casi siempre en
relacin con patologa vascular a ese nivel, como por ejemplo el uso
del alprostadil en el tratamiento de la enfermedad oclusiva
arterial severa. La administracin intracardaca es una forma
especial de la intraarterial, usada muy raramente, mientras que la
administracin intralinftica es solamente terica. OTRAS: Tpica: El
sitio de administracin de las drogas es el mismo sitio en el que se
pretende lograr su efecto teraputico. Naturalmente, para que esta
administracin pueda ser utilizada, el blanco de la droga debe ser
relativamente accesible, por lo que dicha administracin es
particularmente til en relacin con preparados oftlmicos,
dermatolgicos y del rbol bronquial, aunque pueden utilizarse otros.
Respiratoria: O inhalatoria. En este caso, se administran las
drogas a travs del rbol respiratorio, bien sea para obtener un
efecto localizado (uso de broncodilatadores para el asma) o para
que el frmaco difunda la barrera alveolo - capilar y pase a la
circulacin (anestsicos generales: Gases o lquidos voltiles).
Percutnea: Ciertos frmacos pueden atravesar la piel, pero an en
condiciones muy favorables, lo hacen muy lentamente; de esta
manera, al administrar frmacos sobre la piel se puede mantener un
flujo ms o menos continuo de la droga al organismo, si bien la
magnitud de dicho flujo puede ser muy variable (como por ejemplo,
los parches de nicotina para calmar los sntomas de abstinencia del
tabaco). o Iontofortica: Es un mtodo relativamente novedoso de
administracin de medicamentos en el que se utiliza una corriente
elctrica directa o alterna para poder conducir molculas cargadas a
travs de las membranas biolgicas, especialmente para alcanzar
tejidos ms profundos a travs de la piel. Bsicamente, una droga se
coloca bajo un electrodo que tenga el mismo tipo de carga
31. Farmacologa Bsica 2008 31 que ella, colocando en otro lugar
un electrodo con una carga opuesta. El empleo eficaz de esta
administracin transdrmica depende crucialmente de las propiedades
del frmaco, que ha de ser hidrosoluble, ionizable con una alta
densidad de carga y administrable en dosis bajas; aunque los
frmacos de bajo peso molecular son los ideales para el uso de esta
tcnica, la misma puede aplicarse tambin a ciertas drogas de tamao
importante. An se carece de los ensayos clnicos necesarios para la
recomendacin formalmente de esta tcnica, si bien se han realizado
diversas pruebas con frmacos como la insulina, la vidarabina, la
hialuronidasa, algunos corticoides, ciertos antimicrobianos y la
lidocana. Para el examen de ciertas sustancias presentes en la
piel, se puede revertir la corriente elctrica habitual para lograr
lo que se conoce como iontoforesis reversa, misma que ha sido
comprobada por ejemplo para medir los niveles de glucosa subdrmica
en pacientes con diabetes. o Fonofortica: Es tambin conocida como
administracin sonofortica, y se basa en el uso del ultrasonido,
bien sea de manera continua o por medio de pulsos, para lograr que
ciertos medicamentos, especialmente anti - inflamatorios o
analgsicos, puedan llegar a atravesar la piel intacta, llegando
entonces al tejido subcutneo (administracin transdrmica). Este
mtodo se basa aparentemente en la desagregacin de los estratos
superficiales de la piel, lo que permite que se produzca el paso de
sustancias a travs de los mismos. Puede observarse que, a excepcin
de los casos en los que se utilice una va intravascular, no siempre
llegar toda la droga a la circulacin sistmica, antes bien, es comn
que cierta cantidad de la administrada se pierda la parte que no se
pierde, es decir la que s llega a la circulacin sistmica, se conoce
como fraccin biodisponible (biodisponibilidad), que puede alcanzar
valores tericos de 0 (0 %) a 1 (100 %). Por definicin, las vas de
administracin intravasculares permiten siempre una
biodisponibilidad igual a 1 (100 %). Algunos autores prefieren
limitar el trmino a la fraccin de frmaco que llega a la circulacin
mayor (luego del paso por los pulmones). Dado lo expuesto, la
fraccin biodisponible de una droga puede definirse de un modo ms
riguroso como la fraccin de la dosis administrada de una sustancia
que pasa a la circulacin sistmica de manera inalterada, sin ser
metabolizada o excretada (sin ser eliminada) antes de que llegue a
ejercer su efecto teraputico. Dado que los preparados farmacuticos
generalmente presentan otras sustancias aparte del frmaco que se
desea administrar, algunos autores restringen explcitamente la
definicin a la forma o principio activo del frmaco. Con la lgica
excepcin de las vas intravasculares, para llegar a la circulacin
sistmica desde el sitio de administracin, la droga debe atravesar
mltiples barreras, que estn compuestas bsicamente por las membranas
biolgicas.
32. Farmacologa Bsica 2008 32 En general, el uso de las vas
parenterales hace que el tratamiento sea ms costoso, agregndose las
desventajas de que es ms doloroso y menos seguro (despus de todo,
se da origen a una lesin, aunque la misma pueda ser pequea); sin
embargo, las vas parenterales suelen permitir un control mucho
mejor de la dosificacin. Debe sealarse que la biodisponibilidad de
una droga est altamente influenciada por la forma farmacutica de la
misma, por lo que no se debe dar por descontado que dos preparados
diferentes de un mismo frmaco sean idnticos a este respecto. Cuando
la biodisponibilidad s es igual se dice que ambos preparados son
bioequivalentes, aunque esta afirmacin requiere tambin de que se
cumplan otras condiciones (ver Farmacocintica VI: Farmacocintica
Clnica). En el siguiente esquema se comparan las principales vas de
administracin: Va Absorcin BD * Caractersticas Intravenosa (IV) Se
evita Efectos casi inmediatos. 100% Muy rpida: til en emergencias.
Permite administrar gran volumen lquido y titular dosis. Mayor
riesgo de efectos adversos. Dolorosa. Poco adecuada para
administrar soluciones oleosas Subcutnea (SC) Muy rpida de
soluciones acuosas. Lenta y sostenida con preparaciones de depsito.
100 % Muy conveniente para preparaciones de depsito. No pueden
administrarse grandes volmenes de lquido. Posible dolor o necrosis
por irritacin Intramuscular (IM) Rpida de soluciones acuosas. Lenta
y sostenida con preparaciones de depsito 100 % Permite administrar
volmenes moderados, as como sustancias oleosas. Dolorosa. Oral (VO)
Variable, depende del estado funcional del tracto gastrointesinal,
el pH, la ingestin de alimentos, etc. < 100% Segura, econmica.
Requiere que el paciente est consciente. La absorcin puede ser muy
variable BD: Biodisponibilidad.
33. Farmacologa Bsica 2008 33 ABSORCIN Como ya se ha indicado,
la absorcin implica el paso de una droga desde el sitio de su
administracin hasta el torrente sanguneo. Este proceso est implcito
en prcticamente cualquier uso de medicamentos, con las excepciones
ya mencionadas de las vas intravasculares y del uso de ciertos
preparados de los que se espera obtener un efecto local, en el
mismo sitio de su administracin (preparados tpicos). En cuanto a la
absorcin, cabe destacar dos parmetros de importancia, que se
refieren a la velocidad (ver grfico) y al grado de absorcin (en
parte relacionado con la biodisponibilidad, ver antes). La primera
es un paso limitante del inicio del efecto teraputico, mientras que
el segundo se relaciona con la magnitud de dicho efecto, ya que, en
la gran mayora de los casos, hay una correlacin directa entre la
cantidad de droga que llega a la sangre y la cantidad que llega al
sitio de accin, habiendo, por ende, concordancia con el efecto a
lograr (relacin dosis - efecto). Los determinantes de la absorcin
son los que ya han sido descritos para cualquier paso de sustancias
a travs de membranas biolgicas. Sin embargo, a manera de resumen,
se presentan a continuacin: a) Sitio de Absorcin Superficie: En
general, como est descrito por la Ley de Fick, la absorcin ser
tanto mayor cuanto mayor sea el rea implicada en el proceso de
intercambio: por eso, luego de la administracin oral, la mayor
fraccin de la absorcin se da a nivel del intestino delgado, el
cual, gracias a la peculiar disposicin de su mucosa, presenta una
superficie luminar sumamente grande. Flujo sanguneo: Ya que una
gran vascularizacin permite el paso ms rpido a la circulacin, en
especial en los casos en los que los vasos implicados presenten una
gran permeabilidad b) Droga: Solubilidad: Aparte de la propia del
frmaco como tal, debe sealarse la influencia de la preparacin
farmacolgica (forma farmacutica); misma que puede implicar
cambios
34. Farmacologa Bsica 2008 34 importantes en la absorcin por
permitir, entre otras cosas, grados diversos de solubilidad y de
dispersin de los frmacos. Concentracin: Aspecto ya mencionado antes
en relacin con la transferencia a travs de membranas, que es
descrita por la Ley de Fick Un mayor gradiente de concentracin
favorecer los procesos de transferencia. c) Ruta de administracin:
Descritas anteriormente, aunque cabe destacar entre ellas lo
correspondiente a la velocidad del vaciamiento gstrico y al flujo
portal en la administracin oral. d) Transferencia de sustancias a
travs de membranas: Mediada por procesos ya conocidos: Difusin
Transporte Activo Factores Fsico - qumicos Estos determinantes de
la absorcin lo son tambin de la Biodisponibilidad de una droga. Sin
embargo, la biodisponibilidad tambin depende de otro factor
importante, como lo es la posibilidad de que el frmaco se elimine
y/o destruya antes de llegar a la circulacin sistmica (Eliminacin
Presistmica). Esto se debe a que tras la administracin oral de un
frmaco, parte del mismo puede eliminarse por las heces sin ser
absorbido (por ejemplo si es quelado por otras sustancias
intraluminales), puede ser degradado (pH gstrico, metabolismo de
los enterocitos, enzimas digestivas, bacterias intestinales). Luego
de que el frmaco es tomado de la luz del tracto gastrointestinal,
el mismo puede metabolizarse en el epitelio intestinal, en el hgado
(Primer Paso) o a nivel pulmonar. Absorcin y Efecto Farmacolgico La
absorcin representa un proceso positivo, que aumenta la
concentracin plasmtica de la droga, en contraposicin a mecanismos
de metabolismo, excrecin y, en algunos casos, de distribucin. Como
puede verse en el grfico anexo, esto conlleva a que siempre se
presente una suma algebraica entre procesos positivos y negativos,
llevando a la consecucin de una curva que posee una rama
ascendente, que representa el perodo de tiempo en el cual los
procesos positivos sobrepasan a los negativos; esta fase termina al
alcanzar un mximo que se denomina justamente Concentracin Plasmtica
Mxima (Cpmax o CP0), momento a partir del cual comienza la rama
descendente de la curva. A este respecto, es de notar que, como se
ha mencionado anteriormente, en general (aunque no siempre) hay una
buena correlacin entre los niveles que un frmaco alcanza en la
sangre y los que se logran en el sitio especfico de accin; por esta
razn, es bastante comn que el momento en el que se alcanza la
35. Farmacologa Bsica 2008 35 concentra la CP0 coincida con el
mximo efecto del frmaco. Por otra parte, no todos los niveles
plasmticos de una droga son necesariamente suficientes para
promover la aparicin de una respuesta, necesitndose un mnimo de
concentracin para que tal cosa ocurra; esta concentracin mnima
requerida para la produccin de un efecto significativo se conoce
como Concentracin Umbral; el rango de efecto que media entre el
primero mostrado (al alcanzar el umbral) y el mximo posible
determina la Intensidad del Efecto. La Duracin del Efecto
farmacolgico se obtiene por la determinacin del tiempo que media
entre el momento que se rebasa la concentracin umbral al subir la
concentracin plasmtica y el momento en el que, tras haber alcanzado
ya el mximo, la concentracin de la droga en plasma disminuye por
debajo del umbral gracias a procesos secundarios de distribucin o a
procesos de eliminacin (ver captulos correspondientes). Entre los
determinantes de la concentracin plasmtica, hay factores
fisiolgicos (causas genticas, edad, sexo, embarazo, dieta, etc.),
hbitos (sobre todo el alcohlico y el tabquico), factores patolgicos
(enfermedad heptica, renal, cardaca, etc.) y factores iatrognicos
(dependiente de la administracin de frmacos en condiciones en las
que las concentraciones plasmticas no sean del todo predecibles).
Estos aspectos generales de correlacin del efecto con la
concentracin plasmtica de la droga son aplicables a un gran nmero
de drogas, pero existen notables excepciones, como lo es el caso de
los frmacos que producen metabolitos activos, aquellos que causan
un efecto irreversible, o aquellos que desaparecen del plasma, pero
siguen concentrados en el sitio de accin (como sucede por ejemplo
con las drogas esteroideas). FORMAS FARMACUTICAS A continuacin se
presenta la descripcin resumida de algunas formas farmacuticas
importantes; sin embargo, antes de esto, debe aclararse que muy
pocos medicamentos se administran en su forma pura, sino que son
acompaados de sustancias que se denominan excipientes; en general,
cualquier componente, distinto del principio o principios activos,
presente en un medicamento o utilizado en su fabricacin se
considera como un excipiente. La funcin de un excipiente es servir
como soporte (vehculo o base) o como componente del soporte del
principio o principios activos contribuyendo as a propiedades tales
como estabilidad, perfil biofarmacutico, aspecto y aceptacin por el
paciente, y para facilitar su fabricacin. Frecuentemente, en una
forma farmacutica se utiliza ms de un excipiente. Las siguientes
son formas farmacuticas comunes:
36. Farmacologa Bsica 2008 36 Enterales Va Oral Formas
farmacuticas lquidas: Mezclas de variable homogeneidad de solutos
(lquidos o slidos) en solventes (lquidos). Son disoluciones,
emulsiones o suspensiones que pueden contener uno o ms principios
activos en un vehculo adecuado. Entre estas formas destacan los
jarabes, que son preparaciones acuosas caracterizadas por una
consistencia viscosa y un sabor dulce, ya que contienen sacarosa u
otros carbohidratos a una concentracin importante. Entre las formas
no - acuosas se encuentran los elxires (vehculo hidro - alcohlico)
y las emulsiones (suspensiones de molculas lipoflicas). Formas
farmacuticas slidas: - Tabletas o Comprimidos: Aglomeracin de
frmacos en fase slida, mezclados con sustancias determinadas que
son denominadas excipientes. Algunos comprimidos se ingieren
enteros, otros se mastican y otros se disuelven o dispersan en agua
antes de administrarlos. la tableta recibe el nombre especial de
gragea si est recubierta (por ejemplo, con resinas naturales o
sintticas, gomas, gelatina, azcares, etc,). Si el recubrimiento de
una gragea es resistente a la accin del jugo gstrico, se permite la
disolucin de la misma solamente en el intestino, por lo que las
formulaciones se conocern como preparados con recubrimiento
entrico. - Cpsulas: Preparados en los cuales el medicamento (en
forma slida o lquida) se presenta recubierto por una envoltura
cilndrica o esfrica, dura o blanda. Aunque la cubierta es elaborada
generalmente a base de gelatina, esta puede contener aditivos, como
el glicerol o el sorbitol, que permiten el cambio de consistencia.
Al igual que sucede con las tabletas o comprimidos, tambin puede
haber cpsulas gastrorresistentes. Las formas farmacuticas para
administracin sublingual son muy semejantes a las descritas para la
va oral. Va Rectal - Supositorios: El frmaco se incorpora a una
base grasa que permite liberar la sustancia activa. Parenterales
Inyectables: Preparados lquidos estriles para administracin
parenteral, envasados hermticamente hasta su uso. Son soluciones de
drogas en agua destilada o, dependiendo de las caractersticas
qumicas del frmaco, en ciertos lquidos oleosos. Pueden
administrarse directamente en la circulacin o en
37. Farmacologa Bsica 2008 37 algn tejido ricamente
vascularizado. Las tres vas principales para administracin de
preparaciones inyectables son la intravenosa, la subcutnea y la
intramuscular. Preparados de accin sostenida: Son preparaciones que
permiten una liberacin lenta y continua de muy pequeas cantidades
de frmaco desde el sitio de administracin. Entre estos preparados
podran incluirse los pellets, que son pequeos comprimidos estriles
de forma y tamao adecuados que se implantan debajo de la piel y
garantizan la liberacin del principio activo por un tiempo
prolongado; entre sus usos est la administracin de anticonceptivos,
que pueden mantener su accin hasta por varios aos. Otras Polvos de
administracin cutnea: Son formas constituidas por partculas slidas,
libres, secas y ms o menos finas, generalmente utilizados para su
aplicacin en heridas abiertas, o en la piel daada. Parches
transdrmicos: Son formas farmacuticas flexibles de tamaos variable,
conteniendo el principio activo. Se aplican sobre la piel intacta
para liberar y difundir el principio hacia la circulacin general
despus de atravesar la barrera cutnea. Aerosoles: Las preparaciones
farmacuticas en envase a presin son preparaciones que se presentan
en envases especiales bajo la presin de un gas (o puede que de un
lquido voltil). Son destinadas a la aplicacin local sobre la piel,
sobre las mucosas de diversas cavidades del cuerpo y, muy
fundamentalmente para su administracin inhalatoria. Formas
Farmacuticas de Liberacin Prolongada Como ya se ha implicado antes
al hablar de las tabletas y las cpsulas, se trata de formas
farmacuticas de liberacin que son modificadas para garantizar una
liberacin ms lenta de la(s) sustancia(s) activa(s) que la de una
forma farmacutica de liberacin convencional administrada utilizando
la misma va. Esta liberacin se consigue por medio de una formulacin
particular y un mtodo de fabricacin especial. Especialidades
Farmacuticas Complejas Con este trmino se hace referencia a todos
aquellos preparados farmacuticos que requieran para su correcta
administracin una preparacin extempornea y/o una tcnica de
administracin que pueda no serle familiar al paciente. Estas
especialidades comprenden aproximadamente un 13 % de los
medicamentos que son comercializados.
38. Farmacologa Bsica 2008 38 BIBLIOGRAFA Alegre JC,
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39. Farmacologa Bsica 2008 39 Winters JC. 1993. Vas de
Administracin. En: Smith C, Reynard A, eds. Farmacologa. Editorial
Mdica - Panamericana. Buenos Aires. pp: 48 - 52. - Tiene usted a
mano las pldoras en cuestin?.. Y ahora, doctor - prosigui
volvindose hacia m - Quiere decirme si se trata de pldoras
corrientes? No lo eran, desde luego. Eran de un color gris perla,
casi transparentes a contraluz. Hice este comentario: - Por lo
livianas y transparentes que son, yo calculo que han de ser
solubles en agua... - Voy a proceder a dividir en dos una de estas
pldoras... Una mitad la volvemos a meter en la cajita para futuras
demostraciones. Echar la otra mitad dentro de este vaso de vino,
que tiene en el fondo una cucharadita de agua. Ya ven como tena
razn nuestro amigo el doctor, y lo fcilmente que se disuelve Arthur
Conan Doyle (Estudio en Escarlata) El cambio no es slo parte
esencial de la vida; es la vida Alvin Toffler Al lado de la
dificultad, est la felicidad Mahoma En una ocasin, le preguntaron a
un reconocido sabio: Maestro, Qu es un venezolano? Su respuesta fue
la siguiente: Ah, los venezolanos!... Qu difcil pregunta! Los
venezolanos estn entre ustedes pero no son de ustedes. Los
venezolanos beben en la misma copa la alegra y la amargura. Hacen
msica de su llanto y se ren de la msica. Los venezolanos toman en
serio los chistes y hacen chistes de lo serio. No creen en nadie y
creen en todo. No se les ocurra discutir con ellos jams! Los
venezolanos nacen con sabidura. No necesitan leer, todo lo saben!
No necesitan viajar, todo lo han visto! Los venezolanos son algo as
como el pueblo escogido, por ellos mismos. Los venezolanos se
caracterizan individualmente por su simpata e inteligencia; y en
grupos, por su gritera y apasionamiento. Cada uno de ellos lleva en
s la chispa de genios y los genios no se llevan bien entre s, de ah
que reunir a los venezolanos es fcil, pero unirlos es casi
imposible. No se les hable de lgica, pues eso implica razonamiento
y mesura y los venezolanos son hiperblicos y exagerados. Por
ejemplo, si te invitan a un restaurante a comer, no te invitarn al
mejor restaurante del pueblo, sino al mejor restaurante del mundo.
Cuando discuten, no dicen: No estoy de acuerdo contigo! sino Ests
completamente equivocado! Tienen tendencias antropofgicas; as
entonces: Te la comiste! es una expresin de admiracin y Comerse un
cable es hablar de una situacin crtica. El venezolano ama tanto las
contradicciones que llama monstruos a las mujeres hermosas y
brbaros a los eruditos. Si te aqueja alguna situacin de salud te
advierten: Mano, debiste hablar conmigo para llevarte donde un pana
mo mdico que es un tiro al piso! Los venezolanos ofrecen soluciones
antes de saber el problema. Para ellos nunca hay problema. No
entienden por qu los dems no le entienden cuando sus ideas son tan
sencillas y no acaban de entender por qu la gente no quiere
aprender a hablar espaol como ellos. Ah, los venezolanos...! No
podemos vivir mucho con ellos, pero es imposible vivir sin ellos!
Jos Mndez Farrera
40. Farmacologa Bsica 2008 40 Farmacocintica III: Distribucin
Carmine Pascuzzo - Lima La distribucin de los frmacos puede
definirse, entre otras formas, como la llegada y disposicin de un
frmaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy
importante, toda vez que, segn su naturaleza, cada tejido puede
recibir cantidades diferentes del frmaco, el cual, adems, pasar all
tiempos variables. COMPARTIMIENTOS DEL ORGANISMO: Antes de estudiar
el proceso de distribucin, conviene recordar que la composicin del
organismo no es uniforme, es decir, que no presenta homogeneidad.
Desde el punto de vista de la distribucin de los frmacos, esto se
ve representado primariamente por las diferencias de flujo sanguneo
de la economa, las cuales generan, a su vez, diferencias de
posibilidad de acceso de una droga a cada uno de los distintos
tipos de tejido. Tomando en consideracin que cada uno de los rganos
y tejidos del organismo presentan diferencias de flujo sanguneo,
puede asumirse que cada uno de los mismos representa un
Compartimiento, lo cual genera dificultades casi insalvables para
el estudio de este proceso (modelo multicompartamental, ver Modelos
de Distribucin). Cada compartimiento se entiende como un espacio
orgnico dentro del cual la concentracin del frmaco es homognea o
uniforme; naturalmente, la existencia de cada compartimiento es
msterica que real. Por lo anteriormente dicho, se prefiere, desde
un punto de vista prctico, considerar slo dos tipos de flujo
sanguneo: alto y bajo as, se reconocen dos Compartimientos
principales (modelo bicompartamental, ver Modelos de Distribucin):
Compartimiento Central: Se encuentra constituido por tejidos
altamente irrigados, mismos que, en consecuencia, deben recibir de
manera muy rpida el aporte de una droga que pueda estar presente en
la sangre. Los elementos o tejidos que pueden considerarse como
parte integral de este compartimiento son los siguientes: El
41. Farmacologa Bsica 2008 41 plasma, los pulmones, el corazn,
las glndulas endocrinas, el hgado, el Sistema Nervioso Central en
general y el rin. Compartimiento Perifrico: Est constituido por
tejidos menos irrigados, los cuales, pese a recibir tardamente el
frmaco desde la circulacin sistmica, pueden tender a acumularlo,
dependiendo de su afinidad por el mismo. Entre estos tejidos se
encuentran la piel, el tejido adiposo, el tejido muscular, la mdula
sea y ciertos depsitos tisulares. MODELOS DE DISTRIBUCIN Como se
indic, el organismo est ampliamente compartamentalizado, lo cual es
una caracterstica congruente con su divisin funcional altamente
especializada. A este respecto, puede considerarse la existencia de
tres modelos fundamentales respecto a la divisin del organismo por
Compartimientos: Monocompartamental: En el cual se considera
homogneo a todo el organismo; es este un modelo sumamente sencillo,
por lo cual no concuerda con muchos de los aspectos de la
farmacocintica habitual de las drogas, con excepcin de algunos
casos seleccionados, como por ejemplo aquellos en los que la droga
se distribuye solamente en un Compartimiento (como podra ser el
plasma). Este modelo implica que los eventos por medio de los
cuales puede cambiar la concentracin plasmtica son dependientes
primariamente de los procesos de eliminacin (metabolismo/excrecin,
ver grfico), lo que conlleva a que estos cambios de concentracin
aparezcan como si fuesen monofsicos (ver grfico). 0 6 12 18 24 30
36 1 2 4 8 16 32 64 128 Tiempo (horas) ConcentracinPlasmtica La
aplicacin del modelo monocompartamental es la base fundamental para
la derivacin de un parmetro cuantitativo muy importante acerca de
la distribucin, que se denomina Volumen Aparente
42. Farmacologa Bsica 2008 42 de Distribucin y permite
establecer ciertas inferencias acerca de los volmenes del organismo
que son efectivamente ocupados por el frmaco. Multicompartamental:
En este modelo, cada tejido es considerado un compartimiento
diferente, lo cual es un aspecto que se relaciona con las
diferencias anatomo - funcionales de cada uno. Se puede decir que
representa la verdadera compartamentalizacin del organismo,
llegando a ser, no obstante, demasiado complejo como para permitir
un estudio matemtico detallado. Bicompartamental: Que sin ser
excesivamente complicado no peca de simplista como el primero de
los mencionados. Este ltimo modelo implica la existencia de dos
Compartimientos, ya reseados anteriormente (central y perifrico).
En este modelo se considera que los procesos por los cuales cambia
la concentracin plasmtica dependen tanto de la eliminacin, como del
paso de la droga a tejidos de baja irrigacin, lo que conlleva a que
estos cambios de concentracin sean bifsicos, como lo muestra la
figura. 0 6 12 18 24 30 36 1 2 4 8 16 32 64 128 Tiempo (horas)
ConcentracinPlasmtica Factores que afectan la Distribucin Son
mltiples los factores que la determinan, pero pueden resumirse en
los tres siguientes: Volmenes Fsicos del organismo, la Tasa de
Extraccin y la Unin a Protenas Plasmticas y/o Tisulares. VOLMENES
FSICOS DEL ORGANISMO Este aspecto implica el considerar a cada
espacio volumtrico del organismo como un solvente para los frmacos
que representan los respectivos solutos. En este caso, la fraccin
del cuerpo que represente cada uno de estos espacios tender a ser
un factor importante en el hecho de que el frmaco se encuentre ms o
menos dispersado. Al considerar este factor, adems, ha de
recordarse que no todos los espacios de volumen del organismo
tienen la misma relacin con la circulacin, por lo que el paso de la
droga a cada uno de ellos puede ser muy diferente.
43. Farmacologa Bsica 2008 43 Esta explicacin puede
correlacionarse con el modelo multicompartamental ya citado,
reconocindose los siguientes Compartimientos, con ejemplos de los
tipos de frmaco que a cada uno accede (relacin ms detallada en el
apndice): Compartimiento y Volumen (%) Ejemplos Lquido corporal
total (60%) Molculas Hidrosolubles pequeas Lquido extracelular
(20%) Molculas hidrosolubles grandes Sangre (8%) Molculas grandes
de alta UPP (ver luego) Plasma (4%) dem Grasa (20 - 35%) Molculas
Liposolubles Hueso (7%) Ciertos Iones Estos datos implican que la
distribucin de gran parte de los solutos hidroflicos se limita al
espacio extracelular, por la impermeabilidad de la membrana
celular. La farmacocintica de estos compuestos dependera sobre todo
del volumen de distribucin y la cintica de intercambio del espacio
intersticial. TASA DE EXTRACCIN Se refiere a la proporcin del
frmaco que es retirado de la circulacin por cada rgano, una vez que
el flujo sanguneo lo haya hecho pasar a travs de dicho rgano.
Depende de muy diversos factores, todos relacionados con la
transferencia de drogas: 1. Depende de las Caractersticas Fsicas y
Qumicas del Frmaco: - Liposolubilidad - Tamao molecular - pKa de
drogas ionizables 2. Depende de la tasa de perfusin tisular, como
medida del acceso del frmaco a cada tejido. - Redistribucin: Este
trmino se refiere a la remocin de la droga del tejido al cual se
haba distribuido primariamente (ms irrigado), para pasar a otros de
menor irrigacin pero mayor
44. Farmacologa Bsica 2008 44 afinidad. Estrictamente hablando,
esto no representa una forma especial de distribucin, como no sea
en el sentido de que el equilibrio final tarda mucho ms en
alcanzarse; sin embargo, desde el punto de vista clnico, se
observan dos perodos diferentes: o Uno inicial en el que el efecto
no se correlaciona con las concentraciones plasmticas de la droga,
pudiendo ser mximo (si el tejido blanco es altamente prefundido) o
mnimo (si el tejido blanco es poco perfundido, es decir, que no
pertenece al compartimiento central). o Uno secundario, en el cual
la distribucin ya se ha realizado completamente, es decir, que se
ha logrado el equilibrio. En este perodo, la respuesta farmacolgica
tiene generalmente una buena correlacin con las concentraciones
plasmticas. 3. Depende del Gradiente de Concentracin 4. Depende de
la superficie de intercambio 5. Depende de la tasa de permeabilidad
de lechos vasculares 6. Depende de la presencia de Barreras: Las
barreras en el organismo generalmente denotan mecanismos,
usualmente vasculares, por medio de los cuales ciertos tejidos
permiten solo el paso selectivo de ciertas molculas. Entre estas
barreras se encuentran la hematoenceflica, la placentaria, la
hematoocular, la hematotesticular y la barrera plasma - lquido
sinovial UNIN A PROTENAS Las protenas en general (y las plasmticas
en particular: albmina, glucoprotenas, lipoprotenas) exhiben grupos
funcionales potencialmente capaces de interactuar con sustancias
presentes en ese medio, incluyendo frmacos administrados. Esta
interaccin tiene ciertas caractersticas en comn con la que se
produce entre un ligando y un receptor, en el sentido de que se
sigue la Ley de Accin de Masas, tiene una capacidad finita ( puede
producirse saturacin de la unin) y entraa la posibilidad que se
presenten fenmenos de competicin. La diferencia bsica con el modelo
de unin ligando - receptor est dada por el hecho de que unin de
frmacos a protenas suele ser de poca especificidad y, por ende, de
baja afinidad. Esta unin determina un factor importante de la
distribucin, toda vez que la fraccin unida de la droga, por no
tener capacidad de ser transferida, no forma parte del equilibrio
vascular - tisular (reservorio), no se metaboliza, no es excretada
y no induce el efecto farmacolgico (a menos que el mismo est
determinado por la unin mencionada).
45. Farmacologa Bsica 2008 45 Dado lo anterior, y en conjuncin
con la posibilidad de competicin, debe considerarse, que ciertos
frmacos pueden desplazar a otros de su unin a protenas plasmticas,
aumentando, por ende, la fraccin libre del desplazado, lo que
conlleva a mayor efecto farmacolgico. Esto se muestra en el
siguiente esquema: Aunque la unin a protenas tisulares tambin es
determinante de la distribucin de frmacos, la influencia de la unin
a las protenas plasmticas (UPP) es mucho ms importante, ya que la
unin a protenas tisulares es relativamente reducida. Esto se debe,
entre otras cosas, al hecho de que la concentracin plasmtica de
protenas es notablemente mayor que la intersticial de los tejidos
(y adems, por el medio en el que existen, tienen mayor capacidad de
establecer interacciones), cuyas protenas, adems, tienen muy poca
movilidad y menor capacidad de ligar sustancias, propiedad esta
ltima que es particularmente notable en el caso de la albmina,
protena predominante en el plasma en condiciones normales y a la
que se unen principalmente los frmacos cidos (aunque tambin algunos
bsicos), mientras que a las glicoprotenas cidas se unen aquellos
alcalinos: Drogas cidas (Albmina) Drogas Bsicas (Albmina - 1
glicoprotena cida) Aspirina Fenitona Tolbutamida Clordiazepxido
Lidocana Amitriptilina Furosemida Penicilina Warfarina Diazepam
Quinina Como la estructura de la albmina desde el punto de vista de
la unin de frmacos es bastante compleja, se pueden definir en ella
dos puntos o locus de unin principales:
46. Farmacologa Bsica 2008 46 PUNTO I (de la Warfarina) PUNTO
II (del Diazepam) Furosemida cido Nalidxico Tolbutamida
Benzodiacepinas Cloxacilina Tolbutamida Clorotiacida cido Saliclico
Indometacina Ibuprofeno cido Saliclico Indometacina Pese a la
importancia potencial de la UPP sobre la distribucin de las drogas,
la magnitud real de esta influencia depende mucho de que la fraccin
de frmaco que se una sea relativamente considerable. El grfico
siguiente muestra cmo vara la distribucin de un frmaco con respecto
a la UPP (se asume una distribucin monocompartamental y la ausencia
de factores intervinientes): 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
65 70 75 80 85 90 95 99 0 20 40 60 80 100 Plasma Tejidos UPP (%)
TotaldeDrogaenelPlasma% Se observa que para valores de UPP
inferiores al 70 % siempre se obtienen altos niveles de frmaco en
los tejidos (ms del 80 % del frmaco administrado pasa a los
tejidos), acumulndose la mayor parte (> 50 %) del frmaco en el
plasma solamente cuando la UPP es superior a 90 %. Estos
planteamientos tambin implican que el efecto del desplazamiento de
un frmaco por otro no est determinado solamente por la magnitud del
desplazamiento, sino que tambin depende de cul era la UPP original
que presentaba el frmaco que es desplazado. Esta aseveracin se
ejemplifica en esta figura:
47. Farmacologa Bsica 2008 47 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 2
4 8 UPP 99 % UPP 95 % UPP 90 % Desplazamiento de UPP (%)
FactordeIncrementodeConcentracinTisular Puede observarse que en el
caso de que el valor de UPP sea muy alto, incluso desplazamientos
sumamente limitados podran ser capaces de aumentar de manera muy
notable la concentracin tisular del frmaco desplazado, al punto de
que un desplazamiento menor al 2 % podra ser capaz ya de duplicar
dicha concentracin tisular si la UPP original es del 99 %. En el
caso de frmacos con UPP ms baja, la concentracin tisular se
modifica poco an ante desplazamientos supuestamente importantes. En
el caso de un frmaco con UPP de 95 % se requiere de un
desplazamiento del 70 % para solamente duplicar la concentracin
libre del frmaco, lo que contrasta considerablemente con el caso
planteado para una UPP de 99 %. Para el tercer frmaco mostrado (UPP
= 90 %), ni siquiera el desplazamiento total de su unin a protenas
puede llegar a afectar de una manera importante la concentracin
tisular del mismo, la cual de hecho tiene una variacin mxima de
alrededor de un 50 % (factor de incremento 1,5). En sntesis,
solamente cuando la UPP original de un frmaco desplazado es
SUMAMENTE ALTA, puede esperarse que su concentracin tisular muestre
incrementos significativos (con el consiguiente riesgo aumentado de
toxicidad).