Aféresis terapéutica en enfermedades cardiovasculares

José Luis Mateos. Miltenyi Biotec

José Luis Mateos, PhD

Clinical Business Unit

Miltenyi Biotec


•  Fundada en 1989

•  Más de 1200 empleados en 18 países

•  300 Empleados en I+D


TheraSorbTM LIFE 18

TheraSorb-Ig

Cardiología Neumología Nefrología

Dermatología Neurología

T.O.S. Hematología

UCI TheraSorb-Rheo

Angina pectoris Sordera repentina

DMAE Shock séptico

PAD/Pie diabético

TheraSorb-LDL

Niveles elevados de LDL- o Lp(a)

HCF (Defecto Genético)


Bomba de sangre

Desecho

NaCl PBS


PABs Anti-Humano

Matriz Sefarosa

TheraSorb Ig


Eliminación de las moléculas diana por Aféresis


Dr. Rob Higgins


Matic et al Artificial Organs 2000

Reducción IgG, IgA and IgM - TheraSorb Ig Tratamiento 1º


Niveles de Ig durante 5 días de Tto.


Staudt et al Circulation 2002

Prot A

0

20

40

60

80

100

IgG 1 Ig G 2 Ig G 3 Ig G4

Reduction in %



Circulation J (2010)


Rev Esp Cardiología 2010; 63(11): 1317-1328.

Indicaciones de TC Ubilla et al. (2006)




José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Bucin et al. (2005) Tx Int

Niña 5 a. -  HLA MM -  ABOi

Pre

Per-Tx

4 mo Post-Tx


Trasplante de pulmon e Inmunoadsorción

Incompatibilidad ABO de Donante Vivo

Banner et al. (2004) Am J Transplant 4:1192-1196

A1 O

RATG, Rituximab, IAs (Therasorb-Ig)

IAs (1, 2, 3, 4, 6, 9 y 12) 0-12 días


Strueber y cols., Hannover


Hipersensibilidad ABs anti-HLA

¡¡Problema muy grave para los receptores de un trasplante cardíaco!!

Rechazo en Trasplante Pulmón Factores inmunológicos responsables del Fracaso


Hipersensibilidad ABs anti-HLA

Órgano

Inmunosupresión

Rechazo

No funcione Morbilidad

Mortalidad

Moll & Pascual (2005) Am J Transplant 5:2611-2618


Brenner, 2009, ESOT (París)

80% HTx (n=240) 4-6 MM


Freedom from CAV after 5 years:

0 MM 89 % 1 MM 61 %

2 MM 54 %

HLA-DR 0 MM P = 4%


Waaga AM, et al. Curr Opin Immunol 2000; 12: 517-21.

¿Qué ocurre tras la alosensibilización?


Reed et al (2006) J Heart Lung Transplantation 25: 153-159. ISHLT


Human Immunol 2009

HLA Clase I HLA Clase II


Síntesis de novo ABs:

-  Pérdida injerto -  TCAD

-  Mortalidad




ABs IgG Anti_HLA II

-  Rechazo agudo celular -  Rechazo agudo humoral -  Fracaso del Injerto (TCAD)


AB s anti-HLA Clase II ~ † elevada


JHLT 2007, 26:565-571

Sobre el valor del PRA…


J Thoracic Cardiovasc Surg (2010)


MFI < 1000 RR nulo 1000 < MFI < 2000 RR bajo

2000 < MFI< 8000 RR moderado MFI > 8000 RR alto

Adriana Zeevi, SET Sevilla Junio 2010


Inmunoadsorción y Trasplante de Corazón Nuevos tratamientos para AHR en HTx

Smith et al (2007) AJT

C4d (+)/DSA (+)



¿COMO ELIMINAR LOS ANTICUERPOS?


PPh No IgG anti-HLA_I

Sí IgG anti-HLA_I


Tan CD et al (2010) AJT

C4d & C3d no se eliminan tras la PPh

C4d (+)/DSA (+)



¿Por qué podemos emplear IAS en lugar de TPE?

  Especificidad y Sensibilidad

  Mayor eficiencia en la eliminación

  No se requiere sustitución de la volemia

  No se eliminan los factores de coagulación plasmáticos


Rechazo Trasplante Cardíaco Pottle et al. 2007

6x IAs (TheraSorb )


  Paciente de 5 años, con ICC severa (un sólo ventrículo), PRA > 90%

  7x Ig adsorciones en un plazo de 3 semanas

  1x Ig adsorción a las 24 h post-HTx

Inmunoadsorción y Trasplante de Corazón Nuevos tratamientos para AHR en HTx

Pacientes altamente sensibilizados antes del trasplante Experiencia Dr. Parisi, Roma, Bambino Jesu Hospital

HLA class I 25 %

HLA class II 65 %

Paciente está bien y en su casa!!!!

Trasplante

PRA post-IAs


Autoanticuerpos

p=0.0001

pre 9-12 m 1.5-2 a 2.5-3 a 3.5-4 a

Müller, J et al: submitted

Dörffel et al. Int J Card, 2004 ( n = 9)


Staudt et al. Circulation 2001; 103: 2681-6



Alternativas para la EVI (RC)

---AB-negative

---AB-positive

---AB-negative

---AB-positive ---AB-negative

---AB-positive


Importancia de otros ABs no-HLA en EVI


TC (ReTC): IAS (3x) + RTX


Kazmarek et al. J Heart Lung Transpl (2008) 26: 511


Appel et al., Human Immunol 2005; 66: 378-386

380 ptes, Jun 1992-Jul 2003

(Criterios exclusión: no SV >90 d, reTx)

35/380 con ABs Anti_HLA I/II

12/35 con terepia combinada de desensibilización


Valoración del pronóstico de la IC-Hipertensión Pulmonar

Resistencia Vascular Pulmonar Fallo VD


Esquema de tratamiento de la HTP

50,000 € / año

José Luis Mateos. Miltenyi Biotec Estudio sobre IPAH

-  German Heart Center, Berlin

-  ABs frente a receptor ETA and receptor α1-Adrenérgicos han sido descritos por Wallukat y cols.


Autoinmunidad: HTP transcurre con infiltración T/B cells en pulmones (Causa o Consecuencia ?)

•  HTP en enfermedades autoinmunes (SSc, SLE, Hashimoto, Sjøgren, Polimiositis)

•  SIDA → Lesión del plexo vascular pulmonar semejante a IPAH

T Cells B Cells

CD25+

CD4+

T reg B Cells

↓

↑


Aféresis terapéutica en HTP asociada a otras enfermedades

-  Cualquier etiología

-  Enfermedad primaria o secundaria

-  Pacientes ampliamente tratados y no respondedores

-  Remodelado vascular ya ha sucedido

•  ABs Anti alpha-1 son sólo IgG3 !

•  ABs Anti ET-1 son sólo IgG2 !


G. Wallukat, Vienna Apheresis Symposium, Junio 2009

PAP S

~ 50%. Embarazada


G. Wallukat, Vienna Apheresis Symposium, June 2009

Volumen Sistólico


PLoS ONE 2008; 3(11) e3742

Cardiomiocitos

José Luis Mateos. Miltenyi Biotec PLoS ONE 2010 5(2) e9409

Los ABs α1-AR tienen efecto inotrópico, causan disfunción diastólica e hipertrofia, e incrementan la

sensibilidad a Ang II


Hipoxia Activación células proinflamatorias

↑ Tensión de la pared ↑  Sustancias liberadas a ECM

…en la hipertensión pulmonar…

Compromiso fibrótico Compromiso endotelio



EMTC, HTP, ICP (NYHA iii-iv) Úlceras en piel, Artritis

Enf rfx a IS convencional


Aféresis Terapéutica y Otras Indicaciones CV

Norgren et al. (2007) Eur J Vasc Endovasc Surg 33: S1-S75

Arch Int Med (2004) 164: 440-446





V/t = ΔP x r 4 x π

8 x ƞ x L

Abordaje Terapéutico de la Aterosclerosis

Evitar la aterotrombosis



Pacientes con úlceras no cicatrizadas (2 meses antes)

7x Rheo en 11 semanas


Día 1

Paciente Mujer, 67 años , 154 cm, 76 kg, Úlcera pierna derecha

5x TheraSorb-Rheo en 10 días

Día 22

Julius et al. University of Dresden, 2007 (Pers. Comm.)


TheraSorb-Rheo

University of Dresden 2007

↓ Δ[Fg] – 84.72% ↓ Δ[PCR] – 97.76%




Pre-Aféresis

Post-Aféresis


Conclusiones

Reducción del Dolor

Acortamiento del tiempo de hospitalización


a.  Supresión Células T

b.  Bloqueo expansión clonal de Células B

c. Reducción de la sín- tesis de ABs.

d. Eliminación de ABs

Conclusiones


¡¡¡¡Muchas Gracias!!!!

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