Antidepresivos. psicofarmacologia stahl 2013

Psicofarmacología de Stahl:

Antidepresivos

Dr. Rodrigo Antuan Durán Gutiérrez

Médico Residente de Psiquiatría

Instituto Jalisciense de Salud Mental (SALME)

Zapopan, Jalisco. Agosto 2014

Principios generales

Paradigma Respuesta-Remisión.

Respuesta: disminución en 50% de síntomas

Ham-D17; MADRS

Remisión: Ham-D17 ≤7

MADRS ≤6

Stahl´s Essential Psycopharmacology. Cambridge 2013. 4°edition. p284- 369.




Los antidepresivos deben utilizarse a dosis y

tiempo adecuado.

La remisión sin recaída o recurrencia es la meta

ideal del tratamiento.




33% alcanzarán remisión en su primer tratamiento.

Durante un año de tratamiento con 4 distintos

antidepresivos dados por 12 semanas cada uno,

sólo 66% alcanzará remisión.







Síntomas residuales más comunes en quienes no

alcanzan la remisión:

Insomnio

Fatiga/dolor

Apatía/concentración disminuida




Cronicidad del trastorno depresivo mayor

Resistencia al tratamiento

Riesgo de recaída y recurrencia

Estas variables pueden ser reducidas con un

tratamiento agresivo, mejorando el pronóstico y la

funcionalidad.



la protección para la remisión desaparece si se requiere 4 o más tx para alcanzarla.


Personas de 25 a 64 años mejor respuesta/

remisión; mejor tolerabilidad.

Mayores de 65 años respuestas pobre en

presencia de apatía y deterioro cognitivo.

Riesgo de suicidio demostrado sólo en menores de

18 años.



Bloqueo de transporte de monoaminas

El mecanismo antidepresivo clásico es el bloqueo de

uno o más transportadores de monoaminas.

Hipótesis monoaminérgica: monoaminas suprimidas,

receptores regulados al alza e hipersensibilizados.

AD revierten la patológica regulación al alza de los

receptores.


Tiempo para el efecto antidepresivo



Bloqueo de transporte de monoaminas

Cambios adaptativos (número y sensibilidad) en la

expresión de receptores son resultado de la

expresión de diversos genes:

Disminuir síntesis de receptores

Incrementar síntesis de factores neurotróficos



Inhibidores de Recaptura de Serotonina



6 fármacos componen este grupo:

1. Fluoxetina

2. Sertralina

3. Citalopram

4. Escitalopram

5. Paroxetina

6. Fluvoxamina



Tienen como mecanismo de acción común el

bloqueo del trasportador de serotonina.

Según el fármaco específico, actúan sobre más

receptores.

Algunas de sus indicaciones: trastornos depresivos,

de ansiedad, obsesivos, alimenticios…



Bloqueo de recaptura de serotonina (inhibición del

trasportador de serotonina -SERT-)

Actúan tanto a nivel somatodendrítico como a

nivel axonal.

Cuando se inicia su administración, 5HT se

incrementa a grandes niveles en el área

somatodendrítica en los núcleos del rafe.








Propiedades únicas según cada fármaco.

Ningún ISRS es igual.

La afinidad por diversos receptores determina su

tolerancia, perfil de efectos adversos y eficacia.

Fármaco específico se ajusta a las necesidades

de paciente específico.



Perfil de eficacia sobre síntomas de -afecto

negativo incrementado-



Efectos secundarios ligados a inhibición SERT

Actividad serotoninérgica incrementada

súbitamente sobre diversos receptores.

Se presentan en la administración aguda, antes que

los cambios estructurales sucedan.

No suelen ser graves, se desarrolla tolerancia

rápidamente, atenúan progresivamente.



5HT-2A y 2C amígdala y corteza límbica: ataques de

pánico, ansiedad, agitación psicomotriz.

5HT-2A ganglios basales: acatisia, parkinsonismo,

distonías agudas.

5HT-2A centros de sueño: mioclonías nocturnas,

desestructura el sueño N3 con despertares

intermitentes.



5HT-2A y 2C médula espinal: inhibición del reflejodel orgasmo y eyaculación.

5HT-2A centros recompensa: apatía y disminuciónde la líbido.

5HT3 hipotálamo y tallo: náusea y vómito.

5HT3 y 4 tubo digestivo: cólico, diarrea, incrementode la motilidad.



Pueden asociarse a incremento en -síntomas de

afecto positivo disminuido- “recuperación

apática”


ISRS: Fluoxetina

Inhibición SERT

Inhibición NET

Antagonista 5HT-2C

Inhibición CYP450 3A4 y 2D6


ISRS: Fluoxetina

Vida media de 48 a 72 horas.

Metabolito activo norfluoxetina: vida media 2 semanas.

Sin efecto de abstinencia con el retiro abrupto.

Niveles de estado estable en plasma: 5 vidas medias.

Embarazo: clase C

Rango de dosis: 20 a 80mg/24h

Stahl´s Essential Psychofarmacology. The Prescriber´s Guide. Cambridge 2005.

ISRS: Fluoxetina

Antagonismo 5HT-2C

Serotonina normalmente inhibe la liberación de NA y

DA a través del receptor 5HT- 2C

El bloqueo de dicho receptor, libera NA y DA en

corteza prefrontal.




ISRS: Fluoxetina

Antagonismo 5HT-2C

Efecto activador (aumento de energía, disminuciónde fatiga, mejora en atención y concentración).

Apropiado para hipersomnia, apatía, fatiga, lentitudpsicomotriz.

No apropiado en agitación, insomnio, ansiedad.(desencadenar ataques de pánico o aumento deenergía no deseada).


ISRS: Fluoxetina

Antagonismo 5HT-2C

Efecto antibulímico a dosis altas. (único aprobado)

Potencia el efecto de antipsicóticos que antagonicen

5HT-2C (quetiapina, olanzapina, clozapina).


ISRS: Fluoxetina

Bloqueo NET

Inhibición CYP 3A4 y 2D6

La inhibición de la recaptura de noradrenalina es

clínicamente relevante a dosis altas.

La inhibición del citocromo 3A4 y 2D6 incrementa la

vida media de otros fármacos (antipsicóticos,

estatinas, betabloqueadores).


ISRS: Sertralina

Inhibición SERT

Inhibición DAT

Afinidad por receptor Sigma


ISRS: Sertralina

Vida media 36 horas.

Metabolito activo desmetilsertralina: vida media

60h.

Embarazo clase C.



ISRS: Sertralina

Inhibición DAT

La inhibición de la recaptura de dopamina suele serdébil, sin embargo, no se requiere un alto gradopara que sea clínicamente relevante.

Incremento en la energía, motivación yconcentración.

Mejora la hipersomnia y la reactividad del humor(síntomas atípicos).


ISRS: Sertralina

Afinidad Sigma

Efecto ansiolítico potente.

Depresión psicótica -superior a otros ISRS-


ISRS: Citalopram

Inhibición SERT con

dos enantiómeros: -R- y -S-

Antagonismo H1

Inhibición CYP450 2D6


ISRS: Citalopram


Embarazo clase C.

Rango de dosis: 20 a 40mg/24h.


ISRS: Citalopram

Inhibición SERT -R- y -S-

Posee dos moléculas inhibidoras de SERT, las

cuales son idénticas pero en espejo

(enantiómeros), lo que confiere distintas

propiedades.


ISRS: Citalopram

-R- es el que posee la actividad Anti-H1 (débil) e

Inhibición 2D6 (débil).

-R- Menos activo a dosis bajas que -S-.


ISRS: Citalopram


ISRS: Citalopram

Tiene utilidad especial en el tratamiento del anciano.

Muy bien tolerado.

Suele ser más eficaz a dosis altas (enantiómero R

disminuye potencia de S).

Dosis >40mg se asocian con incremento de QTc:

Taquicardia de puntas torcidas.


ISRS: Escitalopram

Inhibición SERT.


ISRS: Escitalopram


Embarazo clase C.



ISRS: Escitalopram

Se obtiene al remover el enantiómero -R-

Se remueve -R- junto con la actividad Anti-H1 y la

inhibición CYP-2D6.

Es el mejor tolerado, con nula interacción CYP450, e

inhibición selectiva SERT.


ISRS: Paroxetina

Inhibición SERT

Inhibición NET

Bloqueo M1

Inhibición CYP 2D6

Inhibición Sintetasa de Óxido Nítrico


ISRS: Paroxetina

Vida media <24h

Embarazo clase D



ISRS: Paroxetina

Actividad Anti M1

Efecto leve antimuscarínico.

Tiende a la sedación y suele ser un ansiolítico

potente.

Puede empeorar un deterioro cognitivo existente.

Rebote anticolinérgico al suspenderlo bruscamente.


ISRS: Paroxetina

Inhibición NET

Es menos potente que su inhibición SERT.

A dosis altas se hace manifiesta la inhibición NET.

Eficaz como antidepresivo y ansiolítico.


ISRS: Paroxetina

Inhibición Sintetasa de Óxido Nítrico

Disfunción sexual (+++)

Teratogénico, óxido nítrico necesario para la

formación del sistema cardiovascular y función del

conducto arterioso.


ISRS: Paroxetina

ISRS con más síntomas de abstinencia al suspender

bruscamente

Vida media corta

Rebote anticolinérgico

Potente inhibición CYP450 2D6 (incremento de

vida media de betabloqueadores, antipsicóticos).


ISRS: Fluvoxamina

Inhibición SERT

Afinidad Sigma

Inhibición CYP 1A2 y 3A4


ISRS: Fluvoxamina

Vida media 9 horas.

Embarazo clase C.


Dos dosis diarias al administrar >100mg/24h


ISRS: Fluvoxamina

Afinidad Sigma

Mayor afinidad sigma que sertralina (antiTOC).

Efecto ansiolítico potente, tasas de remisión altasde TOC y TAS.

Depresión psicótica -superior a otros ISRS-


ISRS: Fluvoxamina

Inhibición CYP 1A2 y 3A4

Incremento de vida media de antipsicóticos,

estatinas.


Inhibidores de Recaptura de

Noradrenalina - Serotonina




4 fármacos componen este grupo:

1. Venlafaxina

2. Desvenlafaxina

3. Duloxetina

4. Milnacipran




Combinan la inhibición SERT con grados variables

de inhibición NET.

Eficacia similar a los ISRS para tratamiento

antidepresivo.

Superiores a ISRS en síndromes dolorosos y

síntomas de perimenopausia.




Inciden sobre síntomas de -afecto positivo

reducido- y -afecto negativo incrementado-




La inhibición NET incrementa DA en corteza

prefrontal.

Tres mecanismos de acción:

Inhibición SERT: incremento serotonina

Inhibición NET: incremento noradrenalina

incremento dopamina

(prefrontal)




En corteza prefrontal, hay abundantes SERT y

NET, pero muy pocos DAT.

Debido a esto, la dopamina tiene un amplio radio de

distribución (modulación de cognición).

Dopamina se elimina en corteza prefrontal: COMT y

NET.




NET tiene afinidad para noradrenalina y dopamina.

Neuronas adrenérgicas recapturan DA y NA en

corteza prefrontal.

Al inhibir NET, se incrementará la disponibilidad DA/

NA.







Efectos secundarios ligados a la inhibición NET

Cerebelo, y nervios periféricos: temblor, activación

motora.

Límbico, corteza prefrontal ventromedial: agitación.

Tallo cerebral y médula: incremento de TA.

Corazón: taquicardia.




Efectos secundarios ligados a la inhibición NET

Disminución general del tono parasimpático

colinérgico.

Síntomas pseudoanticolinérgicos: boca seca,

constipación, retención urinaria.

No suelen ser efectos graves, se atenúan con el

tiempo.


IRNS: Venlafaxina

Inhibición SERT

Inhibición NET

dosis dependiente


IRNS: Venlafaxina

Vida media 7 horas.

Metabolito (desmetilvenlafaxina) 12 horas.

Embarazo clase C.



IRNS: Venlafaxina

Inhibición SERT potente a dosis bajas.

Inhibición NET moderada a dosis altas.

Efecto secundario común: náusea.

Incremento de TA a partir de 150mg.

Útil para síntomas vasomotores en perimenopausia.

Por su vida media, asocia síntomas de supresión.

Aprobada para TDM, TAG, TAS.


IRNS: Desvenlafaxina

Inhibición SERT

Inhibición NET




Embarazo clase C.

Rango de dosis 50 a 100mg/24h.

www.medscape.com


Metabolito activo de venlafaxina.

através del CYP450 2D6.

Mayor y más estable actividad NET que

venlafaxina.

Útil para síntomas vasomotores, entre otros.


IRNS: Duloxetina

Inhibición SERT

Inhibición NET


IRNS: Duloxetina

Vida media: 12 horas.

Embarazo clase C.

Rango de dosis: 40 a 60mg/24h, dosis máxima

120mg.

Dosis diaria dividida en 2 tomas.


IRNS: Duloxetina

Potente tratamiento del dolor

Síntomas dolorosos en TDM

Fibromialgia

Neuropatía diabética

Dolor musculoesquelético crónico

Incontinencia urinaria

Útil en síntomas cognitivos de depresión

geriátrica.


IRNS: Duloxetina

Inhibidor 2D6.

(incremento de vida media de betabloqueadores y

antipsicóticos)

Menor riesgo de HTA y síntomas de supresión que

venlafaxina.


IRNS: Milnacipran

Inhibición SERT

Inhibición NET


IRNS: Milnacipran

Vida media 8 horas.

Embarazo clase C.

Rango de dosis 50 a 200mg/24h.

Dividido en dos tomas al día.


IRNS: Milnacipran

Potente tratamiento del dolor

Fibromialgia

Dolor musculoesquelético crónico

Potente para síntomas cognitivos en TDM y

Fibromialgia.

Muy activador con incremento notable de energía.


IRNS: Milnacipran

Efecto secundario prominente:

Retención urinaria y sudoración.



Noradrenalina - Dopamina

Fármaco prototipo:


IRND: Bupropión/Anfebutamona

Inhibición NET

Inhibición DAT





Posee metabolitos activos

más potentes sobre NET

y equipotentes sobre DAT:

-Radafaxina-



Se requiere una ocupación del 10 al 15% de NET y

DAT para efectos terapéuticos. (SERT requiere 90%)

Si se ocupa 50% DAT rápido y breve: euforia y

refuerzo.

Si se ocupa 50% DAT lento y sostenido: tx de

TDAH.



Por tanto, la ocupación DAT baja, lenta y

sostenida: -efecto antidepresivo-

Efectivo para tx de Dependencia a Nicotina (bloqueo

DAT en núcleo accumbens para mitigar craving).



Efectivo en síntomas de -afecto positivo

disminuido-



Revierte la “mejoría apática” de los ISRS y ladisfunción sexual.

Disminuye eficazmente hipersomnia, fatiga ylentitud psicomotriz.

Eficaz en síntomas cognitivos del TDM.

Utilizado como potenciador de ISRS, IRSN, ómonoterapia antidepresiva.



Vida media de 14 horas; radafaxina 24 horas.

Embarazo clase B.

Dosis 200 a 400mg/24h. (dividido en 2 tomas al día)

Disminuye umbral convulsivo. (precaución al

combinar con tramadol, AP de baja potencia,

clozapina, litio).


Antidepresivos Específicos

Noradrenérgicos - Serotoninérgicos


NASSA: Mirtazapina y Mianserina

Antagonista Alfa 2

Antagonista 5HT3

Antagonista 5HT2A

Antagonista 5HT2C

Antagonista H1

Antagonista Alfa 1

Antagonista Alfa 2

Antagonista 5HT3

Antagonista 5HT2A

Antagonista 5HT2C

Antagonista H1



Autorregulación de Noradrenalina

Noradrenalina inhibe su propia liberación a través

del receptor Alfa 2.

El antagonismo Alfa 2 potencia la liberación de

noradrenalina.









Noradrenalina inhibe la liberación de serotonina a

través de los receptores Alfa 2.



Noradrenalina estimula la liberación de serotonina

a través de los receptores Alfa 1.








Antagonismo

Alfa 2 (NASSA)

↑ serotonina ↑ noradrenalina

Estimulación Alfa 1




Incremento

serotoninérgico

más

Bloqueo 5HT2A, 2C, 3:

efecto neto de

estimulación 5HT1A

incremento

dopaminérgico (mejoría

sx cognitivos)



Antagonismo 5HT2C

El bloqueo 5HT 2C, libera NA y DA en corteza

prefrontal.

Antagonismo 5HT3

Protección ante efectos secundarios

gastrointestinales.

Incremento en la liberación de acetilcolina y

epinefrina.



Antagonismo Alfa 1

de mianserina

Lo vuelve un fármaco predominantemente

noradrenérgico, ya que el bloqueo de receptores

Alfa 1 mitigan la liberación serotoninérgica.



NASSA sobre Receptores 5HT



NASSA sobre Receptores H1



Mirtazapina Mianserina


Embarazo clase C

No interactúa con

CYP450

No causa disfunción

sexual

Rango de dosis 15 a

45mg/24h

15mg antihistamínico

≥30mg antidepresivo

Vida media 40 horas

Embarazo clase ???

Metabolitos activos:

desmetilmianserina

hidroximianserina

No interactúa con CYP450

No causa disfunción sexual

Rango de dosis: 30 a

90mg/24h


Agomelatina


Agomelatina

El trastorno depresivo causa retraso de fases en

los ciclos sueño vigilia.

El grado de retraso de fases correlaciona con la

gravedad del trastorno depresivo.


Agomelatina


Agomelatina


Agomelatina

Incremento en la secreción de cortisol

Disminución en la secreción de melatonina

Reducción en la producción de BDNF,

Disminución en la neurogénesis nocturna.

La desincronización de los procesos biológicos es

tan intensa en el trastorno depresivo que se le

conoce como una enfermedad circadiana.


Agomelatina


Variables fisiológicas alteradas en TDM

Melatonina pg/mL

Cortisol ng/mL

Temperatura °C


Agomelatina

Antagonismo 5HT2C

Antagonismo 5HT2B

Agonista MT1

Agonista MT2

Embarazo clase C

Rango de dosis 25 - 50mg/24h


Agomelatina

Antagonismo 5HT2C y Agonismo MT1 y MT2

Bloqueo 2C incremento DA y NA en cortex

prefrontal.

5HT2C también se encuentran en núcleo

supraquiasmático (marcapasos cerebral) e

interactúa con receptores de melatonina.


Agomelatina

Antagonismo 5HT2C


Agomelatina


Los receptores MT y 5HT2C se expresan de manera

circadiana (noche > día)

El agonismo MT no tiene efecto antidepresivo, sino

que resincroniza la secreción de melatonina.


Agomelatina


La interacción 5HT2C/ MT estimula diversos

procesos:

Potenciar neurogénesis

Incremento de BDNF

Resincronización circadiana

Disminución de producción de glutamato por estrés

Incremento en DA y NA prefrontal


Antidepresivos Tricíclicos



Amitriptilina (NET)

Nortriptilina (NET)

Imipramina (NET-SERT)

Clomipramina (SERT)



Eficacia antidepresiva -unipolar- demostrada.

AntiTOC de primera elección. (clomipramina)

Eficaces en trastorno de pánico.

Tratamiento de primera línea en dolor.

La limitación de este grupo va en función de sus efectos adversos.



















Amitriptilina (NET)

Vida media 10 a 28 horas.

Embarazo clase D

Metabolito activo por desmetilación: nortriptilina

Rango de dosis: 50 - 150mg/24h

Se administra en dos tomas.



Nortriptilina (NET)

Vida media 36 horas

Embarazo clase D

Puramente noradrenérgico (sin actividad SERT)

Rango de dosis: 50 -150mg/24h

Dosis máxima 300mg/día

Admnistración en dos tomas al día.



Imipramina (SERT/NET)

Vida media 17 horas aprox

Metabolito por desmetilación: desipramina.

Embarazo clase D.


Dosis máxima 300mg.

Administración en dos tomas al día.



Clomipramina (SERT)

Vida media 17 horas

Embarazo clase D.

Metabolito activo: desmetilclomipramina (NET)

Rango de dosis: 100 a 250mg/día


Tratamiento futuro: Ketamina


Ketamina

Admin. de dosis anestésicas de ketamina:

Efecto antidepresivo inmediato

Reducción inmediata del fenómeno suicida

No son efectos sostenidos.


Ketamina

Inhibidor del receptor NMDA.

Provoca liberación de glutamato “corriente abajo”.

Administración a dosis subanestésicas no producen

psicosis.


Ketamina


Ketamina


Ketamina

Mecanismo de acción antidepresivo:

Estimulación de receptores AMPA mientras NMDApermanece bloqueado.

La estimulación AMPA estimula segundosmensajeros que promueven la expresión deproteínas sinápticas con incremento en la densidaddendrítica.

Incremento de espinas dendríticas: efectoantidepresivo.


Ketamina


Ketamina

Un fármaco tipo “ketamina oral”: Dextrometorfano

utilizado para tratamiento del afecto pseudobulbar.


Gracias.

Orgullosamente Médico UANL

Health & Medicine

Antidepresivos. psicofarmacologia stahl 2013