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SOLID 1000603902 V4.0 Inserto V.10.04.16 Aprobación Abril 2016

1. NOMBRE COMERCIAL Epival 250 mg Tabletas con capa entérica Epival 500 mg Tabletas con capa entérica 2. FORMULA QUIMICA ESTRUCTURAL Divalproato de sodio es un compuesto estable de coordinación comprendido por el valproato de sodio y el ácido valproico en una relación molar 1:1, que se obtiene durante la neutralización parcial del ácido valproico con 0.5 equivalentes de hidróxido de sodio. Químicamente se denomina como hidrógeno bis (2-propilpentanoato) sódico. Tiene la siguiente fórmula estructural:

Divalproato de sodio tiene un peso molecular de 310.41 y se presenta como un polvo de color blanco con olor característico. Su fórmula empírica es C16H31NaO4.

3. DESCRIPCION DEL PRODUCTO TERMINADO Epival Tabletas con capa entérica está destinado para su administración oral. Esta disponible en dosis equivalentes a 250 mg y 500 mg de ácido valproico.

4. CLASIFICACION FARMACOLOGICA Y TERAPEUTICA

Anticonvulsivante. Antimaníaco. Antimigrañoso.



5. FARMACODINAMIA

Divalproato de sodio se disocia al ión valproato en el tracto gastrointestinal. El mecanismo de acción por el cual el valproato ejerce su efecto antiepiléptico no ha sido establecido. Se ha sugerido que su actividad está relacionada a niveles cerebrales aumentados de ácido gamma aminobutírico (GABA).

6. FARMACOCINETICA

Farmacocinética - Absorción/Biodisponibilidad Dosis orales equivalentes de los productos de divalproato de sodio y las cápsulas de ácido valproico liberan cantidades sistémicamente equivalentes del ión valproato. Aunque la tasa de absorción del ión valproato puede variar con la formulación administrada (líquida, sólida, o sprinkle), las condiciones de uso (por ejemplo, en ayunas o postprandial) y el método de administración (por ejemplo, ya sea que los contenidos de la cápsula sean espolvoreados sobre los alimentos o que la cápsula se ingiera intacta), estas diferencias deberían ser de menor importancia clínica bajo las condiciones en estado de equilibrio logradas con el uso crónico durante el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, al iniciar el tratamiento, es posible que existan diferencias importantes en Tmáx y Cmáx entre los diferentes fármacos que contienen valproato. Por ejemplo, en estudios de dosis única, el efecto de la alimentación tuvo una mayor influencia en la tasa de absorción de la tableta (incremento en Tmax desde 4 a 8 horas) que sobre la absorción de las cápsulas en gránulos (sprinkle) (incremento en Tmax desde 3.3 a 4.8 horas) Mientras que el índice de absorción desde el tracto gastrointestinal y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de valproato varían según el régimen posológico y la formulación, es poco probable que se vea afectada la eficacia del valproato como anticonvulsivante cuando se lo emplea en forma crónica. La experiencia con regímenes posológicos de 1 vez al día a 4 tomas diarias y los estudios en modelos de epilepsia en primates en los que se utilizó un ritmo de infusión constante, indican que la biodisponibilidad sistémica diaria total (grado de absorción) es el principal determinante del control de las convulsiones, y que las diferencias en las relaciones de las concentraciones plasmáticas máximas a mínimas entre las formulaciones de valproato no son importantes desde el punto de vista clínico. Se desconoce si la tasa de absorción influye o no en la eficacia de valproato como un agente antimaníaco o antimigrañoso. La coadministración de productos orales conteniendo valproato con las comidas y el reemplazo entre las distintas formulaciones de divalproato de sodio y ácido valproico no deberá provocar problemas clínicos en el manejo de los pacientes epilépticos (ver VIA DE ADMINISTRACION Y DOSIFICACION). Sin embargo, cualquier variación en la posología o el agregado o interrupción de medicaciones concomitantes normalmente deberán ser acompañados por un estrecho monitoreo del estado clínico y de las concentraciones plasmáticas de valproato. Distribución Unión a las proteínas La unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, y la fracción libre aumenta desde alrededor del 10% a 40 mcg/mL hasta el 18.5% a 130 mcg/mL. La unión del valproato a las proteínas se ve reducida en los ancianos, en pacientes con hepatopatías crónicas, pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otros fármacos (p. ej., ácido acetilsalicílico). Por el contrario, el



valproato puede desplazar a ciertos fármacos que se unen a las proteínas (por ej. fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS). Distribución en el SNC Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo se aproximan a las concentraciones libres en el plasma (alrededor del 10% de la concentración total). Farmacocinética - Metabolismo El valproato es metabolizado casi enteramente por el hígado. En pacientes adultos con monoterapia, 30 a 50% de una dosis administrada aparece en la orina como glucurónido conjugado. La beta oxidación mitocondrial es el otro camino metabólico principal, que típicamente cuenta por más del 40% de la dosis. Generalmente, menos de 15 a 20% de la dosis se elimina por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta sin cambio en la orina. La relación entre la dosis y la concentración valproato total es no lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, si no que se incrementa a un grado inferior debido a la saturación de la unión a la proteína plasmática. La cinética del fármaco libre es lineal. Farmacocinética - Eliminación La depuración plasmática media y el volumen de distribución del valproato total son de 0.56 L/h/1.73 m2 y de 11 L/1.73 m2, respectivamente. La depuración plasmática media y el volumen de distribución del valproato libre son de 4.6 L/h/1.73 m2 y de 92 L/1.73 m2. La vida media terminal promedio del valproato como monoterapia osciló entre 9 y 16 horas después de la administración oral de 250 mg a 1000 mg. Los estimados citados se aplican principalmente a pacientes que no reciben fármacos que afectan los sistemas enzimáticos del metabolismo hepático. Por ej., los pacientes que reciben fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) depurarán al valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en la depuración del valproato, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones antiepilépticas cuando se agregan o retiran fármacos antiepilépticos concomitantes. Poblaciones especiales Neonatos Dentro de los primeros dos meses de vida, los niños presentan una capacidad marcadamente disminuida para eliminar el valproato en comparación con los niños mayores y los adultos. Esto se debe a la menor depuración (quizá por el retraso en el desarrollo del sistema de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en la eliminación del valproato) y al mayor volumen de distribución (en parte por la unión disminuida a las proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en los niños de menos de 10 días de vida osciló entre 10 y 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses. Niños Los pacientes pediátricos (p. ej., entre 3 meses y 10 años) poseen un 50% más de depuración, expresado por peso (es decir, mL/min/Kg), que los adultos. Los niños mayores de 10 años presentan parámetros farmacocinéticos similares a los de los adultos.



Ancianos La capacidad de los pacientes ancianos (rango etario: 68 a 89 años) para eliminar al valproato ha demostrado ser reducida en comparación con la de los adultos jóvenes (entre 22 y 26 años).La depuración intrínseco está reducido en un 39%; la fracción libre de valproato está aumentada en un 44%. Por consiguiente, se deberá reducir la dosificación inicial en los ancianos (ver VIA DE ADMINISTRACION Y DOSIFICACION). Género No existen diferencias en la depuración de la fracción libre, ajustado según el área de superficie corporal, entre hombres y mujeres (4.8 ± 0.17 y 4.7 ± 0.07 L/h por 1.73 m2, respectivamente). Raza Los efectos de la raza sobre la cinética del valproato no han sido estudiados. Enfermedad hepática Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES. Hepatotoxicidad. La enfermedad hepática deteriora la capacidad para eliminar el valproato. En un estudio, la depuración del valproato libre se vio reducido en un 50% en siete pacientes con cirrosis y en un 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda, comparado con seis sujetos sanos. En dicho estudio, la vida media del valproato se incrementó desde 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también está asociada con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libres (incremento de 2 a 2.6 veces) del valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede dar motivo a error dado que las concentraciones libres pueden estar sustancialmente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales. Enfermedad Renal Se ha informado de una ligera reducción (27%) en la depuración de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina menor a 10 mL/min); sin embargo, la hemodiálisis generalmente reduce las concentraciones de valproato en alrededor del 20%. Por lo tanto, no será necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, la unión a las proteínas se ve considerablemente reducida, por lo que el monitoreo de las concentraciones totales puede llevar a conclusiones erróneas. Niveles Plasmáticos y Efecto Clínico La relación entre la concentración plasmática y la respuesta clínica no está bien documentada. Un factor contribuyente es la unión a proteínas no lineal dependiente de la concentración del valproato que afecta la eliminación del fármaco. Por lo anterior, el monitoreo de valproato total sérico no puede proveer un índice confiable de las especies bioactivas de valproato. Por ejemplo, ya que la unión a las proteínas plasmáticas del valproato es dependiente de la concentración, la fracción libre se incrementa de aproximadamente 10% a 40 mcg/mL hasta 18.5% a 130 mcg/mL. En los ancianos, en los pacientes hiperlipidémicos y en aquellos con enfermedad hepática y renal, las fracciones libres son mayores a las esperadas. Epilepsia Comúnmente se considera que el rango terapéutico en la epilepsia es de 50 a 100 mcg/mL de valproato total, a pesar de que algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas menores o mayores.



Manía En estudios clínicos controlados con placebo de manía aguda, se dosificó a los pacientes hasta obtener una respuesta clínica con una concentración plasmática entre 50 y 125 mcg/mL (ver VIA DE ADMINISTRACION Y DOSIFICACION).

7. DATOS DE SEGURIDAD PRECLINICA Carcinogénesis, Mutagénesis y Disfunción de la fertilidad Carcinogénesis El ácido valproico se administró a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA / ICR) en dosis de 80 y 170 mg/Kg/día (aproximadamente de 10 a 50% de la dosis máxima diaria en humanos sobre una base de mg/m2) durante dos años. Aunque una gran variedad de neoplasias se observaron en ambas especies, el hallazgo principal fue un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneas en ratas macho que recibieron altas dosis de ácido valproico y una tendencia relacionada a la dosis estadísticamente significativa con adenomas benignos de pulmón en ratones macho que recibieron ácido valproico. Actualmente se desconoce la importancia para el hombre de estos hallazgos. Mutagénesis El valproato no demostró ser mutagénico en un ensayo in vitro de bacterias (test de Ames), no produjo efecto letal dominante en ratones y no aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas in vivo en un estudio citogenético en ratas. Una mayor frecuencia de intercambio de cromátidas hermanas (SCE) se han reportado en un estudio de niños epilépticos que tomaron valproato, sin embargo, esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos. Existe evidencia de que este aumento podría estar asociado con la epilepsia pero se desconoce su significado biológico. Disfunción de la fertilidad Los estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos registraron una reducción de la espermatogénesis en la atrofia testicular en dosis orales de 400 mg/Kg/día o mayor en ratas (aproximadamente igual o superior a la dosis máxima diaria en humanos sobre una base de mg/m2) y de 150 mg/Kg/día o mayor en perros (aproximadamente 1.4 veces la dosis máxima diaria en humanos o mayor en la base de mg/m2). El segmento 1 de los estudios de fertilidad en ratas, han demostrado que las dosis orales de hasta 350 mg/Kg/día (aproximadamente igual a la dosis máxima diaria en humanos sobre una base de mg/m2) durante 60 días, no tienen ningún efecto sobre la fertilidad. 8. INDICACIONES Y USO CLINICO Epilepsia Divalproato de sodio en tabletas está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas que se presentan ya sea en forma aislada o en asociación con otros tipos de crisis convulsivas. Divalproato de sodio en tabletas también está indicado para uso como terapia única y adyuvante en el tratamiento de crisis de ausencia simples y complejas, y como terapia adyuvante en pacientes con tipos de crisis múltiples que incluyen crisis de ausencia.



La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación sensorial o pérdida de la conciencia acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. La ausencia compleja es el término utilizado cuando también están presentes otros signos. Manía Divalproato de sodio en tabletas está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. Un episodio maníaco es un período distinguible de humor anormal y persistentemente elevado, expansivo, e irritable. Los síntomas típicos de la manía incluyen logorrea, hiperactividad motora, necesidad reducida de sueño, fuga de ideas, delirios de grandeza, pobreza de juicio, agresividad y posible hostilidad. La eficacia de divalproato de sodio fue establecida en ensayos de 3 semanas con pacientes que cumplían con los criterios de DSM-III-R para trastorno bipolar, que fueron hospitalizados por manía aguda. La seguridad y la eficacia del divalproato de sodio para el uso a largo plazo en la manía, es decir, más de 3 semanas, no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que eligen utilizar el divalproato de sodio por períodos largos deben reevaluar continuamente la utilidad a largo plazo del fármaco para el paciente individual. Migraña Divalproato de sodio en tabletas está indicado en la profilaxis de la cefalea tipo migraña. No hay evidencia de que el divalproato de sodio sea útil en el tratamiento agudo de la cefalea tipo migraña. Como el ácido valproico puede ser un peligro para el feto, el divalproato de sodio no debe considerarse para las mujeres en edad fértil a menos que el fármaco sea esencial para el manejo de su condición médica (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Uso en mujeres en edad fértil). Divalproato de sodio está contraindicado para uso en profilaxis de cefalea tipo migraña en mujeres embarazadas (ver sección CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Uso en Embarazo). Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES para declaraciones relacionadas con disfunción hepática fatal.

9. CONTRAINDICACIONES Divalproato de sodio no deberá administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa.(Ver ADVERTNCIAS Y PRECAUCIONES – Hepatotoxicidad). Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes que se conoce que tienen desórdenes mitocondriales causados por mutaciones en el ADN mitocondrial polimerasa gamma (POLG; por ejemplo síndrome de Alpers-Huttenlocher) y niños menores de dos años de edad que se sospecha que tienen un desorden relacionado con POLG (Ver ADVERTNCIAS Y PRECAUCIONES – Hepatotoxicidad).



Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes de la formulación (Ver ADVERTNCIAS Y PRECAUCIONES – reacciones de hipersensibilidad). Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea (Ver ADVERTNCIAS Y PRECACUCIONES – Trastornos del ciclo de la urea). Divalproato de sodio está contraindicado para el uso de profilaxis de cefalea tipo migraña en mujeres embarazadas (ver sección ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Uso en Embarazo y EMBARAZO Y LACTANCIA). Divalproato de sodio está contraindicado en: Profilaxis de crisis de migraña en el embarazo y mujeres en edad fértil quienes no están utilizando métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con valproato. Debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento con valproato. Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con porfiria. 10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Efectos de Medicamentos Coadministrados en la Depuración del Valproato Los medicamentos que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, especialmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronosiltransferasas (como ritonavir), pueden incrementar la depuración de valproato. Por ejemplo, la fenitoína, carbamazepina y fenobarbital (o primidona) pueden duplicar la depuración de valproato. Por ello, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes en politerapia con medicamentos antiepilépticos. En contraste, los inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450, p. ej., los antidepresivos, ejercen poco efecto sobre la depuración del valproato debido a que la oxidación mediada por los microsomas del citocromo P450 es una vía metabólica secundaria de relativamente poca importancia en comparación con la glucuronidación y la beta oxidación. Debido a estas variaciones en la depuración del valproato, siempre que se agreguen o se suspendan agentes inductores enzimáticos, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones de valproato y medicamentos concomitantes. La siguiente lista proporciona información respecto a una potencial influencia de varias medicaciones comúnmente recetadas sobre la farmacocinética del valproato. Esta lista no está completa y no podría estarlo nunca ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones. Medicamentos en los cuales se han observado una interacción potencialmente importante Aspirina - Un estudio que comprendió la coadministración de aspirina en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/Kg) con valproato en pacientes pediátricos (n=6) reveló una menor unión a las proteínas y una inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre de valproato se cuadruplicó en presencia de la aspirina en comparación con el valproato solo. La vía de la beta oxidación que comprende el 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-ceto ácido valproico disminuyó un 25% de los metabolitos totales



excretados con valproato solo a un 8.3% en presencia de aspirina. Se deberá tener precaución al coadministrar valproato y aspirina. Los Antibióticos Carbapenémicos - Una reducción clínicamente significativa en la concentración sérica de ácido valproico se ha reportado en pacientes que reciben antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) y puede resultar en la pérdida de control de las convulsiones. El mecanismo de esta interacción no se entiende bien. Las concentraciones séricas de ácido valproico deben ser monitoreadas con frecuencia después de iniciar el tratamiento con carbapenémicos. La terapia alternativa antibacteriana o de anticonvulsivos debe considerarse si las concentraciones séricas de ácido valproico caen significativamente o si se deteriora el control de las crisis (véase ADVERTENCIAS – Interacción con antibióticos carbapenémicos). Felbamato - Un estudio que involucró la coadministración de 1,200 mg/día de felbamato y valproato a pacientes con epilepsia (n=10) reveló un aumento del 35% (de 86 a 115 mcg/mL) en la concentración máxima media del valproato en comparación con el valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2,400 mg/día aumentó la concentración máxima media del valproato a 133 mcg/mL (aumento adicional del 16%). Podría ser necesaria una disminución de la dosis del valproato cuando se inicie la administración de felbamato. Rifampicina - Un estudio que implicó la administración de una dosis única de valproato (7 mg/Kg) 36 horas después de 5 noches de administración diaria de rifampicina (600 mg) reveló un aumento del 40% en la depuración oral del valproato. Podría ser necesario un ajuste en la dosis del valproato cuando se coadministre con rifampicina. Inhibidores de la proteasa: Los inhibidores de la proteasa tales como lopinavir, ritonavir disminuyen el nivel de plasma del valproato cuando son coadministrados.

Colestiramina: La colestiramina puede conducir a una disminución del nivel plasmático de valproato cuando son coadministrados. Medicamentos con los que no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no significativa: Antiácidos - Un estudio que comprendió la coadministración de 500 mg de valproato con antiácidos comúnmente administrados (dosis de 160 mEq), no reveló ningún efecto sobre el grado de absorción del valproato. Clorpromazina - Un estudio que comprendió la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) reveló un aumento del 15% en los niveles plasmáticos mínimos del valproato. Haloperidol - En un estudio en el que se administraron de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) no se registraron variaciones significativas en los niveles plasmáticos mínimos de valproato. Cimetidina y Ranitidina - La cimetidina y la ranitidina no afectan la depuración del valproato.



Efectos del Valproato Sobre Otros Medicamentos El valproato demostró ser un inhibidor débil de algunas isoenzimas del citocromo P450, epoxihidrasas y glucuroniltransferasas. La siguiente lista proporciona información respecto al potencial de influencia de la coadministración de valproato sobre la farmacocinética o la farmacodinamia de varias medicaciones de prescripción corriente. Esta lista no estará nunca completa ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones. Medicamentos con los cuales se ha observado una interacción potencialmente significativa en presencia del valproato Amitriptilina/Nortriptilina - La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (10 hombres y 5 mujeres) que recibieron valproato (500 mg dos veces al día) provocó un 21% de disminución en la depuración plasmática de amitriptilina y un 34% de disminución en la depuración neta de nortriptilina. En raras ocasiones los informes postmercadeo revelaron una mayor concentración de amitriptilina con la coadministración de valproato. La administración concomitante de valproato y amitriptilina raramente ha sido asociada con toxicidad. Se recomienda controlar los niveles de amitriptilina en pacientes tratados concomitantemente con valproato. En presencia de valproato deberá considerarse una reducción de la dosis de amitriptilina/nortriptilina. Carbamazepina/carbamazepina-10,11-Epóxido - Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron un 17%, mientras que los de carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% con la coadministración de valproato y CBZ a pacientes epilépticos. Clonazepam- El uso concomitante del ácido valproico y clonazepam puede inducir estado de ausencia en pacientes con antecedentes de trastornos de crisis tipo ausencia. Diazepam - Valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La coadministración de valproato (1500 mg/día) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en un 90% en sujetos sanos (n=6). La depuración plasmática y el volumen de distribución del diazepam libre se redujeron en un 25% y 20% respectivamente en presencia de valproato. La vida media de eliminación del diazepam no varió con la administración de valproato. Etosuximida - Valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administración de una dosis única de 500 mg de etosuximida con valproato (800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos (n=6) se vio acompañada por un incremento del 25% en la vida media de eliminación de la etosuximida y una disminución del 15% en su depuración total en comparación con la etosuximida como monoterapia. Los pacientes tratados con valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deberán ser controlados para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambos medicamentos. Lamotrigina - En un estudio de estado de equilibrio dinámico en el que participaron 10 voluntarios sanos, la vida media de eliminación de la lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas cuando se coadministró valproato (165% de aumento). Deberá reducirse la dosis de lamotrigina cuando se coadministre con valproato. Reacciones cutáneas severas (tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) han sido reportados con el uso concomitante de lamotrigina y valproato. Ver el inserto de lamotrigina para detalles en su uso concomitante a valproato.



Fenobarbital - Valproato demostró inhibir el metabolismo del fenobarbital. La coadministración de valproato (250 mg dos veces por día durante 14 días) y fenobarbital a sujetos sanos (n=6) produjo un aumento del 50% en la vida media y una disminución del 30% en la depuración plasmático del fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de la dosis de fenobarbital excretada inalterada aumentó un 50% en presencia del valproato. Existe evidencia de severa depresión del SNC, con o sin elevaciones significativas en las concentraciones séricas del barbitúrico o del valproato. Se recomienda un estrecho monitoreo en pacientes que reciban tratamiento concomitante con barbitúricos por posibles signos de toxicidad neurológica. Se deberán obtener las concentraciones barbitúricas séricas, si fuera posible, y luego reducir la dosis del barbitúrico, si fuera necesario. Fenitoína - Valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400 mg tres veces por día) y fenitoína (250 mg) en voluntarios sanos (n=7) fue asociada con un incremento del 60% en la fracción libre de la fenitoína. La depuración plasmática total y el volumen de distribución aparente de la fenitoína aumentaron un 30% en presencia del valproato. Se han registrado crisis convulsivas en pacientes epilépticos con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína deberá ajustarse según requerimientos clínicos. Antiepilépticos con efecto de inductores enzimáticos (incluyendo fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) reducen las concentraciones séricas de Valproato. Las dosis deben ser ajustadas de acuerdo a la respuesta clínica de los niveles de sangre en caso de terapia combinada. Primidona: La primidona se metaboliza en un barbitúrico y, por lo tanto, también puede estar involucrado en una interacción similar con valproato como fenobarbital Propofol- Una interacción clínicamente significativa entre Valproato y Propofol puede llevar a un incremento en el nivel sanguíneo de Propofol. Por lo tanto, cuando se coadministra con Valproato, la dosis de propofol debe ser reducida. Tolbutamida - Cuando en experimentos in vitro se agregó tolbutamida a muestras de plasma tomadas de pacientes tratados con valproato, la fracción libre de la tolbutamida aumentó de 20 a 50%. Se desconoce la relevancia clínica de este desplazamiento. Topiramato y acetazolamida: La administración concomitante de valproato y topiramato o acetazolamida ha sido asociada con encefalopatía y/o hiperamonemia. Los pacientes tratados con esos dos medicamentos deben ser monitorizados cuidadosamente por la aparición de signos y síntomas de encefalopatía hiperamonémica. La administración concomitante de topiramato con ácido valproico se ha asociado con la hipotermia en los pacientes que han tolerado cualquiera de los medicamentos solos. Los niveles de amoníaco en la sangre se debe medir en pacientes cuando se reporta hipotermia (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES -- Hiperamonemia). Warfarina - En un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción libre de la warfarina hasta un 32.6%. Si bien se desconoce la relevancia terapéutica de este hallazgo, se recomienda controlar los parámetros de coagulación cuando se administre divalproato de sodio en pacientes que reciben anticoagulantes.



Zidovudina - En 6 pacientes VIH-seropositivo, la depuración de la zidovudina (100 mg cada 8 horas) disminuyó en un 38% después de la administración de valproato (250 ó 500 mg cada 8 horas); la vida media de la zidovudina no se vio alterada. Quetiapina – La co-administración de quetiapina y valproato puede incrementar el riesgo de neutropenia/leucopenia. Medicamentos con los cuales no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no significativa Acetaminofén – El valproato no afectó ninguno de los parámetros farmacocinéticos del acetaminofén cuando se administraron concomitantemente a tres pacientes epilépticos. Clozapina - En pacientes psicóticos (n=11) no se observaron interacciones cuando se administró valproato con clozapina. Litio - La coadministración de valproato (500 mg dos veces por día) y carbonato de litio (300 mg tres veces por día) a hombres sanos (n=16) no afectó la cinética de estado de equilibrio del litio. Lorazepam - La administración concomitante de valproato (500 mg 2 veces al día) y lorazepam (1 mg dos veces al día) en hombres sanos (n=9) disminuyó la depuración plasmática de lorazepam en un 17%. Olanzapina El ácido valproico puede disminuir la concentración plasmática de olanzapina. Rufinamida: El ácido valproico puede provocar un aumento del nivel plasmático de la rufinamida. Este aumento depende de la concentración del ácido valproico. Se debe tener precaución, especialmente en los niños, dado que este efecto es mayor en esta población. Anticonceptivos esteroides orales - La administración de una dosis única de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a 6 mujeres tratadas con valproato (200 mg dos veces por día) durante 2 meses no reveló interacciones farmacocinéticas. 11. ADVERTENCIAS Hepatotoxicidad Se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que recibían ácido valproico. Por lo regular, se registraron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede ser precedida por síntomas inespecíficos, tales como malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En los pacientes epilépticos también puede ocurrir la pérdida del control de las crisis. Los pacientes deberán ser vigilados cuidadosamente para detectar la aparición de estos síntomas. Se deberán realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar la terapia y en intervalos frecuentes durante la misma, especialmente en los primeros seis meses de tratamiento. Sin embargo, los médicos no deberán confiar únicamente en la bioquímica sérica, ya que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de cuidadosos exámenes físicos y un historial clínico. Se deberá tener precaución cuando se administre ácido valproico a pacientes con antecedentes de hepatotopatía. Los pacientes que reciben politerapia anticonvulsivante, niños, aquellos



con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con severos trastornos convulsivos acompañados de retardo mental y con enfermedad cerebral orgánica, pueden constituir un grupo de particular riesgo. La experiencia indica que los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente mayor de padecer hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas anteriormente. Cuando se utiliza ácido valproico en este grupo de pacientes, se debe administrar con extrema cautela y como un agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. La experiencia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes mayores decrece considerablemente con la edad. El medicamento deberá suspenderse de inmediato ante la sospecha o evidencia de disfunción hepática significativa o sospechada. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de haberse interrumpido la administración del medicamento. (Ver CONTRAINDICACIONES) Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes que se conoce que tienen desórdenes mitocondriales causados por mutaciones en el ADN mitocondrial polimerasa gamma (POLG; por ejemplo síndrome de Alpers-Huttenlocher) y niños menores de dos años de edad que se sospecha que tienen un desorden relacionado con POLG (ver CONTRAINDICACIONES). Valproato induce la insuficiencia hepática aguda y se han reportado muertes relacionadas con el hígado en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen del ADN mitocondrial polimerasa gamma (POLG) (por ejemplo síndrome de Alpers-Huttenlocher) a un ritmo mayor que aquellos que no tienen estos síndromes. Desórdenes relacionados con POLG se debe sospechar en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de desórdenes relacionados con POLG, incluyendo pero no limitado a encefalopatía inexplicable, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico como presentación, atrasos en el desarrollo, regresión psicomotora, neuropatía axonal sensoriomotora, ataxia cerebelar miopática, oftalmoplegía, o migraña complicada con aura occipital. El ensayo de mutación POLG debe ser realizado de acuerdo a la práctica clínica actual para el diagnóstico de la evaluación de dichos desórdenes. En pacientes mayores de dos años de edad que tienen sospecha clínica de tener una enfermedad mitocondrial hereditaria, divalproato de sodio debe ser utilizado únicamente después que otros anticonvulsivantes han fallado. Este grupo de mayor edad debe ser estrechamente monitorizado durante el tratamiento con divalproato de sodio por el desarrollo de una lesión de hígado aguda con asesorías clínicas regulares y control de pruebas de función hepática. Pancreatitis Se han reportado casos de pancreatitis potencialmente mortal en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como pancreatitis hemorrágica cuyos síntomas iniciales progresaron rápidamente hasta la muerte. Algunos casos se presentaron poco después de iniciado el tratamiento y otros después de varios años de terapéutica. En base a los casos informados, el índice excede al esperado en la población general y hubo casos en los cuales la pancreatitis recidivó después de reiniciado el tratamiento con valproato. En estudios clínicos se observaron dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2416 pacientes, representando 1044 paciente-año de experiencia. Los pacientes y/o sus tutores deberán ser advertidos que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, se deberá suspender la terapéutica con valproato e iniciar tratamiento alternativo de la afección clínica subyacente, según indicación clínica.



Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU) Se han reportado casos de encefalopatía hiperamonémica algunas veces fatales, luego del inicio del tratamiento con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas infrecuentes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes del inicio del tratamiento con valproato deberá considerarse la evaluación de trastornos del ciclo de la urea en: (1) Pacientes con un historial inexplicable de encefalopatía o coma; encefalopatía asociada con una carga proteica; encefalopatía relacionada con el embarazo o post-parto; retraso mental inexplicado; o antecedentes de niveles plasmáticos elevados de amonio o glutamina; (2) Pacientes con vómitos y letargia cíclicos, irritabilidad episódica extrema, ataxia, nitrógeno ureico bajo o supresión proteica; (3) Pacientes con antecedentes familiares de trastornos del ciclo de la urea o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicables (particularmente en varones); (4) Pacientes con otros signos o síntomas de trastornos del ciclo de la urea. Los pacientes que desarrollen síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben tratamiento con valproato, deberán recibir tratamiento inmediato (incluyendo descontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluados para descartar trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS - Hiperamonemia y encefalopatía asociada al uso concomintante de topiramato). Comportamiento e Ideación Suicida Se ha reportado un aumento en el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en los pacientes medicados con antiepilépticos. El aumento en el riesgo de pensamientos o de comportamiento suicida con antiepilépticos, se observó tan sólo una semana después de comenzar el tratamiento con medicamentos antiepilépticos y persistió en la duración del tratamiento evaluado. El riesgo relativo para los pensamientos o el comportamiento suicida fueron mayores en los ensayos clínicos para la epilepsia que en los ensayos clínicos de trastornos psiquiátricos o de otra índole, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas. Los pacientes tratados con un antiepiléptico para cualquier indicación, se deben monitorear por la aparición o el empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamiento suicida y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o de la conducta. Cualquier persona que considere la prescripción de divalproato de sodio o de cualquier otro antiepiléptico debe equilibrar el riesgo de los pensamientos o comportamientos suicidas con el riesgo de las enfermedades que están siendo tratadas. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben los antiepilépticos, se asocian con una morbilidad y un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. En caso de que surjan pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el médico debe tener en cuenta si la aparición de estos síntomas en cualquier paciente, puede estar relacionada con la enfermedad que padece. Los pacientes, sus cuidadores y familiares deben estar informados en cuanto a que los antiepilépticos aumentan el riesgo de pensamientos y conductas suicidas y deben ser informados de la necesidad de estar alerta por una aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cambios inusuales en el estado de ánimo o la conducta, o el surgimiento de pensamientos y comportamientos suicidas o pensamientos de autolesión. Los comportamientos de interés deben ser reportados inmediatamente a los proveedores de atención a la salud. Interacción con Antibióticos Carbapenémicos Los antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) pueden disminuir las concentraciones séricas de ácido valproico a niveles subterapéuticos, resultando en la pérdida del control de las convulsiones. Las concentraciones séricas de ácido valproico deben monitorearse con frecuencia después de iniciar el tratamiento con carbapenémicos. Los tratamientos antibacterianos o anticonvulsivos alternativos se deben tomar en cuenta en la disminución significativa de las concentraciones séricas de



ácido valproico o si en caso hay deterioro (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS – Antibióticos carbapenémicos).

Somnolencia En Ancianos

En un ensayo multicéntrico doble ciego de valproato en pacientes ancianos con demencia (edad promedio de 83 años), las dosis se aumentaron a 125 mg/día a una dosis objetivo de 20 mg/Kg/día. En una proporción significativamente mayor de pacientes con valproato registraban somnolencia en comparación con el de placebo y aunque no estadísticamente significativa, hubo también una mayor proporción de pacientes con deshidratación. La descontinuación por somnolencia fue también significativamente mayor que con el de placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), no se asoció la reducción en el consumo de alimentos y la pérdida de peso. Los pacientes que experimentaron estos eventos tuvieron una mayor tendencia en la concentración de albúmina basal, disminución de la depuración y una mayor concentración de nitrógeno de urea en sangre (BUN, por sus siglas en inglés). En los pacientes ancianos, la dosis se debe incrementar más lentamente y con el control regular de consumo de líquidos y alimentos, la deshidratación, la somnolencia y otros eventos adversos. La reducción de la dosis o la suspensión de valproato se deben considerar en pacientes con una disminución de la alimentación o de consumo de líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva (ver VIA DE ADMINISTRACION Y DOSIFICACION) Trombocitopenia La frecuencia de episodios adversos (particularmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. En un ensayo clínico de divalproato de sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/Kg/Día en promedio, tuvieron al menos un valor de las plaquetas menor o igual que 75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes habían descontinuado el tratamiento, con un retorno a lo normal en el conteo de plaquetas. En el resto de los pacientes las plaquetas se normalizaron con el tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció incrementarse significativamente en concentraciones totales de valproato mayores o iguales a 110 mcg/mL (mujeres) o mayores o iguales a 135 mcg/mL (hombres). El beneficio de un control mejorado de las crisis, que puede ser acompañado de dosis altas, debería por lo tanto ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos. Niñas, adolescentes y mujeres en edad fértil y embarazo: Divalproato de sodio no debe ser utilizado en niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas a no ser que los tratamientos alternativos sean ineficaces o no tolerados debido a su alto potencial teratogénico y riesgo de trastornos del desarrollo en infantes expuestos dentro del útero al valproato. Los beneficios y los riesgos deben ser cuidadosamente reconsiderados con revisiones regulares al tratamiento, en la pubertad y urgentemente cuando una mujer en edad fértil que esté siendo tratada con divalproato de sodio planee un embarazo o si queda embarazada. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y estar informadas de los riesgos asociados con el uso de divalproato de sodio durante el embarazo. Divalproato de sodio está contraindicado como profilaxis de la migraña en las mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil, que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces, debido que existe una amplia disponibilidad de opciones terapéuticas. El prescriptor debe asegurarse de que el paciente tiene información completa sobre los riesgos junto con los materiales importantes, tales como un folleto de información para la paciente, para apoyar su comprensión de los riesgos.



En particular, el prescriptor debe asegurarse de que la paciente entienda:

La naturaleza y la magnitud de los riesgos de la exposición durante el embarazo, en particular el riesgo teratogénico y los riesgos de trastornos en el desarrollo.

La necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz.

La necesidad de revisión periódica del tratamiento.

La necesidad de consultar rápidamente a su médico si ella está pensando en quedar embarazada o si existe la posibilidad de embarazo.

En las mujeres que estén planificando quedar embarazadas deben hacer todos los esfuerzos posibles para cambiar a alternativas de tratamiento adecuadas antes de la concepción, si es posible. Profilaxis de los ataques de migraña: Como el ácido valproico puede ser un peligro para el feto, el divalproato de sodio no debe considerarse para las mujeres de edad fértil a menos que el fármaco se esencial para el manejo de su condición médica. En las mujeres que estén planeando quedar embarazadas o que ya están embarazadas, se debe detener las terapias con divalproato. Divalproato de sodio está contraindicado para uso en profilaxis de cefalea tipo migraña en mujeres embarazadas (ver sección CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES – Uso en Embarazo). La terapia de valproato solo debe continuarse después una nueva evaluación de los beneficios y los riesgos del tratamiento con valproato para el paciente, realizada por un médico con experiencia en el tratamiento de epilepsia o manía.

12. PRECAUCIONES Disfunción hepática Ver CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS - Hepatotoxicidad Hiperamonemia La hiperamonemia se ha reportado en asociación con la terapia de valproato y puede presentarse aun con las pruebas de función hepática normales. En pacientes que desarrollen letargia y vómitos inexplicables o cambios en el estado mental, deberá considerarse la encefalopatía hiperamonémica, razón por la que deberán medirse los niveles de amonio. La hiperamonemia también se debe tomar en consideración en pacientes quienes presentan un cuadro de hipotermia (ver PRECAUCIONES – Hipotermia). Si el amonio estuviera aumentado se deberá descontinuar el tratamiento con valproato. Deberá iniciarse intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamonemia y tales pacientes deberán someterse a una investigación para los trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS – Trastornos del ciclo de la urea e Hiperamonemia y Encefalopatía asociadas con el uso concomitante de Topiramato). Las elevaciones asintomáticas del amonio son más frecuentes y cuando se presentan, requieren un estrecho monitoreo de los niveles plasmáticos de amonio. Si persiste la elevación, deberá considerarse la descontinuación del tratamiento con valproato.



Hiperamonemia y Encefalopatía Asociadas con el Uso Concomitante de Topiramato La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado a la hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes quienes habían tolerado ambos medicamentos por separado. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones del nivel de conciencia y/o función cognitiva con letargia y vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia (ver PRECAUCIONES – Hipotermia). En la mayoría de casos, los síntomas y signos desaparecen con la descontinuación de cualquiera de ambos medicamentos. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética. Se desconoce si la monoterapia con topiramato está asociada con la hiperamonemia. Los pacientes con trastornos congénitos del metabolismo o una actividad reducida de las mitocondrias hepáticas pueden presentar riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado una interacción de ácido valproico y el topiramato, pueden exacerbar los defectos existentes o desenmascarar las deficiencias en personas susceptibles, (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS – Trastornos del ciclo de la urea – Hiperamonemia). Hipotermia La hipotermia, definida como un descenso no intencionado de la temperatura corporal a menos de 35 ° C (95 ° F), ha sido reportada en asociación con el valproato, tanto en relación con y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede ocurrir en pacientes que utilizan topiramato concomitante con valproato después de comenzar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato. (Ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS – Topiramato , ADVERTENCAS Y PRECAUCIONES – Hiperamonemia y encefalopatía asociada con el uso concomitante de topiramato - Hiperamonemia). Se debe considerar la posibilidad de descontinuar el valproato en pacientes que sufren hipotermia, la cual puede ser manifestada por una variedad de anormalidades clínicas, incluida la letargia, confusión, coma y alteraciones importantes en otros sistemas orgánicos importantes, como el sistema cardiovascular y el sistema respiratorio. Un control clínico y una evaluación se deben incluir en el examen de los niveles de amoníaco en la sangre. Atrofia cerebral Ha habido reportes post mercadeo de atrofia cerebral reversible e irreversible y atrofia cerebelar temporal asociada con el uso de productos conteniendo valproato. En algunos casos, los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes (ver sección REACCIONES ADVERSAS). Las funciones motoras y cognitivas de pacientes tomando valproato deben ser controlados rutinariamente y el fármaco debe ser descontinuado en presencia de signos sospechosos o aparentes de atrofia cerebral. Reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo atrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor han sido reportados también en niños que fueron expuestos a productos conteniendo valproato in útero (ver sección EMBARAZO Y LACTANCIA). General Debido a que se han reportado casos de trombocitopenia (Ver ADVERTENCIAS - Trombocitopenia), la inhibición de la segunda fase de la agregación plaquetaria y las anormalidades en los parámetros de coagulación (por ejemplo: fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas de coagulación y recuentos plaquetarios antes de iniciar el tratamiento y en intervalos regulares durante el mismo. En los pacientes tratados con divalproato de sodio, se recomienda controlar el recuento de plaquetas y los parámetros de coagulación antes de ser sometidos a procedimientos quirúrgicos. En un estudio clínico con divalproato de sodio empleado como monoterapia en pacientes epilépticos, 34/126 pacientes (27%) que recibían un



promedio de aproximadamente 50 mg/Kg/día, presentaron por lo menos un valor plaquetario menor o igual que 75 x 109/L. Se les retiró el medicamento a aproximadamente la mitad de estos pacientes, con normalización posterior de los recuentos plaquetarios. En el resto de los pacientes, los recuentos plaquetarios se normalizaron con la continuación de la terapia. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente con concentraciones totales de valproato mayores o iguales a 110 mcg/ml (mujeres) o mayores o iguales a 135 mcg/mL (hombres). La presencia de hemorragias, hematomas o trastornos de la hemostasia /coagulación constituye una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento. Debido a que divalproato de sodio puede interactuar con agentes que actúan como inductores enzimáticos administrados en forma concomitante, se recomienda la determinación periódica de los niveles plasmáticos del valproato y de dichos medicamentos concomitantes durante el curso inicial de la terapia, según indicación clínica (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS). El valproato se elimina parcialmente en la orina como un cetometabolito, lo que puede llevar a una falsa interpretación de una prueba de cetonas en la orina. Se ha informado de alteraciones en las pruebas de la función tiroidea asociadas con la administración de valproato. Se desconoce su significancia clínica. La ideación suicida puede ser una manifestación de ciertos trastornos psiquiátricos preexistentes, y puede persistir hasta que ocurran síntomas de remisión significativos. La supervisión cercana de pacientes en alto riesgo debe acompañar al inicio del tratamiento. Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus VIH y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconocen sus consecuencias clínicas si las hubiera. Además, estos hallazgos in vitro son de dudosa importancia para aquellos pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de máxima supresión. Sin embargo, estos datos deberán tenerse en cuenta al interpretar los resultados del control rutinario de la carga viral en pacientes con VIH que reciben valproato o durante el seguimiento de pacientes clínicamente infectados con CMV. Pacientes con una subyacente deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT por sus siglas en inglés) tipo II deben ser advertidos sobre un riesgo mayor de rabdomiolisis al tomar valproato. Reacción de Hipersensibilidad Multiorgánica Se han reportado reacciones aisladas de hipersensibilidad multiorgánica con una estrecha relación temporal después del inicio de la terapia con valproato en adultos y niños (tiempo promedio para su detección 21 días; escala de 1 a 40). Aunque son un número limitado de reportes, en varios casos necesitaron hospitalización y al menos una muerte fue reportada. Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, generalmente, aunque no exclusivamente, los pacientes presentaron fiebre y erupción asociadas con compromiso de otros sistemas orgánicos. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, pruebas anormales de la función hepática, anomalías hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión, pueden presentarse otros signos y síntomas de otros sistemas no mencionados anteriormente. Si se sospechara esta reacción, se deberá descontinuar el valproato e iniciar un tratamiento



alterno. Aunque no es muy clara la existencia de una sensibilidad cruzada con otros medicamentos que pudiera producir este síndrome, la experiencia entre medicamentos asociados con hipersensibilidad multiorgánica indicaría esta posibilidad. Información para los Pacientes Debe advertirse a los pacientes y tutores que el dolor abdominal, náuseas, vómito y/o anorexia, pueden ser síntomas de pancreatitis y por consiguiente se requiere prontamente una evaluación médica. Se debe informar a los pacientes y tutores de los signos y síntomas asociados con encefalopatía hiperamonémica (ver PRECAUCIONES - Hiperamonemia) y que deben comunicarle a su médico si ocurre alguno de estos síntomas. Puesto que el divalproato de sodio puede producir depresión del sistema nervioso central, especialmente cuando es combinado con otros depresores del mismo (p. ej., alcohol), los pacientes deben ser advertidos de no involucrarse en actividades peligrosas, tales como conducir algún vehículo u operar maquinaria peligrosa, hasta que se sepa que éstos no presentan somnolencia a causa del medicamento. Las partículas especialmente entéricas en las cápsulas de divalproato de sodio sprinkle han sido observadas en las heces, pero este hallazgo no ha sido asociado con efectos clínicamente significativos. Debido a que la administración de divalproato de sodio se asocia con algunos defectos congénitos, las mujeres en edad reproductiva deben ser advertidas del riesgo asociado a usar divalproato de sodio durante el embarazo (ver ADVERTENCIAS – Uso en el embarazo). Han habido repotes de presencia de medicamento en las deposiciones, algunos de los cuales han ocurrido en pacientes con disfunción anatómica o desordenes gastrointestinales (incluyendo ileostomía y colostomía) con tiempos de transito gastrointestinal mas cortos. En algunos reportes, la presencia de medicamento en las deposiciones ha ocurrido en diarreas. Se recomienda que se monitoreen los valores de valproato en plasma en pacientes que presenten residuos del medicamento en las deposiciones, así también monitorear la condición clínica. Sí es necesario se debe de considerar un medicamento alternativo. Uso en Pediatría La experiencia ha indicado que los niños de menos de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas anteriormente (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES - Hepatotoxicidad). Cuando se utilice en estos pacientes, divalproato de sodio deberá emplearse con precaución y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes de más de dos años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad. Los niños pequeños, especialmente aquellos que reciben medicamentos que actúan como inductores enzimáticos, necesitarán dosis de mantenimiento más elevadas para alcanzar las concentraciones deseadas de ácido valproico libre y total. La variabilidad de la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de las concentraciones séricas de ácido valproico total. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en los niños deberá incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático y la unión proteica.



No se ha estudiado la seguridad y eficacia de divalproato de sodio para el tratamiento de manía aguda en individuos menores de 18 años. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de divalproato de sodio para la profilaxis de migraña en individuos menores de 16 años. La toxicología básica y las manifestaciones patológicas del valproato de sodio en ratas neonatas (de 4 días de nacidas) y ratas jóvenes (de 14 días de nacidas), son similares a lo observado en ratas adultas jóvenes. No obstante, los hallazgos adicionales han reportado alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia de retina en ratas neonatas. Estos hallazgos ocurrieron con dosis de 240 mg/Kg/día, dosis aproximadamente equivalente a la máxima dosis diaria recomendada en humanos, sobre la base de mg/m2. Estos hallazgos no se observaron con una dosis de 90 mg/Kg o en el 40% de la máxima dosis diaria humana, sobre la base de mg/m2. Uso en Geriatría Los pacientes con una edad mayor de 65 años no fueron enrolados en un estudio prospectivo, doble-ciego de manía asociada a enfermedad bipolar. En una revisión de casos con 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años de edad. Un porcentaje más alto de pacientes mayores de 65 años de edad reportó lesión accidental, infección, dolor, somnolencia y temblores. La descontinuación de valproato estuvo ocasionalmente asociada con los últimos dos efectos. No está claro si estos eventos indican riesgo adicional o si resultan de una enfermedad médica preexistente y del uso de medicación simultánea entre estos pacientes. Un estudio de pacientes ancianos con demencia reveló somnolencia relacionada con el medicamento y la descontinuación del mismo a causa de somnolencia (ver ADVERTENCIAS – Somnolencia en los Ancianos). La dosis inicial debe ser reducida en estos pacientes y la reducción de la dosis o su descontinuación deben ser consideradas en los pacientes con excesiva somnolencia (ver VIA DE ADMINISTRACION Y DOSIFICACION). No hay disponible información suficiente para discernir la seguridad y eficacia de divalproato de sodio en la profilaxis de migraña en pacientes mayores de 65. Información relacionada con excipientes Epival 250 mg y 500 mg Tabletas con capa entérica contienen almidón de maíz. 13. USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Categoría D en embarazo para las indicaciones de epilepsia y episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. Categoría X en embarazo para la profilaxis de cefalea tipo migraña. Divalproato de sodio no debe utilizarse en niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y en mujeres embarazadas a menos que otros tratamientos sean ineficaces o no se toleren. Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. En las mujeres que estén



planeando embarazarse deben hacer todos los esfuerzos posibles para cambiar a alternativas de tratamiento adecuadas antes de la concepción, si es posible Riesgo de exposición en el embarazo relacionado con el valproato Tanto valproato en monoterapia como valproato en politerapia o terapia combinada están asociados con resultados anormales de embarazo. Los datos disponibles sugieren que la politerapia antiepiléptica que incluye valproato se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas comparado con el valproato en monoterapia. Malformaciones congénitas Los datos obtenidos a partir de un metaanálisis (incluyendo los registros y estudios de cohorte) ha demostrado que 10.73% de los niños de mujeres epilépticas que fueron expuestos al valproato en monoterapia durante el embarazo sufren de malformaciones congénitas (95% IC: 8.16 -13.29). Este es un riesgo mayor de malformaciones mayores que para la población en general, para los cuales el riesgo es de aproximadamente 2-3%. El riesgo depende de la dosis, pero no se puede establecer una dosis de umbral menor de la cual no existe ningún riesgo. Los datos disponibles indican un aumento en la incidencia de malformaciones mayores y menores. Los tipos más comunes de las malformaciones incluyen defectos del tubo neural, dismorfias faciales, labio leporino y paladar hendido, craneoestenosis, defectos cardiacos, renales y urogenitales, defectos en las extremidades (incluidos aplasia bilateral del radio), y múltiples anomalías que involucran a varios sistemas del organismo. Trastornos del desarrollo Los datos han demostrado que la exposición al valproato en el útero puede tener efectos adversos en el desarrollo mental y físico de los niños expuestos. El riesgo parece ser dependiente de la dosis, pero una dosis de umbral menor de la cual no existe el riesgo, no puede ser establecida basada en los datos disponibles. El período gestacional exacto de riesgo para estos efectos es incierto y no se puede excluir la posibilidad de riesgo durante todo el embarazo. Los estudios en niños en edad preescolar expuestos en el útero a valproato muestran que hasta un 30-40% sufren de retrasos en su desarrollo temprano, tal como hablar y caminar más tarde, menor capacidad intelectual, malas aptitudes del lenguaje (hablar y entender) y problemas de la memoria. El coeficiente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (6 años de edad) con un historial de exposición al valproato en el útero fue en promedio 7 a 10 puntos menos que aquellos niños expuestos a otros antiepilépticos. A pesar de que el papel de los factores de confusión no puede excluirse, existe evidencia en los niños expuestos al valproato de que el riesgo de deterioro intelectual puede ser independiente del coeficiente intelectual (CI) de la madre. Existen datos limitados sobre los resultados a largo plazo. Los datos disponibles muestran que los niños expuestos al valproato en el útero están en mayor riesgo de trastorno del espectro autista (aproximadamente tres veces) y autismo infantil (alrededor de cinco veces) en comparación con la población general. Datos limitados sugieren que los niños expuestos al valproato en el útero pueden ser más propensos a desarrollar síntomas del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). Niñas, adolescentes y mujeres en edad fértil Si una mujer quiere planificar un embarazo:

• Durante el embarazo, las convulsiones tónico clónicas maternas y estado epiléptico con hipoxia pueden llevar a un riesgo particular de muerte para la madre y el feto.



• En las mujeres que estén planeando quedar embarazadas o que ya están embarazadas, se debe volver a evaluar la terapia con valproato

• Profilaxis para migraña: Si una mujer planifica un embarazo o si queda embarazada, se debe detener la terapia con valproato.

• En las mujeres que estén planeando quedar embarazadas deben hacer todos los esfuerzos posibles para cambiar a alternativas de tratamiento adecuadas antes de la concepción, si es posible.

La terapia con valproato no debe ser descontinuada sin una nueva evaluación de los beneficios y los riesgos del tratamiento con valproato para el paciente, realizada por un médico con experiencia en el tratamiento de epilepsia o manía. Si basado en una evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios se continúa con el tratamiento con valproato durante el embarazo, se recomienda lo siguiente:

Prescribir el divalproato de sodio como monoterapia, en la menor dosis eficaz y dividir la dosis diaria de divalproato en varias dosis pequeñas a tomarse durante todo el día (la dosis diaria de divalproato debe dividirse en al menos dos dosis individuales). El uso de una formulación de liberación prolongada es preferible a otras formulaciones de tratamiento a fin de evitar concentraciones plasmáticas muy elevadas.

Los suplementos de ácido fólico antes del embarazo pueden disminuir el riesgo de defectos del tubo neural que es común para todos los embarazos. Sin embargo, la evidencia disponible no sugiere que evite los defectos de nacimiento o malformaciones debido a la exposición del valproato.

Instituir un control prenatal especializado para detectar la posible aparición de defectos del tubo neural y otras malformaciones.

Informar al pediatra y a cualquier otro profesional de la salud que esté a cargo del control del bebé luego del nacimiento, para que lo vigilen estrechamente a fin de detectar posibles trastornos del desarrollo y se establezcan en forma oportuna las medidas más adecuadas según cada caso.

Profilaxis de los ataques de migraña: Divalproato de sodio está contraindicado para la profilaxis de los ataques de migraña en el embarazo y las mujeres en edad fértil quienes no están utilizando métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con valproato. Debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento con valproato. Riesgo en el neonato

- Muy raramente se han reportado casos de síndrome hemorrágico en los recién nacidos cuyas madres han tomado valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico se relaciona con la trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o a la disminución de otros factores de la coagulación. También se ha reportado afibrinogenemia y puede ser mortal. Sin embargo, este síndrome debe distinguirse de la disminución de los factores de la vitamina K inducidos por el fenobarbital y por los inductores enzimáticos. Por lo tanto, el recuento de plaquetas, el nivel plasmático del fibrinógeno, las pruebas de coagulación y los factores de coagulación deben ser investigados en los recién nacidos.

- Se han reportado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres han tomado valproato durante el tercer trimestre de su embarazo.

- Se han reportado casos de hipotiroidismo en los recién nacidos cuyas madres han tomado valproato durante el embarazo.



- Puede ocurrir el Síndrome de abstinencia (por ejemplo, en particular, agitación, irritabilidad, hiperexcitabilidad, nerviosismo, hiperquinesia, trastornos de tonicidad, temblor, convulsiones y trastornos en la alimentación) en los recién nacidos cuyas madres han tomado valproato durante el último trimestre de su embarazo.

Lactancia materna El valproato se excreta en la leche materna con una concentración que oscila desde 1% a 10% de los niveles séricos maternos. Se han demostrado trastornos hematológicos en los recién nacidos y los infantes amamantados de las mujeres tratadas. Se debe tomar una decisión si se va a interrumpir la lactancia materna o si se descontinúa o se abstiene de la terapia de divalproato de sodio teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer. Fertilidad Se ha reportado amenorrea, ovarios poliquísticos e incremento en los niveles de testosterona en las mujeres utilizando valproato. La administración de valproato también puede dañar la fertilidad en los hombres. Informes de caso indican que las disfunciones de la fertilidad son reversibles después de la descontinuación del tratamiento. 14. REACCIONES ADVERSAS Manía La incidencia de eventos que surgieron del tratamiento se ha establecido con base en datos combinados de dos ensayos clínicos controlados con placebo de divalproato de sodio en el tratamiento de episodios maniacos asociados con trastorno bipolar. Los eventos adversos fueron en general leves o moderados en intensidad, pero algunas veces fueron lo suficientemente serios como para interrumpir el tratamiento. En los ensayos clínicos, las tasas de terminación prematura por intolerancia no fueron estadísticamente diferentes entre el placebo, divalproato de sodio y carbonato de litio. Un total de 4%, 8% y 11% de pacientes descontinuaron la terapia debido a intolerancia en los grupos de placebo, divalproato de sodio y carbonato de litio, respectivamente. La Tabla 1 presenta un resumen de aquellos eventos adversos reportados para pacientes en estos ensayos donde la tasa de incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue mayor que 5% y mayor que la incidencia en el placebo, o cuando la incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue significativamente mayor según la estadística que el grupo de placebo. El vómito fue el único evento

reportado por más pacientes (p 0.05) recibiendo divalproato de sodio en comparación con el placebo.

Tabla 1 Eventos Adversos Reportados por más del 5% de Pacientes Tratados con Divalproato de sodio Durante los Ensayos Controlados con Placebo de Manía Aguda 1

Evento Adverso Divalproato de sodio (n = 89)

Placebo (n = 97)

Náusea 22% 15%

Somnolencia 19% 12%

Mareos 12% 4%

Vómitos 12% 3%

Lesión accidental 11% 5%



Astenia 10% 7%

Dolor abdominal 9% 8%

Dispepsia 9% 8%

Erupción 6% 3% 1 Los siguientes eventos adversos ocurrieron a una incidencia igual o mayor para placebo que para divalproato de sodio: dolor de espalda, cefalea, dolor (no especificado), estreñimiento, diarrea, temblor y faringitis.

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más del 1% pero no menos del 5% de los 89 pacientes tratados con divalproato de sodio en los ensayos clínicos controlados: General: Dolor de pecho, escalofríos, quiste, fiebre, infección, dolor de cuello, rigidez de cuello. Sistema cardiovascular: Hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural, taquicardia, vasodilatación Sistema digestivo: Anorexia, incontinencia fecal, flatulencia, gastroenteritis, glositis, absceso peridental. Sistema Hemático y Linfático: Equimosis. Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema, edema periférico. Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, calambres en las piernas, espasmo muscular. Sistema nervioso: Sueños anormales, marcha anormal, agitación, ataxia, reacción catatónica, confusión, depresión, diplopía, disartria, alucinaciones, hipertonía, hipoquinesia, insomnio, parestesia, reflejos aumentados, discinesia tardía, anormalidades del pensamiento, vértigo. Sistema respiratorio: Disnea, rinitis. Piel y Apéndices: Alopecia, lupus eritematoso discoide, piel seca, furunculosis, erupción maculopapular, seborrea. Sentidos especiales: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, ojos secos, dolor de oídos, dolor de ojos, tinitus. Sistema urogenital: Dismenorrea, disuria, incontinencia urinaria. Migraña Con base en los dos ensayos clínicos controlados con placebo y su extensión a largo plazo, divalproato de sodio fue en general bien tolerado con la mayoría de eventos adversos clasificados como leves a moderados en severidad. De los 202 pacientes expuestos a divalproato de sodio en los ensayos controlados con placebo, el 17% descontinuó por intolerancia. Esto se compara con una tasa de 5% para los 81 pacientes con placebo. Incluyendo el estudio de extensión a largo plazo, los eventos adversos

reportados como la razón principal para descontinuación en 1% de 248 pacientes tratados con divalproato de sodio fueron alopecia (6%), náusea y/o vómitos (5%) aumento de peso (2%), temblor (2%), somnolencia (1%), SGOT y/o SGPT elevado (1%) y depresión (1%). La Tabla 2 incluye aquellos eventos adversos reportados por pacientes en los ensayos controlados con placebo, donde la tasa de incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue mayor que 5% y fue mayor que la de los pacientes con placebo.

Tabla 2 Eventos Adversos Reportados por más del 5% de Pacientes Tratados con Divalproato de sodio Durante los Ensayos Controlados con Placebo en Migraña con una Mayor Incidencia que los Pacientes Tomando Placebo 1

Evento Adverso / Sistema Corporal

Divalproato de sodio (n = 202)

Placebo (n = 81)

Sistema Gastrointestinal

Náusea 31% 10%

Dispepsia 13% 9%



Diarrea 12% 7%

Vómitos 11% 1%

Dolor abdominal 9% 4%

Aumento del apetito 6% 4%

Sistema Nervioso

Astenia 20% 9%

Somnolencia 17% 5%

Mareos 12% 6%

Temblor 9% 0%

Otros

Aumento de peso 8% 2%

Dolor de espalda 8% 6%

Alopecia 7% 1% 1 Los siguientes eventos adversos ocurrieron en por lo menos 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio y a una incidencia igual o mayor para placebo que para divalproato: dolor (no especificado), infección, síndrome gripal y faringitis.

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más del 1% pero no más del 5% de los 202 pacientes tratados con divalproato de sodio en los ensayos clínicos controlados: General: Dolor de pecho, escalofríos, edema facial, fiebre, malestar. Sistema cardiovascular: Vasodilatación. Sistema digestivo: Anorexia, estreñimiento boca seca, flatulencia, trastornos gastrointestinales (no especificados), estomatitis. Sistema Hemático y Linfático: Equimosis. Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema, edema periférico, aumento de SGOT, aumento de SGPT Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas, mialgia. Sistema nervioso: Sueños anormales, amnesia, confusión, depresión, labilidad emocional, insomnio, nerviosismo, parestesia, trastorno del habla, anormalidades del pensamiento, vértigo Sistema respiratorio: Aumento de la tos, disnea, rinitis, sinusitis Piel y Apéndices: Prurito, erupción. Sentidos especiales: Conjuntivitis, trastorno del oído, perversión del gusto, tinitus. Sistema urogenital: Cistitis, metrorragia, hemorragia vaginal. Epilepsia Crisis parciales complejas (CPC) En base a un estudio controlado con placebo usándolo como terapia adyuvante para el tratamiento de crisis parciales complejas, el divalproato fue generalmente bien tolerado y la mayoría de eventos adversos fueron clasificados de severidad leve a moderada. La intolerancia fue la primera razón para la descontinuación en los pacientes tratados con divalproato de sodio (6%), comparados con 1% de los pacientes tratados con placebo. La tabla 3 detalla un listado de los efectos adversos que surgieron del tratamiento, que fueron reportados por más o igual del 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de la terapia concomitante para el tratamiento de crisis parciales complejas. Debido a que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilépticos, no es posible, en la mayoría de los casos, determinar si los efectos adversos



siguientes, pueden ser atribuidos al divalproato de sodio solo o a la combinación del divalproato de sodio con otros medicamentos antiepilépticos.

Tabla 3 Eventos adversos reportados en más o igual al 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio, durante el estudio controlado con placebo, de la terapia concomitante de crisis parciales complejas

Sistema corporal / evento adverso

Divalproato de sodio (%) (n = 77)

Placebo (%) (n = 70)

General

Cefalea 31 21

Astenia 27 7

Fiebre 6 4

Sistema gastrointestinal

Náuseas 48 14

Vómito 27 7

Dolor abdominal 23 6

Diarrea 13 6

Anorexia 12 0

Dispepsia 8 4

Constipación 5 1

Sistema nervioso

Somnolencia 27 11

Tremor 25 6

Mareos 25 13

Diplopía 16 9

Ambliopía / visión borrosa 12 9

Ataxia 8 1

Nistagmus 8 1

Inestabilidad emocional 6 4

Juicio anormal 6 0

Amnesia 5 1

Sistema respiratorio

Síndrome gripal 12 9

Infección 12 6

Bronquitis 5 1

Rinitis 5 4

Otros

Alopecia 6 1

Pérdida de peso 6 0



La tabla 4 detalla un listado de los eventos adversos que surgieron del tratamiento, que fueron reportados por más o igual al 5% de los pacientes en el grupo de alta dosis del divalproato de sodio y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo con baja dosis, en un estudio controlado del divalproato de sodio como monoterapia de las crisis parciales complejas. Puesto que los pacientes habían sido dosificados con otro fármaco antiepiléptico durante la primera parte del estudio, en muchos casos no es posible determinar si los efectos adversos siguientes pueden ser atribuidos a divalproato de sodio solo o a la combinación de divalproato de sodio con otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 4 Eventos adversos reportados en más o igual al 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio, en el grupo con alta dosis, durante el estudio controlado de la monoterapia de las crisis parciales complejas

Sistema corporal / efecto adverso

Alta dosis (%) (n=131)

Baja dosis (%) (n=134)

General

Astenia 21 10

Sistema digestivo

Náuseas 34 26

Diarrea 23 19

Vómito 23 15

Dolor abdominal 12 9

Anorexia 11 4

Dispepsia 11 10

Sistema hemático / linfático

Trombocitopenia 24 1

Equimosis 5 4

Trastornos metabólicos y nutricionales

Ganancia de peso 9 4

Edema periférico 8 3

Sistema nervioso

Tremor 57 19

Somnolencia 30 18

Mareos 18 13

Insomnio 15 9

Nerviosismo 11 7

Amnesia 7 4

Nistagmus 7 1

Depresión 5 4

Sistema respiratorio

Infección 20 13



Faringitis 8 2

Disnea 5 1

Piel y anexos

Alopecia 24 13

Sentidos especiales

Ambliopía / visión borrosa 8 4

Tinnitus 7 1

La cefalea fue el único evento adverso que ocurrió en más o igual al 5% de los pacientes en el grupo con dosis alta en una incidencia igual o mayor en el grupo de dosis más baja.

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados en más del 1% pero menos del 5% de los 358 pacientes tratados con divalproato de sodio, en los estudios controlados de crisis parciales complejas: General: Dolor en el pecho, dolor en la espalda, malestar. Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones. Sistema digestivo: Apetito incrementado, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso peridental. Sistema hematológico y linfático: Petequias. Trastornos metabólicos y nutricionales: Valores de TGO sérica y TGP sérica aumentados. Sistema músculoesquelético: Mialgia, contracturas, artralgia, calambres en las piernas, miastenia. Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, anormalidades de la marcha, parestesia, hipertonía, incoordinación, anormalidades del sueño, desórdenes de personalidad. Sistema respiratorio: Sinusitis, aumento de la tos, neumonía, epistaxis. Piel y anexos: Erupción cutánea, prurito y piel seca. Sentidos especiales: Alteración del gusto, visión anormal, sordera y otitis media. Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia urinaria. Otras Poblaciones de Pacientes Los efectos adversos que se han reportado con todas las formas de dosificación del valproato en los estudios de epilepsia, reportes espontáneos y otras fuentes son listados a continuación por sistema corporal. Gastrointestinal La mayoría de los efectos colaterales reportados comúnmente al inicio de la terapia han sido: náuseas, vómito e indigestión. Estos efectos han sido usualmente transitorios y raramente requieren descontinuación de la terapia. Diarrea, calambres abdominales y constipación desórdenes gingivales (principalmente hiperplasia gingival) han sido reportados. También han sido observados anorexia con leve pérdida de peso y apetito incrementado con ganancia de peso. La administración de divalproato de sodio con cubierta entérica puede resultar en la reducción de los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes. Se ha reportado obesidad en casos raros en la experiencia post mercadeo. Efectos sobre el Sistema Nervioso Central Se ha informado sedación en pacientes que reciben solo valproato, pero ocurre más frecuentemente en pacientes que reciben tratamientos combinados. La sedación habitualmente desaparece al reducir los otros medicamentos antiepilépticos. El tremor (posiblemente relacionado a la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmus, diplopía, asterixis, “manchas frente a los ojos”, disartria, mareo, confusión, hiperestesia, vértigo, incoordinación, discapacidad en la memoria, desorden cognitivo, y parkinsonismo. Raros casos de



coma han ocurrido en pacientes que reciben valproato solo o en combinación con fenobarbital. En raras ocasiones se ha producido encefalopatía con o sin fiebre poco después de iniciar monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles plasmáticos inapropiadamente altos; aunque la recuperación se ha descrito después del retiro del medicamento, han ocurrido desenlaces fatales en pacientes con encefalopatía hiperamonémica, particularmente aquellos con desórdenes del ciclo de la urea (Ver ADVERTENCIAS - Desórdenes del Ciclo de la Urea- Hiperamonemia y encefalopatía asociada al uso concomitante de topiramato- Hiperamonemia). Han habido reportes post mercadeo de atrofia cerebral reversible e irreversible y atrofia cerebelar temporal asociada con el uso de productos conteniendo valproato. En algunos casos, los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes (ver sección de ADVETENCIAS Y PRECAUCIONES – Atrofia cerebral). Atrofia cerebral vista en niños expuestos a valproato in útero condujo a varias formas de eventos neurológicos, incluyendo atrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor. Se han reportado también malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo (ver sección de EMBARAZO Y LACTANCIA). Dermatológicos Pérdida de pelo transitoria, desórdenes del cabello (como textura anormal, cambio en el color, crecimiento anormal), erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado casos raros de necrólisis epidérmica tóxica, incluyendo un caso fatal de un niño de 6 meses de edad que estaba tomando valproato y varias otras medicaciones simultáneas. Un caso adicional de necrosis epidérmica tóxica que resultó en la muerte, fue reportado en un paciente de 35 años de edad con SIDA, que estaba tomando simultáneamente varias medicaciones y que tenía historia de múltiples reacciones cutáneas a medicamentos. Reacciones serias en piel se han reportado con el uso concomitante de lamotrigina y valproato (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS - Lamotrigina). Trastornos de la uña y el lecho ungueal se han reportado también en el marco de la experiencia post mercadeo. Psiquiátricos Se ha reportado alteración emocional, depresión, psicosis, agresividad, hiperactividad psicomotora, hostilidad, agitación, alteración en la atención, comportamiento anormal, desorden de aprendizaje y deterioro del comportamiento. Músculo-esqueléticos Debilidad. Se han recibido informes de que la masa ósea ha disminuido, esto puede resultar en una osteoporosis u osteopenia durante el tratamiento a largo plazo con medicamentos anticonvulsivos, incluyendo el valproato. Algunos estudios han indicado que los suplementos de calcio y vitamina D pueden ser de gran beneficio para los pacientes que están recibiendo tratamiento crónico de valproato. Hematológicos La trombocitopenia y la inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, pueden estar reflejadas en la alteración del tiempo de sangrado, petequias, contusiones, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia franca (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS – warfarina y PRECAUCIONES – Generales). Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo la macrocítica con o sin deficiencia de folato, supresión de la médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria aguda intermitente.



Hepáticos Elevaciones menores de las transaminasas (TGO y TGP) y de la DHL son frecuentes y parecen estar relacionadas con la dosis. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio incluyen incremento en la bilirrubina en suero y cambios anormales en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente grave (ver ADVERTENCIAS - Hepatotoxicidad). Endocrinos Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, agrandamiento de las mamas, galactorrea e inflamación de las glándulas parótidas. Hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acné, alopecia parcheada masculina y/o incremento de andrógenos). Pruebas anormales de la función tiroidea, incluyendo hipotiroidismo (ver PRECAUCIONES - Generales). Ha habido rara incidencia de reportes espontáneos de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido relación causa y efecto. Pancreáticos Pancreatitis aguda incluyendo fatalidades (ver ADVERTENCIAS - Pancreatitis). Metabólicos Hiperamonemia (ver PRECAUCIONES - Hiperamonemia), hiponatremia y secreción inapropiada de la hormona antidiurética. Ha habido reportes extraños del síndrome de Fanconi que ha aparecido principalmente en niños. Se han reportado concentraciones reducidas de la carnitina aunque no se ha determinado su importancia clínica. Ha ocurrido hiperglicinemia (concentración de glicina elevada en el plasma) que fue asociada con resultado fatal en un paciente con hiperglicinemia no cetósica preexistente. Resistencia a la insulina y dislipidemia han sido también reportados en el marco de la experiencia post-comercialización. Genitourinario Enuresis, fallo renal, nefritis tubulointesticial e infección del tracto urinario. Reproducción Se ha reportado infertilidad masculina incluyendo azoospermia, análisis anormales de esperma, disminución de la cuenta de esperma, anormalidad en la morfología de espermatozoides, aspermia, y disminución en la movilidad de espermatozoides. Sentidos especiales Se ha reportado pérdida de la audición, reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido relación causa y efecto. También se ha reportado dolor de oído. Neoplasmas benignos, malignos e inespecíficos (incluyendo quistes y pólipos) Síndrome mielodisplásico



Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales Efusión pleural Otros Reacción alérgica, anafilaxia, edema de las extremidades, lupus eritematoso, rabdomiólisis, deficiencia de biotina/deficiencia de biotinidasa dolor de huesos, incremento de tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia. Reporte de sospecha de reacciones adversas Es importante reportar cualquier sospecha de reacción adversa después de la autorización del medicamento. Esto permite el control continuo del equilibrio entre el beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de salud que reporten sobre cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de informes. 15. SINTOMAS Y TRATAMIENTO DE DOSIS EXCESIVAS La sobredosis de valproato puede producir somnolencia, bloqueo cardíaco, hipotensión y shock/colapso circulatorio y coma profundo. Se han comunicado casos fatales; sin embargo, hubo pacientes que se recuperaron de niveles de valproato de hasta 2120 mcg/mL. La presencia del contenido de sodio en las formulaciones de valproato pueden causar hipernantremia cuando se toma una sobredosis. En los casos de sobredosificación, la fracción de fármaco no unida a la proteína es alta y la hemodiálisis o la hemodiálisis en tándem junto con hemoperfusión pueden eliminar gran parte del fármaco. El beneficio del lavado gástrico o la emesis variará de acuerdo al tiempo transcurrido desde la ingestión. Se deberá aplicar medidas generales de apoyo prestando particular atención al mantenimiento de una adecuada diuresis. La naloxona puede revertir los efectos depresores de la sobredosis de valproato sobre el SNC. Debido a que la naloxona teóricamente también podría revertir los efectos antiepilépticos del valproato, deberá emplearse con precaución en pacientes con epilepsia.

16. VIA DE ADMINISTRACION Y DOSIFICACION General Divalproato de sodio en tabletas se administra por vía oral y deben tragarse enteras, sin masticarse. Epilepsia Divalproato de sodio en tabletas está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en crisis parciales complejas en pacientes adultos y pediátricos desde los 10 años, y en crisis de ausencia simples y complejas en adultos y adolescentes. Puesto que la dosificación de divalproato de sodio se titula en forma ascendente, se pueden ver afectadas las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina, y/o fenitoína (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).



Crisis Parciales Complejas (CPC) Para adultos y niños de 10 años de edad o mayores Monoterapia (Terapia inicial) Divalproato de sodio no se ha estudiado en forma sistemática como terapia inicial. Los pacientes deberán iniciar la terapia a 10 a 15 mg/Kg/día. La dosificación deberá incrementarse de 5 a 10 mg/Kg/semana para lograr una óptima respuesta clínica. Regularmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/Kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden hacer recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato para uso a dosis superiores a 60 mg/Kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones plasmáticas mínimas de valproato total superiores a 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con dosis más altas deberá ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. (Ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES-Trombocitopenia) Conversión a Monoterapia Los pacientes deberán iniciar la terapia en 10 a 15 mg/Kg/día. La dosificación podrá incrementarse en 5 a 10 mg/Kg/semana para lograr la óptima respuesta clínica. Regularmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/Kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden hacer recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/Kg/día. Normalmente se puede reducir la dosificación del fármaco antiepiléptico (FAE) concomitante en aproximadamente 25% cada dos semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia con divalproato de sodio, o demorada en una a dos semanas si existe una preocupación sobre el riesgo que se presenten crisis con una reducción de la dosificación. La velocidad y duración de la descontinuación del fármaco antiepiléptico concomitante puede ser altamente variable, y los pacientes deberán ser monitoreados estrechamente durante este período por una mayor frecuencia de las crisis. Terapia adyuvante Divalproato de sodio puede ser agregado al régimen del paciente a una dosificación de 10 a 15 mg/Kg/día. La dosificación puede incrementarse en 5 a 10 mg/Kg/semana hasta lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/Kg/día. Si no se ha logrado la respuesta clínica óptima, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden hacer recomendaciones en relación a la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/Kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, deberá ser administrada en dosis divididas. En un estudio de terapia adyuvante para crisis parciales complejas en el cual los pacientes estaban recibiendo ya sea carbamazepina o fenitoína en adición a divalproato de sodio, no se requirieron ajustes de la dosificación de carbamazepina o fenitoína (ver ESTUDIOS CLÍNICOS). Sin embargo, debido a que el valproato puede interactuar con estos o con otros fármacos antiepilépticos administrados concomitantemente así como con otros fármacos, se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de los fármacos antiepilépticos concomitantes durante el curso temprano de la terapia (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).



Crisis de Ausencia Simples y Complejas La dosis inicial recomendada es de 15 mg/Kg/día, aumentando a intervalos de una semana en 5 a 10 mg/Kg/día hasta que se controlen las crisis o los efectos adversos impidan los futuros incrementos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/Kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, deberá ser administrada en dosis divididas. No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia variarán desde 50 a 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Debido a que la dosificación de divalproato de sodio se titula en aumento, se pueden ver afectadas las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína (ver PRECAUCIONES). Los fármacos antiepilépticos no deberán ser descontinuados en forma abrupta en pacientes en los cuales el fármaco se administra para evitar crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar status epilépticos con hipoxia concurrente y riesgo a la vida. Conversión de Ácido Valproico a Divalproato de sodio En pacientes que reciben previamente terapia con ácido valproico, los productos de divalproato de sodio se deben iniciar a la misma dosis diaria y horario. Después que se estabilice al paciente con el producto de divalproato de sodio, se puede elegir un horario de dosificación de dos o tres veces al día en el paciente seleccionado. En niñas, adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas El divalproato de sodio debe ser iniciado y supervisado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. El tratamiento solo se debe iniciar si otros tratamientos son ineficaces o no se toleran y el riesgo-beneficio debe ser cuidadosamente reconsiderado en revisiones regulares del tratamiento. Prescribir el divalproato de sodio como monoterapia, en la menor dosis eficaz y dividir la dosis diaria de divalproato en varias dosis pequeñas a tomarse durante todo el día (la dosis diaria de divalproato debe dividirse en al menos dos dosis individuales). El uso de una formulación de liberación prolongada es preferible a otras formulaciones de tratamiento a fin de evitar concentraciones plasmáticas muy elevadas. Manía La dosis inicial recomendada es de 750 mg al día en dosis divididas. La dosis debe incrementarse tan rápidamente como sea posible para lograr la dosis terapéutica más baja que produce el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentraciones plasmáticas. En ensayos clínicos controlados con placebo de manía aguda, los pacientes fueron dosificados a una respuesta clínica con una concentración plasmática mínima entre 50 y 125 mcg/mL. Las concentraciones máximas se lograron en general en 14 días. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/Kg/día. No hay evidencia disponible de ensayos controlados que guíen a un médico en un período más largo en el manejo de un paciente que mejora durante el tratamiento con divalproato de sodio de un episodio maniático agudo. Mientras se ha acordado en general que el tratamiento farmacológico más allá de una respuesta aguda en manía es deseable, tanto para el mantenimiento de la respuesta inicial como para la prevención de nuevos episodios maníacos, no hay datos obtenidos en forma sistémica que respalden los beneficios de divalproato de sodio en dicho tratamiento a más largo plazo. Aunque no hay datos de



eficacia que se dirijan específicamente a un tratamiento antimaníaco de más largo plazo con divalproato de sodio, la seguridad de divalproato de sodio en el uso a largo plazo se confirma por datos de revisiones de registros que involucran a aproximadamente 360 pacientes tratados con divalproato de sodio por más de tres meses. En adolescentes, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas el divalproato de sodio debe ser iniciado y supervisado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la manía. El tratamiento solo se debe iniciar si otros tratamientos son ineficaces o no se toleran y el riesgo-beneficio debe ser cuidadosamente reconsiderado en revisiones regulares del tratamiento. Prescribir el divalproato de sodio como monoterapia, en la menor dosis eficaz y dividir la dosis diaria de divalproato en varias dosis pequeñas a tomarse durante todo el día (la dosis diaria de divalproato debe dividirse en al menos dos dosis individuales). El uso de una formulación de liberación prolongada es preferible a otras formulaciones de tratamiento a fin de evitar concentraciones plasmáticas muy elevadas. Migraña La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día. Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis hasta de 1,000 mg/día. En los ensayos clínicos, no hubo evidencia de que dosis más altas llevaran a una mayor eficacia. Divalproato de sodio sólo debe ser iniciado y supervisado por un especialista con experiencia en el manejo de la migraña. El tratamiento solo se debe iniciar si otros tratamientos son ineficaces o no se toleran y el riesgo-beneficio debe ser cuidadosamente reconsiderado en revisiones regulares del tratamiento. Recomendaciones Generales de Dosificación Dosificación en Pacientes de Edad Avanzada. Debido a una reducción en la depuración del valproato no unido y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en ancianos, la dosis de inicio deberá reducirse en estos pacientes. Las dosis deberán incrementarse más lentamente y con un monitoreo regular de la ingesta de líquidos y alimento, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la descontinuación de valproato en pacientes con menos ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica última deberá lograrse en base de la respuesta tanto clínica como de tolerabilidad (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES- Somnolencia en pacientes de edad avanzada y Propiedades Farmacológicas-Pacientes de edad Avanzada). Eventos Adversos Relacionados con la Dosis La frecuencia de efectos adversos (especialmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar significativamente a concentraciones de valproato total mayor o igual a 110 mcg/mL (mujeres) o mayor o igual a 135 mcg/ml (hombres) (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES -Trombocitopenia). El beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas deberá ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Irritación Gastrointestinal Pacientes quienes experimentan irritación gastrointestinal pueden beneficiarse con la administración del fármaco con las comidas o aumentar lentamente la dosis desde un nivel inicial bajo.



17. PRESENTACION

Epival 250 mg se presenta en frasco con 30 y 60 Tabletas con capa entérica Epival 500 mg se presenta en frasco con 30 Tabletas con capa entérica Mantener fuera del alcance de los niños Producto bajo estricto control médico. Venta por prescripción médica. Manténgase en lugar fresco y seco: a temperatura ambiente no mayor a 30°C. Hecho en México por Abbott Laboratories de México S.A. de C.V., México D.F. Distribuido por: Abbott Laboratorios S.A., Guatemala .C.A. Importado y Distribuido por Abbott Laboratories International Co. Santo Domingo, República Dominicana.

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1. NOMBRE COMERCIAL 2. FORMULA QUIMICA … · Proyecto de inserto Epival 250 mg Tabletas con capa entérica Epival 500 mg Tabletas con capa entérica Divalproato sódico Lista no