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Anticuerpos monoclonales en hiperlipemiasDra. Lucinda Villaescusa Castillo
Profesora Titular de Farmacología
Departamento de Ciencias Biomédicas
Madrid, 23 de febrero de 2017
Contenido
• Hipercolesterolemia. Objetivos terapéuticos. Tratamiento farmacológicoestándar
• Nuevas dianas terapéuticas en hipercolesterolemia
• ¿Qué son los anticuerpos monoclonales? ¿Cómo se obtienen?
• Desarrollo de anticuerpos monoclonales para el tratamiento de lahipercolesterolemia
• Aspectos farmacológicos de los anticuerpos monoclonales anti-PCSK9
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Hipercolesterolemia familiar (HF)
• Diagnóstico genético. Mutaciones en los genes de:
• Receptor de lipoproteína de baja densidad (rLDL)• Apolipoproteína B (apoB)• PCSK9
• Diagnóstico clínico• Niveles muy elevados de cLDL• Historia familiar de hipercolesterolemia• Antecedentes de ECP• Presencia de xantomas y/o arco corneal
Mecanismo de transmisión autosómico dominante
El riesgo de presentar ECV enla década de los 50 años esaproximadamente del 55% envarones y del 24% en mujeres
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Hipercolesterolemia familiar (HF)Objetivo terapéutico y tratamiento estándar
Objetivo terapéutico• Niveles de cLDL• Valoración global del riesgo cardiovascular
Evaluación
conjunta
Clasificación del tipo y dosis de estatinas según su potencia en
la reducción del cLDL
(~40 mg/dL)
Cannon CP et al. N Engl J Med 2015; 372: 2387-2397
Objetivo terapéutico
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Hipercolesterolemia familiar (HF)Nuevas estrategias terapéuticas
Hipercolesterolemia familiar homocigota: adaptación a España del documento de posición del
grupo de consenso sobre HF de la SEA y la FHF. Ascaso, JF, Mata P, Arbona C, Civeira F,
Valdivielso P y Masana L.http://dx.doi.org/10.1016/j.arteri.2015.01.002
Inhibición de síntesis de apoB mediante la acción de unoligonucleótido antisentido
LOMITAPIDA
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Anticuerpos monoclonales (AcMo)¿Qué son?
Estructura básica de un AcMo
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Anticuerpos monoclonales¿Cómo se obtienen?
Tecnología de Phage Display Ratones transgénicosInmunización
Therapeutic antibodies for Human diseases at the dawn of The twenty-first century Ole henrik brekke*
and inger sandlie. 2002 Nature Publishing Group
Desarrollo de AcMo en hipercolesterolemiaDiana: PCSK9 (Proproteína Convertasa Subtilisina Kexina 9)
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Proteína PCSK9
Azul: afroamericanos
Gris: caucásicos
Mutaciones de PCSK9
de pérdida de función
(Nabil Seidahy cols.)
• Papel clave del rLDLhepático en la homeostasisdel colesterol
• La afinidad de los rLDLhepáticos por la apoB de laLDL les permite eliminareficazmente estas partículasdel plasma.
• Internalización del complejoLDL-rLDL en el hepatocito
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Función y reciclado del rLDL (I)
• Fusión de las vesículasrecubiertas de clatrinacon los endosomas
• Disociación de laspartículas LDL de losrLDL debido al entornoácido
• Transporte de laspartículas de LDL libreshacia los lisosomas ydegradación de lasmismas
• Reciclado de los rLDLlibres
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Función y reciclado del rLDL (II)
La capacidad de los rLDL para reciclarse es un componente clave que determina la eficacia del hígado para reducir los niveles de cLDL plasmático
• La PCSK9 se sintetiza en los hepatocitos y se secreta al plasma en forma funcional
• Se une a los rLDL en la superficie del hepatocito y se internaliza en el endosoma
• El complejo rLDL/PCSK9 se dirige hacia el lisosoma para su degradación → se impide el reciclaje de rLDL
• Menor tasa de eliminación de LDL y aumento de los niveles de LDL en plasma
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Proproteína Convertasa Subtilisina Kexina 9 (PCSK9)Regulación del reciclado del rLDL
Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9¿Cómo actúan? Efectos sobre la concentración de rLDL
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Ausencia de PCSK9 → ↑ rLDL / ↓ c-LDL
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Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9Aspectos moleculares
• Evolocumab (Repatha®)
Asn298
• Alirocumab (Praluent®)
Tratamiento de adultos con hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta primaria, como
adyuvante a la dieta, en combinación con una estatina y otro hipolipemiante en pacientes que
no alcanzan el objetivo de c-LDL con la dosis máxima tolerada de estatinas, o en monoterapia
o en combinación con otros hipolipemiantes en pacientes con intolerancia o contraindicación a
estatinas. También ha sido autorizado en pacientes a partir de 12 años de edad con
hipercolesterolemia familiar homocigótica, en combinación con otros hipolipemiantes.
Tratamiento de adultos con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia no
familiar e hipercolesterolemia familiar heterocigótica) o dislipemia mixta primaria,
como adyuvante a la dieta, en combinación con una estatina o con una estatina y otro
hipolipemiante en pacientes que no alcanzan el objetivo de c-LDL con la dosis máxima
tolerada de estatinas, o en monoterapia o en combinación con otros hipolipemiantes en
pacientes con intolerancia o contraindicación a estatinas.
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Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9Perfil farmacocinético
• Vía de administración: SC (Dosis: 140, 420 mg)
• Cmáx: 13,0 µg/ml (140 mg) y 46,0 µg/ml (420 mg)
• tmáx: 3-4 días
• Vd: 3,3 l
• Biodisponibilidad: 72%
• t1/2: 11-17 días
• Eliminación: 12±2 ml/h
– Vía fisiológica
– No participación de hígado o riñón
• Bajo riesgo de interacciones farmacológicas
• Vía de administración: SC (Dosis: 75, 150, 300 mg)
• tmáx: 3-7 días
• Vd: 0,04-0,05 l/kg
• Biodisponibilidad: 85%
• t1/2: 12 días
• Eliminación:
– Vía fisiológica
– No participación de hígado o riñón
• Bajo riesgo de interacciones farmacológicas
Alirocumab(Crystal structure)
Evolocumab Alirocumab
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Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 Efecto sobre los niveles de PCSK9 y c-LDL
Dosis estándar de anticuerpos monoclonales
Fármaco mg/2 semanas mg/4 semanas
Evolocumab 140 420
Alirocumab 75/150 300
Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 Evolocumab. Estudios de eficacia
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Gupta, S. Development of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors and the clinical potential of monoclonal antibodies in the management of lipid disorders. Vascular Healthand Risk Management 2016:12 421–433
Características• Fase 3• 12 semanas• HFHe• Dislipemia mixta• Pacientes con diferente RCV• Tratamiento basal variable• Pacientes intolerantes a
estatinas• Dosis: 140 mg/2 sem ó 420
mg/mes
La reducción media de cLDL fue:- 57-74% frente a placebo- 38-46% frente a ezetimiba
Sin estatinas
Intolerancia a estatinas
Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 Evolocumab. Estudios de eficacia
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Gupta, S. Development of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors and the clinical potential of monoclonal antibodies in the management of lipid disorders. Vascular Healthand Risk Management 2016:12 421–433
La reducción de cLDL fue
superior al 50%
Los resultados a las 12
semanas se mantienen en la
semana 52.
Características• Fase 3• 52 semanas• Dosis: 420 mg/mes• HFHe• Dislipemia mixta• Pacientes con diferente RCV• Con tratamiento optimizado,
pero sin alcanzar objetivo
Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 Evolocumab. Estudios de eficacia en HFHo
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Gupta, S. Development of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors and the clinical potential of monoclonal antibodies in the management of lipid disorders. Vascular Healthand Risk Management 2016:12 421–433
La reducción de cLDL fue:
31% frente a placebo
Características• Fase 2/3• 12 semanas• HFHo• Pacientes en tto. intensivo
con estatinas, con /sin ezetimiba
• No recibían aféresis• Dosis: 420 mg/mes
(HFHo)
Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 Alirocumab. Estudios de eficacia
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Gupta, S. Development of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors and the clinical potential of monoclonal antibodies in the management of lipid disorders. Vascular Healthand Risk Management 2016:12 421–433
Características• Fase 3• HFHe• No HF• Dislipemias mixtas• Dosis: 75-150 mg/2 sem y 300
mg/mes• Población con RCV variable• Tratamiento basal variable
• Estatinas• Con o sin ezetimiba
• Intolerancia a estatinas
Finalizado 56,4% frente a placebo
30,4%
La reducción media de cLDL fue:- 39-62% frente a placebo- Aprox. 30% frente a ezetimiba
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Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 Efectos adversos
• Detección de anticuerpos antifármaco (0,1% de los pacientes)
• No se han detectado anticuerpos neutralizantes
Evolocumab Alirocumab
• Detección de anticuerpos antifármaco (4,8% de los pacientes, frente al 0,6% del grupo control)
• Detección de anticuerpos neutralizantes (1,2%)
Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 Efecto de evolocumab sobre la enfermedad arterial coronaria
Estudio GLAGOV (Global Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound)
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Stephen J. Nicholls, MBBS, PhD1,2; Rishi Puri, MBBS, PhD2; Todd Anderson, MD3; et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients. The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA.2016;316(22):2373-2384. doi:10.1001/jama.2016.16951
• 968 pacientes con EAC tratados con estatinas
• Tratamiento: Evolocumab 420 mg o placebo/mes
• Duración: 78 semanas
• Variable de eficacia primaria: % de cambio en el volumende la placa de ateroma (PAV) medido por ecografíaintravascular de alta resolución (IVUS)
• 1% de cambio en PAV en relación con la línea base en la semana 78 vsplacebo
• Evolocumab indujo regresión de la placa en un mayor porcentaje depacientes que el placebo (64,3% vs 47,3%)
RESULTADOS
0,05%
0,95%
Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 Efecto de evolocumab sobre la reducción del riesgo CV
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Estudio FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk)
• 27.500 pacientes con IM, ictus isquémico o EAP sintomática y c-LDL ≥70 mg/dL o colesterol no–HDL ≥100 mg/dL con tratamiento optimizado con estatinas
• Tratamiento: evolocumab 140 mg cada 2 semanas o 420 mg mensuales o bien placebo
• El estudio continuó hasta que al menos 1.630 pacientes presentaron un acontecimiento adverso cardíaco mayor clave, de muerte de causa CV, infarto demiocardio o ictus, lo que antes ocurriera.
• Variables de eficacia: Principal: tiempo hasta la muerte CV, IM, ictus, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria
Estudio EBBINGHAUS (Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in high cardiovascUlar risk Subjects)
– 1.900 pacientes incluidos en el estudio de resultados FOURIER
– Se evaluó la función ejecutora (Spatial Working Memory strategy index – variable principal) y variables secundarias de trabajo memorístico, lafunción de memoria, y velocidad psicomotora en el momento basal y en momentos puntuales del estudio
RESULTADOS• La disminución del c-LDL con evolocumab se relaciona con la reducción del RCV (FOURIER)• Evolocumab es no-inferior a placebo respecto al efecto sobre la función cognitiva (EBBINGHAUS)
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En resumen
• El desarrollo de los anticuerpos monoclonales dirigidos hacia la proteína PCSK9 constituye un
buen ejemplo de la importancia de avanzar en el conocimiento de los procesos
fisiopatológicos causantes de las enfermedades
• Los anticuerpos monoclonales anti-PCSK9, con un mecanismo de acción innovador, han
demostrado ser fármacos eficaces en la reducción de los niveles plasmáticos de cLDL, con
persistencia de su efecto durante periodos prolongados y disminuyendo considerablemente
la incidencia de acontecimientos cardiovasculares
• Hasta el momento, ambos fármacos han demostrado ser seguros incluso cuando se alcanzan
niveles muy bajos de cLDL
• Se administran mediante un régimen posológico cómodo que evita los problemas de
discontinuación del tratamiento y facilita la adherencia terapéutica
• Como ocurre con cualquier nuevo medicamento, habrá que esperar resultados derivados de su
uso a más largo plazo
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Desarrollo de anticuerpos monoclonales terapéuticos¿Qué isotipo de IgG elegir?
Salfeld JG. Nat Biotechnol. 2007;25:1369-72
Tipos de Ig
Tipos de IgG
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
En el desarrollo de anticuerpos monoclonales deben considerarse las propiedades de los distintos isotipos de IgG
• La PCSK9 se sintetiza en los hepatocitos y se secreta alplasma en forma funcional
• Se une a los rLDL en la superficie del hepatocito y seinternaliza en el endosoma
• El complejo rLDL/PCSK9 se dirige hacia el lisosoma parasu degradación → se impide el reciclaje de rLDL
• Menor tasa de eliminación de LDL yaumento de los niveles de LDL en plasma
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Proproteína Convertasa Subtilisina Kexina 9 (PCSK9)Regulación del reciclado del rLDL
LDL
Reciclaje de rLDLDegradación lisosomal
Complejo rLDL/PCSK9 conducido al lisosoma
La PCSK9 regula elreciclaje de los rLDLpermitiendo que seandegradados.
Lisosoma
↓ concentración de los rLDL
Disociación de la clatrina
Secreción de PCSK9
PCSK9
Vesícula
Proteína PCSK9
Co-crystal structure of PCSK9-adnectin complex indicating the binding site of
Adnectin on PCSK9. (Note: The binding site is located in the catalytic domain
of PCSK9. The binding site also encompasses the D374 site, mutation of D to
Y at this site leads to autosomal dominant familial hypercholesterolemia.)
ReceptorLDL
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Las mutaciones de ganancia de función en la PCSK9 traen consigo un
aumento de la función de esta enzima, lo cual conduce a una disminución
del reciclaje de los rLDL hacia la superficie de la célula. Esto provoca una
hipercolesterolemia autosómica dominante con aumento de los niveles de
LDL en plasma y aumento del riesgo de aparición de enfermedad
coronaria.
Proproteína Convertasa Subtilisina Kexina 9 (PCSK9)Variantes genéticas
El papel de la PCSK9 en la regulación de los niveles de LDL en plasma está regulado genéticamente
Ganancia de función de PCSK9
Degradación lisosomal del rLDL
Núcleo
Secreción de PCSK9
Mutación de
ganancia de función
Aparato de Golgi
Estas mutaciones de pérdida de función se han asociado con niveles más
bajos de PCSK9 circulante, niveles más bajos de LDL en plasma y menor
incidencia de enfermedad coronaria.
Reciclaje de los rLDL
Las mutaciones del gen PCSK9 humano que conducen a una pérdida de función de la enzima PCSK9 se encuentran en un 1-3% de la población
Mutación de
Pérdida de función
Pérdida de función de PCSK9
Ganancia de función de PCSK9 = rLDL Pérdida de función de PCSK9 = rLDL
Horton JD, y col. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177.
Lakoski SG, y col. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94: 2537-2543.
Abifadel M, y col. Hum Mutat. 2009;30:520-529.
Benn M, y col. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2833-2842.
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La expresión de rLDL y PCSK9 aumenta por regulación cuando ↓ los niveles de colesterol hepático
Degradación lisosomal
↓ síntesis colesterol
↓ internalización colesterol
↓ Colesterol hepático
Proproteína Convertasa Subtilisina Kexina 9 (PCSK9)Su expresión aumenta cuando hay bajos niveles de cLDL hepático
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Anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 Estudios de seguridad y tolerabilidad a largo plazo
Gupta, S. Development of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors and the clinical potential of monoclonal antibodies in the management of lipid disorders. Vascular Healthand Risk Management 2016:12 421–433
