Coagulopatías Adquiridas - Monografía

Clínica de Hematología

Dra. Esperanza Barrera Chairez

Amézquita Castellanos Juan Ramón Becerra Villa Jorge Antonio Gurrola Robles Norma López Flores Aldo Alejandro López Flores Elda Eunice Torres Ramírez Consuelo Elizabeth

Sección E06 Ciclo 2010B

2010

Universidad de Guadalajara

CUCS, Centro Universitario de

Ciencias de la Salud

29/10/2010

Coagulopatías Adquiridas

[COAGULOPATÍAS ADQUIRIDAS] 29 de octubre de 2010

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Introducción

El sistema hemostático normal limita la pérdida de sangre al regular de forma

precisa una variedad de interacciones entre los componentes de la pared

vascular, las plaquetas sanguíneas y las proteínas plasmáticas.

La hemorragia puede deberse a un trastorno hereditario o adquirido del

propio sistema hemostático. En la actualidad, se ha identificado un gran

número de estos trastornos hemorrágicos.

El diagnóstico correcto de estos cuadros patológicos se ve facilitado por

ciertos datos que pueden existir en la anamnesis del paciente, como la forma de

inicio y las zonas de sangrado, los antecedentes familiares de tendencia a la

hemorragia y los antecedentes de consumo de fármacos. En la exploración física

se puede establecer la presencia de hemorragias cutáneas o de deformidades

articulares secundarias a hemartrosis previas.

En primer lugar, se realizan pruebas generales de detección sistemática

para documentar o descartar un trastorno sistémico, y más tarde se pueden

efectuar pruebas generales de detección sistemática para documentar o

descartar un trastorno sistémico, y más tarde se pueden efectuar pruebas

específicas de las proteínas que intervienen en la coagulación o pruebas de la

función plaquetaria con objeto de establecer un diagnóstico exacto.

Las hemorragias que son lo bastante importantes como para requerir una

transfusión de sangre deben ser objeto de una atención especial. La hemorragia

debida a un trastorno plaquetario se suele localizar en zonas superficiales como

la piel y las mucosas, aparece de forma inmediata tras un traumatismo o una

intervención quirúrgica, y se controla fácilmente mediante la aplicación de

medidas locales.

Por lo contrario, la hemorragia debida a un defecto hemostático o de la

coagulación plasmática aparece al cabo de varias horas o días del traumatismo y

no responde al tratamiento local. Estas hemorragias suelen producirse en el

tejido subcutáneo profundo, los músculos, las articulaciones o las cavidades

corporales.


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Hemostasia Secundaria (Coagulación)

Casi simultáneamente a la formación del tapón hemostático primario, se pone

en marcha el proceso de coagulación dependiente de las proteína plasmáticas, y

que consiste en la formación de fibrina soluble a partir de fibrinógeno

plasmático.

Clásicamente este conjunto de reacciones y activaciones de proteínas se

ha interpretado como una cascada en donde se distinguían dos vías: en vía

extrínseca e intrínseca. Actualmente se considera que ambas vías no son

independientes en absoluto, ya que la vía extrínseca activa también al factor X a

través del factor XI, considerándola como el inicio fisiológico de la coagulación.

Sin embargo efectos didácticos y de pruebas diagnósticas, seguimos utilizando

esta nomenclatura.

Vía Extrínseca o del Factor Tisular

Es una vía dependiente del Factor tisular (Tromboplastina) que forma un

complejo con el Factor VII y el Calcio, convirtiendo al factor VII en una proteasa

activa que actúa sobre el factor X activándolo.

Recientemente se ha visto la gran preponderancia de la vía del factor

tisular en el mecanismo de la coagulación, surgiendo de este modo la llamada

“hipótesis alterna o revisada del factor tisular”: el factor tisular es el mejor

indicador de la puesta en marcha del proceso coagulativo, al formar un

complejo con el factor VII, activándolo (factor VIIa). Al mismo tiempo el factor

tisular hace de cofactor del factor VIIa para que actúe sobre IX y X.

Vía Intrínseca o Sistema de Contacto

El plasma contiene todos los elementos necesarios para la coagulación. En este

caso la porción lipídica es el FP3. Los factores de contacto: factor XII,

Precalicreína, y Cininógeno de alto peso molecular, se activan por el contacto

con la piel, complejos Antígeno/anticuerpo, colágeno. El factor XIIa activa al XI

y el XIa al IX, que forma complejo con el factor VIII, el FP3, y el Calcio

(complejo protrombina), activando finalmente el factor X. Como ya mencionó,

el factor XI también es activado por el factor VII (“hipótesis alterna del factor

tisular”).


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Vía Común

El Factor Xa forma un complejo con el factor V y el Calcio que convierte la

Protrombina en Trombina.

Fibrinogénesis y Fibrinólisis

El papel fundamental de la Trombina es activar al factor XIII para actuar frente

al Fibrinógeno convirtiéndolo en polímeros estables de Fibrina.

La lisis del coágulo comienza inmediatamente después de la formación

del coágulo. Sus activadores son tanto por parte de la vía extrínseca (factor

tisular), como por la vía intrínseca, factor XII, así como otros exógenos:

Urokinasa, tPA (activador tisular del plasminógeno).

Los inhibidores del proceso de fibrinólisis ayudan a mantener el

equilibrio hemostático y evitar los fenómenos trombóticos: Antitrombina,

Proteína C, Proteína S.

Factores de la Coagulación


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Esquema de la Coagulación


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Análisis del Sangrado

Se debe indagar acerca de los antecedentes personales de otros fenómenos

hemorrágicos relacionados con intervenciones quirúrgicas, extracciones

dentarias, partos, hemorragias mucosas espontáneas, existencia de hematomas

o equimosis frecuentes, etc.

La edad de presentación del trastorno y su relación con otras

enfermedades (infecciones, colagenosis, enfermedades hematológicas), toma de

fármacos (aspirina, dicumarínicos), también puede ayudarnos en la búsqueda

de la etiología. Los trastornos de la hemostasia primaria: vasos y plaquetas, se

manifiestan con clínica hemorrágica diferente de las coagulopatías por defectos

de proteínas plasmáticas (hemostasia secundaria).

Así, en los trastornos plaquetarios la hemorragia suele ser inmediata (en

los primeros minutos) y su localización mas frecuente es en piel y mucosas:

púrpuras, equimosis, epistaxis, gingivorragias (tras extracciones dentarias),

hematuria.

Cuando se trata de coagulopatías por déficit de factores de la coagulación,

la hemorragia puede tardar horas o incluso días en aparecer. La hemorragia

suele afectar a articulaciones, músculos, órganos internos, y son de mayor

cuantía generalmente.

Estudios Laboratoriales

TTPA: Tiempo de tromboplastina parcial activado o de cefalina. Entre 25-

35 segundos. Evalúa la integridad de la vía intrínseca y vía común (XII,

XI, IX, VIII, X, V, II, I). Se altera por la acción de la heparina.

TP (tiempo de protrombina) o Índice de Quick: Normal entre 10 15

segundos Valora la integridad de la vía extrínseca y común: VII, X, V, II,

I. Aumenta por la acción de los anticoagulantes orales. Se ha establecido

un parámetro normalizado para el control del tratamiento anticoagulante

con dicumarínicos: INR, que permite comparar resultados de los

diferentes laboratorios con reactivos distintos.

TT (Tiempo de trombina). Permite explorar la cantidad y calidad de la

fibrina y fibrinógeno. Oscila entre 20-30 segundos.


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Determinación del Fibrinógeno (Método de Clauss): valora el

Fibrinógeno funcional. Valores normales entre 2-4 g/l.

Determinación del Dímero-D: Son productos de degradación del

Fibrinógeno. Aumentan en estados de hiperactivación de la coagulación

como Coagulación Intravascular Diseminada, Tromboembolismos,

hiperfibrinolisis.

Resultados de las Pruebas Básicas de la Coagulación, Orientación Diagnóstica


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Transfusión Sanguínea Masiva

La transfusión sanguínea tiene efectos inmediatos o tardíos en 10% de los

receptores. En el sujeto transfundido masivamente, las manifestaciones clínicas

de hemólisis aguda pueden ser no reconocidas debido a las complicaciones

propias de la lesión. Los pacientes que reciben transfusión masiva pueden

experimentar complicaciones propias debido al exceso de citrato

anticoagulante, efectos acumulativos de la lesión por almacenamiento de la

sangre, y la temperatura de la sangre asociadas con la rápida infusión.

Muchas víctimas del trauma que sobreviven a la lesión inicial sucumben a

las consecuencias tardías de los esfuerzos de la reanimación por enfermedades

trasmitidas por transfusión e inmunosupresión. Debido a que los riesgos se

relacionan directamente con el número de donantes a los que se expone, no da

garantías el uso indiscriminado y profiláctico de componentes sanguíneos.

Como consecuencia de la administración masiva de componentes de la

sangre se desarrollan complicaciones que afectan: el equilibrio hidroelectrolítico

y ácido – básico; la hemostasia y el funcionamiento de múltiples órganos; este

cuadro se reconoce con el nombre de Síndrome de Transfusión Masiva.

Trastornos del equilibrio hidroelectrolítico y ácido-básico

En el proceso de donación la sangre se mezcla con una sustancia

anticoagulante-preservante el CPDA (CPDA: citrato, fosfato, dextrosa y

adenina). En la TM se infunde gran cantidad de citrato, el cual produce

descenso sustancial del calcio sérico ionizado provocando hipocalcemia que rara

vez es significativa, debido a que el citrato se metaboliza rápidamente en el

hígado; sin embargo, la afectación de este órgano por daño propio o por la

hipotensión y la hipotermia puede favorecer la aparición de manifestaciones

severas de hipocalcemia.

En el almacenamiento de los concentrados de eritrocitos, se produce

aumento del potasio plasmático a razón de 4-6 meq/unidad, debido a que

durante la conservación se produce disminución progresiva del ATP intra-

eritrocitario, que afecta la bomba de sodio/potasio. La hiperpotasemia

ocasionada por la transfusión suele ser pasajera, ya que disminuye cuando los

eritrocitos transfundidos recomienzan el metabolismo activo con captación

intracelular del potasio, además de su consecuente excreción urinaria. En

pacientes con alteraciones renales y en aquellos con isquemia tisular o necrosis

muscular extensa la hiperpotasemia puede estar presente, actuar de forma

sinérgica con la hipocalcemia y la hipotermia en la generación de

complicaciones cardiovasculares, en estos casos el papel de la transfusión es

secundario.


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El pH de los componentes eritrocitarios disminuye progresivamente

siendo de alrededor de 7,16 en el momento del fraccionamiento y de 6,73 a los

35 días de su conservación. Ello unido a los niveles de lactato incrementado,

proporciona una carga ácida de 30-40 mmol/L. Cabría esperarse en la TM una

acidosis metabólica, pero se observa con más frecuencia alcalosis debido a la

rápida metabolización del citrato y del lactato que genera bicarbonato. La

acidosis metabólica suele presentarse en pacientes que mantienen una baja

perfusión tisular y se debe más a la acidosis láctica que a la toxicidad

electrolítica del hemocomponente.

Alteraciones de la coagulación

La cinética de la exanguinotransfusión predice que cerca de 37% del volumen

sanguíneo original permanece después de la pérdida de un volumen de sangre.

En consecuencia la actividad funcional de los factores de coagulación y

plaquetas después del reemplazo de un volumen usualmente es adecuado para

mantener la hemostasia.

La trombocitopenia dilucional es predecible después del cambio de 2 a 3

volúmenes debido a que los elementos remanentes del plasma caen a niveles de

15% y 5%, respectivamente; a esos niveles la hemorragia microvascular difusa es

evidente.

La trombocitopenia es la anormalidad más común asociada con

transfusión masiva. Las plaquetas se pierden durante la hemorragia, la

formación del coágulo y la duración de la recuperación en la técnica de

salvamento. Después de la infusión de 15 a 20 unidades en la mayoría de los

adultos el recuento de plaquetas cae a menos de 100,000/µl9. El sangrado

difuso o intratable a pesar de una adecuada hemostasia quirúrgica se debe a

trombocitopenia más que a dilución de los factores de coagulación. En la

mayoría de los pacientes que sangran está indicada la administración de

concentrados de plaquetas para mantener un recuento de plaquetas de

50x109/l, a menos que se asocien con defectos cualitativos, acidosis o

hipotermia.

Los niveles en los factores V y VIII disminuyen en la sangre almacenada,

pero permanecen en niveles hemostáticos en pacientes con transfusiones

masivas a menos que esté presente un proceso de consumo acelerado. Cuando

se transfunde sangre total, no hay una dilución significativa de esos factores, a

menos que se hayan reemplazado de 3 a 4 volúmenes de sangre.

No hay datos comparables para definir si cuando se administran los GR

empacados en lugar de sangre total, la coagulopatía dilucional pueda ocurrir

más temprano. La prolongacion leve o moderada del TP o TPT no predice con


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exactitud si los niveles de factores de coagulación son inferiores a los

hemostáticos.

Un TP intraoperatorio menor de 1.5 veces lo normal se asocia con

adecuada hemostasia intraoperatoria. La marcada prolongación de esas pruebas

(más de 1.7 veces el control) se debe a menudo a niveles de factores por debajo

de 20% a 30%; por tanto, está indicado el suplemento con PFC o CRIO.

La transfusión de plasma o plaquetas se debe basar en la presencia o

ausencia de sangrado microvascular (no quirúrgico) y en el resultado de las

pruebas de filtro (tamizaje) de la hemostasis (PT, PTT, fibrinógeno y recuento

de plaquetas).

Alteraciones derivadas de la calidad de los componentes de la sangre

Las unidades de concentrado de eritrocitos se encuentran almacenadas entre 1-

6oC, por lo que su rápida administración puede conducir al descenso de la

temperatura corporal. La hipotermia suele provocar enlentecimiento del

metabolismo hepático que: dificulta la eliminación del citrato, aumento del

riesgo de acidosis, favorece la hiperpotasemia, aumenta de la afinidad de la

hemoglobina por el oxígeno y agrava las alteraciones de la coagulación

(previamente explicadas).

Durante la primera semana de almacenamiento de los concentrados de

eritrocitos se produce un descenso progresivo del 2,3 disfofoglicerato

intraeritrocitario, con el consecuente aumento de la afinidad de la hemoglobina

por el oxígeno. La transfusión de estos componentes no aumenta de inmediato

la cantidad de oxígeno liberado a los tejidos, de acuerdo con la proporción de

hemoglobina transfundida. Sólo después de 24 horas en la circulación se

restablecen los niveles normales de 2,3 disfofoglicerato.

Los microagregados formados durante la conservación de los

componentes eritrocitarios son muy pequeños (19-160μ) y pasan al torrente

circulatorio con los filtros habituales. En la TM el número de estos

microagregados es elevado y pueden pasar a la circulación sanguínea pulmonar

y provocar afectación en la microcirculación con lesión de las células

endoteliales alveolo–pulmonares y epiteliales, ocasionando un síndrome de

distress respiratorio del adulto.

Prevención

Durante la transfusión masiva se debe monitorizar el recuento de plaquetas y un

limitado perfil de coagulación. El soporte de plasma y plaquetas se debe dar con

base en la observación clínica con la presencia o ausencia de sangrado

microvascular por mucosas, herida o sitios de venopunción y los resultados de


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las pruebas de filtro para hemostasis (TP, TPT, fibrinógeno y recuento de

plaquetas). Se pueden indicar algunas pruebas adicionales para evaluar la

posibilidad de CID, isquemia hépatica aguda y otras complicaciones asociadas

con el choque.

En la actualidad, no existe una prueba simple de laboratorio que se pueda

usar en el diagnóstico de la CID. Sin embargo, la combinación del bajo recuento

de plaquetas, bajo nivel de fibrinógeno y dímero D elevado y la presencia de

monómeros de fibrina solubles en el contexto del paciente con una condición de

base, son de ayuda y son los indicadores disponibles de CID.

Los productos de degradación del fibrinógeno o dímero D se encuentran

con frecuencia altos en la CID aguda pero no tienen características diagnósticas.

Éstos se pueden elevar en ausencia de CID. El factor 4 plaquetario así como la ß-

trombomodulina se elevan en CID, pero no son diagnósticos porque pueden

aumentar en una variedad de desórdenes intravasculares de la coagulación.

Tratamiento

No hay una pauta estándar para corregir la diátesis hemorrágica asociada con

transfusión masiva. Hay dos modalidades de tratamiento: reemplazo selectivo

de plaquetas y factores basados en signos clínicos y datos de laboratorio y la

administración empírica de componentes sanguíneos antes de caracterizar la

coagulopatía.

No se ha establecido la eficacia clínica de las fórmulas preestablecidas

para guiar el reemplazo con componentes, como dar una o dos unidades de PFC

o sangre total fresca ó 6 unidades de plaquetas por cada 5 unidades de GR. La

mayoría de las veces esas fórmulas proporcionan un soporte insuficiente a

pacientes con coagulopatía de consumo, o CID y son innecesarios para muchas

personas que no desarrollan CID, pero aumenta el riesgo de enfermedades

transmisibles por transfusión y un efecto dilucional no deseado en el

hematocrito.

Las transfusiones de plaquetas, PFC o CRIO se reservan para sujetos

monitorizados clínicamente y con las puebas de laboratorio en quienes se

documentan deficiencias. Una guía grosera la da el recuento de plaquetas y el

fibrinógeno preoperatorio al compararlos con los resultados de estas mismas

pruebas hechas con cada infusión de un volumen sanguíneo sin suplemento de

plasma o plaquetas.

Debido a que la pérdida del número de plaquetas y su función es común,

la orientación inicial del tratamiento es la corrección de la trombocitopenia. En

un paciente inestable con sangrado sin controlar, extensa lesión y choque,

puede ser necesario el tratamiento empírico de concentrado de plaquetas y PFC.

Cuando se sospecha CID, se puede indicar también CRIO debido al consumo de


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fibrinógeno. Cuando un enfermo transfundido masivamente se ha estabilizado,

se observa y se monitoriza.

En 4 unidades de PFC hay la misma cantidad de fibrinógeno (cerca de 2

g) y factor VIII (1,000 unidades) que en 10 unidades de CRIO.

Las transfusiones suplementarias de concentrados de plaquetas y PFC se

administran mejor antes que ocurra una dilución extrema y un sangrado

excesivo. En 10 unidades de plaquetas hay alrededor de 500 ml de plasma, con

la misma cantidad de factores de coagulación estables de 2 unidades de PFC.

Aunque el PFC es de valor en las transfusiones masivas, raramente se requieren

mezclas de igual número de unidades de PFC y GR.

Los pacientes que sangran a pesar de niveles adecuados de plaquetas y/o

factores de coagulación, se deben considerar para exploración quirúrgica. Es

indispensable en estas situaciones una comunicación estrecha entre el médico

tratante y el director del servicio de transfusiones.


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Déficit de Síntesis de Factores Vitamina K-Dependientes

La vitamina K (Filoquinona) es una vitamina liposoluble que desempeña un

papel esencial en la hemostasia. Cuando proviene de los alimentos se absorbe a

nivel del intestino delgado, almacenándose en el hígado. Además, la vitamina K

se sintetiza por la flora endógena que habita en el intestino delgado y el colon.

Tras su absorción y transporte hacia los microsomas hepáticos, esta

vitamina se convierte en un epóxido activo y actúa como cofactor de la

carboxilación enzimática de los residuos de ácido glutámico que contienen las

proteínas del complejo protrombínico.

En ausencia de vitamina K, los factores de la coagulación dependientes de

ella son sintetizados en el hígado, pero tienen una actividad procoagulante

disminuida; por lo anterior se les denomina PIVKAS (Proteínas Inducidas en

Ausencia de Vitamina K).

Factores Dependientes de la Vitamina K

Factor II (Protrombina).

Factor VII (Proconvertina).

Factor IX (Factor Christmas).

Imagen 1. Intestino delgado, sitio donde se absorbe la vitamina K; hígado,

sitio de almacenamiento de la vitamina K proveniente de los alimentos.


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Factor X (Factor Stuart-Prower).

Proteína C.

Proteína S.

El factor VII y la proteína C, que tienen una vida media más breve, son

las primeras en descender.

Debido al rápido descenso del factor VII, los pacientes con una carencia

leve de vitamina K pueden tener un Tiempo de Protrombina (TP) prolongado y

un Tiempo Parcial de Tromboplastina (TPT) normal.

Cuando descienden los valores de los demás factores, el TPT también se

prolonga.

Causas de Deficiencia de Vitamina K

Fármacos que impiden la utilización de vitamina K (como son los

cumarínicos) o su síntesis (sulfamidas, β-lactámicos, antibióticos de

amplio espectro).

Hepatopatías.

Falta de aporte de vitamina K por carencia alimentaria (rara).

Cabe señalar que la vitamina K se encuentra en todas las verduras de

hoja verde, yema de huevo, aceite de soja, soja e hígado.

La carencia alimentaria se asocia con procesos de esterilización intestinal

debida al uso de antibióticos de amplio espectro.

Hipocoagulabilidad Fisiológica del Recién Nacido.

Ha desaparecido de los países occidentales desde que se practica la

administración sistemática de vitamina K a todos los neonatos.

Se debe a un déficit en el aporte y a inmadurez hepática.

Puede cursar con hemorragia intracraneal o digestiva en los primeros

días de vida, constituyendo la Enfermedad Hemorrágica del Recién Nacido.

Falta de absorción en las fístulas biliares, ictericia obstructiva,

tratamiento con colestiramina (resina de intercambio utilizada para

tratar la hipercolesterolemia), lesiones de la mucosa intestinal,

resecciones intestinales amplias, fístulas yeyunales, enterocolitis, esprúe

(revestimiento del intestino delgado dañado, que conlleva malabsorción).

Déficit de transporte en la Hipertensión Portal.


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Cuadro Clínico

Se caracteriza por equimosis, hematomas subcutáneos y musculares, así como

hemorragias en mucosas, sobre todo hematurias y menorragias, e incluso

hemartrosis.

Diagnóstico

Se basa en el alargamiento del Tiempo de Protrombina TP y el Tiempo de

Tromboplastina Parcial Activada (TTPA) y la disminución de los factores que

dependen de la vitamina K con niveles normales del Factor de von Willebrand.

Imagen 2. Áreas de equimosis.

Imagen 3. Hemartrosis.


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Tratamiento

Consiste en la administración intravenosa de 5-10 mg de vitamina K1, que

restablece la cantidad de vitamina K en hígado y permite la síntesis normal de

las proteínas del complejo protrombínico en un plazo de 8 a 10 horas. La rápida

normalización de los tiempos de coagulación confirma esta deficiencia, siendo

sólo parcial en las hepatopatías.

El tratamiento de la enfermedad hemorrágica del recién nacido consiste

en la administración de una dosis única de 100 μg. En la profilaxis de las

hemorragias del recién nacido se aconseja la administración intramuscular de 1

mg de vitamina K1 en dosis única.

Pacientes malnutridos o sometidos a terapéutica antibiótica de amplio

espectro deben recibir 5 mg de vitamina K1, 2 veces por semana.

En situaciones de urgencia como hemorragias intensas puede ser

necesario tratamiento sustitutivo con Plasma Fresco Congelado, que corrige

inmediatamente el defecto.


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Enfermedad Hepatocelular

Hay autores que señalan al hígado como el órgano más grande del organismo (1.0 a 1.5Kg, y de 1.5 a 2.5 % de la masa corporal magra), sin embargo es superado por la piel que ocupa el 6% del peso corporal. Pese a esto, constituye un órgano con funciones vitales para todo ser humano. Se ve por primera vez en el embrión en desarrollo, durante la cuarta semana de embarazo. A medida que el feto se desarrolla, el hígado se divide en dos secciones, llamadas lóbulos: el derecho y el izquierdo. Con el tiempo, el lóbulo derecho será seis veces más grande que el izquierdo. Para cuando nace el bebé, el hígado constituye cerca de un 5% de su peso total. Es una masa única, sus dos lóbulos están delimitados por la dicotomía en el hilio hepático de los vasos aferentes (vena porta y arteria hepática). Visto por su cara inferior, se distinguen otros dos lóbulos de menor tamaño. Los lóbulos se delimitan por dos cisuras sagitales y una transversa (forma de H) que permiten delimitar dos lóbulos laterales (derecho e izquierdo) y en el lóbulo medio se distingue el lóbulo cuadrado (anterior) y el caudal (posterior). La ramificación de las estructuras vasculares aferentes y de los conductos biliares eferentes subdivide cada uno de los lóbulos hepáticos en cuatro segmentos. El lóbulo derecho se divide en una parte anterior y una posterior, que se dividen en segmentos superior e inferior. El ligamento falciforme divide al lóbulo izquierdo en dos partes, una medial y otra lateral que se dividen en los segmentos superior e inferior. Es irrigado por el sistema porta (60-85%) y la arteria Hepática (20-35%), el sistema venoso se constituye por las venas suprahepáticas derecha e izquierda, que desembocan en un tronco suprahepático común, éste a su vez en la vena cava inferior, cerca del punto de entrada de ésta en la aurícula derecha. El drenaje linfático corre a cargo de los ganglios de la arteria hepática propia y tronco celíaco. Los vasos linfáticos intrahepáticos terminan en ganglios del hilio y abocan luego al conducto torácico. Generalmente se encuentra en el hipocondrio derecho y epigastrio. Es un órgano supramesocólico e infradiafragmático. Pero cabe destacar que su tamaño y forma varían ajustándose a la forma general del cuerpo (largo y estrecho vs ancho y corto). Tiene una consistencia dura y un color rojo vinoso. Se encuentra rodeado por la Cápsula de Glisson (transparente) y es intraperitoneal. Filtra 1,5 litros de sangre por minuto destoxificándola de sustancias nocivas. A este órgano le atañen tres tipos de funciones básicas que son:

1. Funciones vasculares (almacenamiento y filtración). a. Filtración. Por medio de las células de Kupffer o macrófagos

residentes en el hígado, cuya función consiste en fagocitar parásitos, virus, bacterias y macromoléculas (como


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inmunocomplejos y endotoxinas bacterianas) por endocitosis mediada por receptores.

2. Funciones metabólicas. a. Carbohidratos.

i. Almacenamiento de glucógeno. ii. Conversión de galactosa y fructosa a glucosa.

iii. Gluconeogénesis. iv. Formación de compuestos químicos importantes a partir de

productos intermedios del metabolismo de los carbohidratos.

b. Lípidos. i. Un porcentaje elevado de beta-oxidación de ácidos grasos y

formación de ácido acetoacético. ii. Formación de la mayor parte de las lipoproteinas.

iii. Formación de cantidades considerables de colesterol y fosfolípidos.

iv. Conversión de grandes cantidades de carbohidratos y proteinas en grasas.

c. Proteínas. i. Desaminación de aminoácidos.

ii. Formación de urea para suprimir el amoniaco de los líquidos corporales.

iii. Formación de aproximadamente el 90% de todas las proteínas plasmáticas.

iv. Interconversiones entre los diferentes aminoácidos y otros compuestos importantes para los procesos metabólicos de la economía.

d. Otras. i. Almacenamiento de vitaminas.

ii. Formación de sustancias que intervienen en el proceso de coagulación. Incluye fibrinógeno, protrombina, factores VII, IX y X. (Donde nos enfocaremos)

iii. Almacenamiento de hierro. iv. Eliminación o excreción de fármacos, hormonas y otras

sustancias. 3. Funciones secretoras y excretoras encargadas de formar bilis.

El hígado posee un papel muy importante en el sistema de coagulación, ya que es el sitio donde se producen los factores hemostáticos (con excepción del von Willebrand), la mayoría de las proteínas que regulan la coagulación y los componentes del sistema fibrinolítico. Además, como ya vimos es el órgano principal donde son depurados de la circulación los factores hemostáticos activados y los activadores de plasminógeno. Aunque existen muchas causas de enfermedad hepatica, clinicamente se pueden agrupar en:

A. Hepatocelulares (como las hepatitis víricas o la hepatopatía alcohólica)

Predominan la lesión, inflamación y necrosis hepáticas ( aumento de ALT).


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B. Colestásicos. C. Mixtos.

En la hepatopatía la alteración más frecuente y letal de este sistema <coagulación> es el sangrado. La alteraciones en el hepatopata obedecen a trombocitopenia y alteraciones funcionales plaquetarias, síntesis anormal de fibrinógeno, Coagulación Intravascular Diseminada, Trombopatía (alteración de las glucoproteínas de membrana). hiperfibrinolisis y defectos en la producción de los factores K dependientes. Para explicar las alteraciones que ocurren en estos pacientes las vamos a

dividir en dos grandes grupos: La hepatitis aguda viral y fulminante, y la

enfermedad hepatocelular crónica.

Hepatitis Viral Aguda y Hepatitis Fulminante

Dentro de este grupo es raro encontrar hemorragia espontanea grave. La trombocitopenia que se presenta va de leve a moderada y ocasionalmente es grave (puede ser indicio de una anemia aplasica secundaria). En lo que a su patogenia corresponde podemos señalar lo siguiente:

Hiperesplenismo (bazo hiperfuncionanate + esplenomegalia+ disminución variable de la celularidad+ aumento de células inmaduras en el plasma + MO normal o hiperfuncionante).

Mala producción que puede ser secundaria a invasión de megacariocitos por el virus.

Efecto citopático directo en plaquetas. Destrucción autoinmune por anticuerpos que originalmente eran contra

el virus. Los casos mas graves dan origen a CID y disminución de la vida media

plaquetaria.

Se pueden asociar múltiples alteraciones de la función plaquetaria desde disminución de la refracción del coagulo, de la agregación inducida por ADP o colágeno, hasta de índole estructural. Los mecanismos causales aun se desconocen del todo.

Mas comúnmente encontramos alargamiento del TP (que si sostiene relación con la gravedad), disminución de los K dependientes (siendo el VII el primero en descender), disminución del factor V. Por su parte el VII y fibrinógeno pueden estar normales o elevados, y en la fulminante aumentan y caen respectivamente. Otra posibilidad es la disfibrinogenemia (inadecuada polimerización de la fibrina).

La mayoría de las fulminantes no tiene criterios para establecer un diagnostico de CID, ésta ocurre en el daño hepatocelular por la liberación de procoagulantes por parte del hepatocito lesionado (por los monocitos, células endoteliales, endotoxina, mediadores inflamatorios y acumulación de factores activados en el flujo portal) y se vuelve mas grave por la depuración de factores


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activados por el hígado y por la disminución en la concentración plasmática de los anticoagulantes naturales.

La fibrinólisis ocurre en ambos pero es más común en la fulminante. Enfermedad Hepatocelular Crónica

Los pacientes con cirrosis presentan anemia hipocromica microcitica o macrocitica secundaria a la malabsorcion de hierro y acido fólico, al frecuente sangrado de las varices y al hiperesplenismo.

Tanto en la cirrosis como en la hepatitis crónica, un hallazgo frecuente es la trombocitopenia leve a moderada.

En MO se pueden encontrar megacariocitos normales o aumentados. El principal mecanismo que nos explica esto es el hiperesplenismo que secuestra entre un 60 a 90% de plaquetas en el bazo. Aunque también intervienen el aumento en el recambio, la destrucción autoinmune, la deficiencia de acido fólico y en el caso de cirrosis, el efecto del etanol sobre plaquetas o megacariocitos.

Existen varias alteraciones en la función plaquetaria de estospacientes, entre ellas, disminución de la adhesividad y agregación ineficaz inducida. La etiología de éstas se ha relacionado con el efecto inhbitorio de los productos de degradación del fibrinógeno (que se halla en el plasma de los enfermos), al etanol y a la gran cantidad de lipoproteínas de alta densidad, así como alteraciones en los procesos de transmisión de la señal transmembranal en la plaqueta.

Al haber pérdida progresiva de parénquima hepático, se presenta de manera proporcional a la falla, una incapacidad en la producción de proteínas, El fibrinógeno se encuentra de normal a aumentado incialmente pero conforme avanza la enfermedad, va disminuyendo. Las concentraciones sanguíneas de todos los factores hemostaricos (como ya vimos, con excepción del VIII, que puede estar ligeramente elevado) disminuye. El índice de baja en los factores II, VII y X es directamente proporcional a la insuficiencia hepática. Frecuentemente se puede encontrar también en el factor V, y éste puede incluso llegar a ser mas fidedigno. El von Willebrand pueder encontrar alterado no en su cantidad pero si en su funcionalidad. La disfibrinogenemia aquí también es un hallazgo bastante común.

En este grupo se cree que existe una CID de baja intensidad y que puede contribuir a la baja del fibrinógeno y otros factores. Ésta se originaría por la liberación de procoagulantes a la circulación, endotoxinas procoagulantes provenientes de la porta, disminución en la depuración del F. Tisular y factores activados así como en la concentración de los anticoagulantes naturales. No debemos dejar de lado el hecho de que el hepatópata crónico tiene hiperfibrinolisis ( por disminución de síntesis de inhibidores de la misma <a2-AP y PAI-1>), evidenciada por un acortamiento en el tiempo de lisis de euglobinas, aumento en los productos de degradación del fibrinógeno/fibrina y


22

en activador tisular del plasminógeno, baja en la depuración de profibrinoliticos activados y en la formación de reguladores fibrinoliticos (mas específicamente del inhibidor tisular de plasminogeno) así como en los mecanismos fibrinoliticos intrínsecos (lo que limita la extensión del grado de fibrinólisis total). Este aumento en la actividad fibrinolitica puede ser tal que lo lleve a una hemorragia microvascular. Cuando cualquiera de éstos se asocia a colestasis origina un defecto en la absorción de la vitamina K. En general, las manifestaciones clínicas suelen ser menos graves de lo esperado debido a que existen defectos de síntesis, factores y enzimas que se compensan, y se detecta en paraclínicos de coagulación en donde hay alargamiento de TP con TTPA normal, y aumento de los PDF y Dímero-D. El tratamiento se realiza con vitamina K, si es deficitaria, o Plasma Fresco Congelado en situaciones de urgencia. También se pueden utilizar los concentrados plasmáticos de complejo protrombínico para situaciones muy graves dado su potencial trombogénico y el reducido nivel de AT III en estos pacientes. El acetato de desmopresina (a 0,3 μg/kg) puede corregir el TH.


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Anticuerpos Circulantes

Las deficiencias adquiridas de la coagulación pueden deberse a la falta de

síntesis de factores formadores de fibrina, presencia de anticoagulantes

circulantes, o por exceso de consumo de factores, o hiperdestrucción de éstos.

Como causa de falta de síntesis adquiridas se asiste, en general, a un déficit de

varios factores como, por ejemplo, en las hepatopatías severas. También dentro

de este grupo encontramos los pacientes con déficit de aporte o absorción, o

ambos, de vitamina K, y pacientes tratados con cumarínicos. El exceso de

consumo de factores se observa en el síndrome de coagulación intravascular

diseminada.

Se considera que existe una hipocoagulabilidad por anticoagulante

circulante cuando aparece un inhibidor frente a la trombina o algún

componente de su síntesis. La causa más frecuente es la secundaria al uso de

fármacos como la heparina.

Los anticoagulantes circulantes son anticuerpos del tipo IgG que

interfieren con las reacciones de la coagulación. Se les conoce también como

inhibidores. Son específicos cuando están dirigidos a proteínas individuales de

la coagulación, factor VIII o IX eh hemofílicos con tratamientos múltiples de

plasma. Pueden aparecer en individuos normales, en mujeres post parto, en

ancianos y como parte del complejo autoinmune del lupus (en este caso

dirigidos contra la protrombina). Los inhibidores son inespecíficos cuando se

unen fosfolípidos y alteran las pruebas de coagulación. Se determinan por su

efecto anticoagulante-actividad de anticoagulante lúpico o su capacidad de

unirse a complejos de fosfolípidos cardiolina-actividad cardiolipina. Aunque son

frecuentes en pacientes con lupus, pueden presentarse en otros desórdenes y

aun en individuos normales.

El cuadro clínico en los específicos esta caracterizado por hemorragias

severas. En los inhibidores inespecíficos o asociados a anticuerpos

Antifosfolípidos se presenta como fenómeno trombótico o tromboembólico. Se

extiende también a interrupciones del embarazo en el segundo trimestre.

En el laboratorio clínico se pueden identificar estos inhibidores por la

falla de un plasma normal para corregir un PTT o un PT prolongados. El plasma

con un inhibidor específico progresivamente inactivara una proteína de la

coagulación y prolongara cualquiera de las pruebas que requiera la participación

de dicho factor de coagulación en la prueba de tamizaje. En tanto que en el

plasma con inhibidor inespecífico se prolonga la prueba inmediatamente y en

bajas diluciones bloquea las múltiples reacciones de la coagulación. Esta prueba

se solicita al laboratorio como PTT cruzado o corregido o como estudio de

inhibidores del plasma.


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Uno de estos inhibidores y quizá de los más estudiados en los últimos

años es el anticoagulante lúpico. Es uno de los subgrupos de anticuerpos

Antifosfolípidos que conforman el síndrome antifosfolípido, junto con los

anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti beta 2 glicoproteína I. La

división de estos subgrupos se basa en el método de detección: Los anticuerpos

antilúpicos son detectados mediante pruebas de coagulación en las cuales

prolongan los tiempos de coagulación de PTT y PT o ambos, poniendo de

manifiesto su efecto sobre fosfolípidos que hacen parte de estos ensayos (beta 2

glicoproteína y protrombina).

Clasificación de anticoagulantes circulantes

Específicos

Neutralizantes

-Factor VIII

- Factor IX

- Factor XIII

- Fibrinógeno

- Factor Von Willebrand

No neutralizantes

-Factor VIII

- Factor de Von Willebrand

- Protrombina

- Factor X

No Específicos

Anticoagulante lúpico

Paraproteínas

Productos de degradación de fibrina

Global

Actividad Tipo Heparina

Inhibidores Específicos

Los inhibidores adquiridos en forma espontánea suelen aparecer en pacientes

portadores de coagulopatías, como es el caso de hemofílicos con alto

requerimiento transfusional, en los cuales luego de múltiples transfusiones se

asiste a una disminución del efecto hemostático de éstas vinculado al desarrollo

de anticuerpos inhibidores del factor aportado. Los inhibidores más

frecuentemente desarrollados son contra los factores VIII y IX, si bien se han

descripto casos esporádicos de inhibidores de otros factores de la coagulación.


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La aparición de inhibidores del factor VIII de la coagulación en pacientes

no hemofílicos es un fenómeno raro, que se presenta con una incidencia de 0,2 a

un caso por millón de habitantes/año. La edad media de aparición es de 50

años, con una incidencia hombre/mujer similar. La presentación clínica es en

general de instalación insidiosa, produciendo sintomatología similar a la que

provoca el déficit congénito del factor correspondiente frente al cual actúa el

inhibidor.

El factor VIII es una molécula sintetizada en el hígado y en el sistema

retículo endotelial. El gen encargado de su codificación se halla ubicado en el

brazo largo del cromosoma X. Dentro de la célula es sintetizado como precursor,

el cual luego de una serie de pasos intracelulares es excretado a la circulación

donde se encuentra unido al factor Von Willebrand.

El factor VIII posee una actividad antigénica y anticoagulante intrínseca.

El Factor Von Willebrand (FVW) media la adhesión de las plaquetas con el

endotelio vascular. Al igual que el factor VIII posee actividad antigénica y tiene

la capacidad de aglutinar plaquetas in vitro frente al agregado de ristocetina

(prueba de la ristocetina), lo que tiene relación directa con su actividad in vivo.

Además le confiere estabilidad al factor VIII ya que la vida media de éste cambia

de diez a dos horas en presencia o ausencia del FVW, respectivamente.

La concentración del factor VIII en la circulación es de aproximadamente

0,1 μg/ml. Factores como estrógenos, embarazo, ejercicio, adrenalina, pueden

incrementar la concentración del mismo.

Para comprender las alteraciones de la coagulación debemos recordar su

mecanismo, clásicamente representado en la cascada de la coagulación.

Para valorar a un paciente portador de un síndrome hemorragíparo es

esencial realizar una correcta historia clínica, determinar las características del

sangrado, valorar factores desencadenantes así como solicitar recuento de

plaquetas, tiempo de sangría, tiempo de protrombina y PTT, con lo cual

podremos determinar qué paso o pasos se encuentran alterados. Un PTT

prolongado con TP normal sugiere un déficit en los factores VIII, IX, XI o XII,

mientras que si ambos se encuentran prolongados evoca un déficit en los

factores X, V, II o I, todos los cuales son poco frecuentes.

El PTT puede alargarse artificialmente en presencia de heparina en la

muestra, por extracción lenta o dificultosa, error al mezclar la sangre con

citrato, tiempo demasiado largo entre la toma de la muestra y su análisis, o por

la existencia de un inhibidor lúpico.

El PTT prolongado que no se corrige al mezclarlo con plasma normal

(prueba del inhibidor) sugiere la presencia de un inhibidor frente a un factor de

la coagulación que actúa tanto sobre el plasma problema como el normal.


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De lograr una corrección parcial del PTT estaríamos frente al déficit del

factor, el cual mejora con el aporte de plasma normal.

Ante la sospecha de la existencia de un inhibidor debemos confirmarlo

mediante su determinación plasmática.

Se solicita entonces la dosificación del factor VIII, anticuerpos antifactor

VIII y cofactor de la ristocetina (Von Willebrand), para diferenciarla de la

enfermedad de Von Willebrand, donde la actividad del factor VIII está también

disminuida.

El paso siguiente es cuantificar el inhibidor, lo cual se realiza en

Unidades Bethesa (UB). Una UB es la cantidad de anticuerpo que neutraliza

50% del factor VIII en una mezcla 1:1 entre plasma normal y problema luego de

dos horas de incubación a 37º C. Se entiende por títulos bajos menos de 5 UB,

moderados de 5 a 30, y altos mayores a 30. En personas sanas pueden

encontrarse títulos bajos de inhibidor.

Etiología: La mayoría de los inhibidores del factor VIII son inmunoglobulinas del tipo de IgG, más específicamente subtipo IgG4, que neutralizan la acción pro coagulante del factor. La síntesis de inmunoglobulinas depende de la activación de células CD4 T específicas para el factor VIII que estimulan a las células B para la síntesis del inhibidor. Los inhibidores del factor VIII pueden aparecer en hemofílicos tipo A multitransfundidos cuya incidencia está entre 10% y 20%. Los pacientes con hemofilia B desarrollan inhibidor contra el factor IX en 3% y 6% de los casos. Se considera que la sobreexposición al factor VIII constituye un factor de riesgo para el desarrollo de inhibidores. La aparición de inhibidores del factor VIII en pacientes no hemofílicos es un fenómeno raro, que se presenta con una incidencia de 0,2 a un caso por millón de habitantes/año. La edad media de aparición es de 50 años, con una incidencia hombre/mujer similar. En cuanto a la etiología puede ser de causa primaria o idiopática, o secundaria a una enfermedad subyacente. Existen, además, observaciones que sugieren la existencia de predisposición genética para esto dada la asociación con determinados tipos de moléculas HLA II, mayor incidencia de desarrollo de inhibidores en pacientes africanos, así como en individuos pertenecientes a una misma familia. Se ha informado que determinadas mutaciones en el gen codificador del factor VIII, deleciones cromosómicas o inversión del intron 22, tienen inhibidores con más frecuencia que los que tienen pequeñas deleciones u otras mutaciones. La aparición de inhibidores en pacientes no hemofílicos ocurre en:

1) Desórdenes autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, pénfigo, psoriasis, etcétera.

2) Enfermedades malignas: linfomas, enfermedades linfoproliferativas y tumores sólidos.


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3) Reacción a fármacos: penicilina, cloranfenicol, fenitoína, clorpromacina, sulfas, etcétera.

4) Embarazo y puerperio. 5) Enfermedad inflamatoria intestinal. 6) Idiopática.

La forma espontánea constituye la gran mayoría de casos, entre 40% y 50%. La asociación con fármacos se da en 5%, puerperio 8%, colagenopatías 6%. Es más frecuente en pacientes de edad avanzada: 70% en mayores de 50 años, sin diferencia significativa entre ambos sexos.

Presentación Clínica. No difiere de la observada en pacientes con déficit congénito del factor, si bien, a diferencia de la hemofilia, la hemartrosis es rara. La gravedad clínica está dada no sólo por la magnitud del sangrado sino también por su topografía; los hematomas intramusculares pueden provocar un síndrome compartimental. La afección del músculo psoas ilíaco puede provocar la parálisis del ciático, los del antebrazo compromiso del mediano, radial o cubital, que puede originar el síndrome de Wolkman. Son igualmente graves los sangrados profundos, como los retroperitoneales, hematomas de la celda renal, sangrado de las serosas. Mención especial merecen los hematomas retroorbitarios, graves dada la posibilidad de ulceración de la córnea, compresión del nervio óptico que puede conducir a la ceguera. De los pacientes, 80% tiene un alto requerimiento transfusional, con una mortalidad que oscila entre 6% 22%. Sin embargo, es difícil predeterminar cuáles serán los pacientes con riesgo de presentar sangrados mayores, ya que no existe correlación directa entre el KPTT, la concentración del inhibidor y las manifestaciones clínicas.

Tratamiento y Evolución. Pueden desaparecer espontáneamente en el curso de 12 a 18 meses si bien algunos persisten por 48 meses, habiéndose reportado casos de persistencia durante 20 años. Los inhibidores asociados al puerperio suelen desaparecer en forma espontánea o con tratamiento en el curso de uno a dos años. Dado que se desconoce quiénes tendrán buena evolución, el tratamiento está indicado en todos los casos. La desaparición espontánea es más frecuente cuando el título del inhibidor es bajo. Las pacientes que desarrollan inhibidores periparto no suelen presentarlo en partos posteriores. La parición del inhibidor ocurre precozmente luego del parto, aunque puede verse su aparición tardía hasta un año, como el caso de nuestra paciente, que se evidenció a los diez meses.


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En cuanto al tratamiento el mismo tiene dos objetivos: en la fase aguda será controlar los sangrados, luego eliminar el inhibidor curando la enfermedad. Para controlar el sangrado debemos obtener en sangre niveles de factor VIII que permitan mantener un efecto hemostático mínimo, lo cual varía de acuerdo con la extensión y el tipo de hemorragia. En general se requiere elevar la actividad del factor entre 30% y 50% para controlar la mayoría de los sangrados de menor severidad, necesitando niveles cercanos a 100% de actividad coagulante para sangrados graves. Esto puede lograrse con la administración de factor VIII humano o porcino, complejo protrombínico, factor VII recombinante. La dosis del factor VIII a administrar debe sobrepasar al inhibidor, “saturándolo” y logrando un efecto hemostático. Su vida media en plasma es de 12 horas. La elección del tratamiento dependerá del título del inhibidor. Frente a títulos bajos puede emplearse desmopresina o factor VIII recombinante humano. Para títulos medios y altos se indica plasmaféresis, altas dosis de factor VIII o factor VII recombinante y complejo protrombínico, los cuales “shuntean” la vía intrínseca. La efectividad de la plasmaféresis es dudosa ya que se ha comprobado la existencia de un reservorio extravascular del inhibidor. El tratamiento dirigido a reducir la concentración del inhibidor comprende el uso de inmunosupresores, solos o en combinación (prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina), inmunoglobulinas, los cuales se utilizan en forma escalonada. Para los pacientes que no responden a la terapéutica corticoidea suele asociarse ciclofosfamida. Otro recurso es la inducción de inmunotolerancia, suprimiendo la formación del inhibidor mediante la administración de factor VIII en forma continua. Se han reportado buenas respuestas luego de la administración de inmunoglobulinas.

Fármacos Nuevos. La terapia con corticoides e inmunosupresores solos o en combinación era vista como la terapéutica más importante. Recientemente la depleción selectiva de las células B con rituximab, un anticuerpo monoclonal anti CD20, se ha mostrado efectivo en el tratamiento de los desórdenes inmunes resultantes de anticuerpos, incluyendo púrpura trombocitopénico idiopático, anemia hemolítica y crioglobulinemia, lupus, así como en pacientes portadores de linfomas. El mismo, junto al infliximab, son los derivados más precoces de la tecnología de anticuerpos monoclonales en los que se encuentra aproximadamente la mitad de los fármacos en desarrollo clínico. El rituximab fue aprobado para el tratamiento de enfermedades malignas procedentes de las células B en 1997, habiéndose administrado a más de 500 mil pacientes con linfomas, teniendo un aceptable perfil de seguridad. Se administra a dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal en infusión semanal que puede realizarse durante una a cuatro semanas consecutivas, durante períodos variables, habiéndose reportado tratamientos de hasta 18 meses.


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Esquema del manejo terapeútico en pacientes con inhibidor adquirido del

Factor VIII

Objetivo Método

Nivel Alto de factor VIII - Infusión continua de factor VIII humano si el título del inhibidor es bajo.

- Infusión del factor VIII porcino: 100-150 U/kg.

Tratamiento derivativo (by

pass) para factor VIII

- Infusión de concentrado complejo protrombínico: 100 U/kg

- Infusión de concentrado complejo protrombínico activado: 50 -75 U/kg

- Infusión de factor VIII porcino - Factor VIIa recombinante

Remoción del inhibidor - Plasmaféresis

Inhibidores Inspecíficos

Los inhibidores adquiridos en forma espontánea suelen aparecer en pacientes portadores de coagulopatías El anticoagulante lúpico es una paradoja fascinante que ocurre frecuentemente en el laboratorio de coagulación. Aunque frecuentemente prolonga las pruebas de coagulación en un grado mayor que las hemofilias, raramente están asociados con sangrado, pero frecuentemente tienen problemas trombóticos. Los anticoagulantes lúpicos son usualmente inmunoglobulinas, aunque, otros materiales endógenos como heparina o productos de degradación de fibrina pueden inhibir la coagulación in vivo y/o in vitro. Conley y Hartman reportaron por primera vez la asociación entre anticoagulante circulante y lupus eritematoso sistémico (LES). Su primer caso enfatizaba una correlación con el sangrado; de tal manera, estudios subsecuentes demostraron que estos pacientes generalmente no tienen tendencia al sangrado debido a los inhibidores de la coagulación. El término anticoagulante lúpico. (AL) se sugirió en 1972 por Feinstein y Rapaport. Así de esta manera es mal nombrado ya que la mayoría de los pacientes no sufren de LES y en ausencia de otras anormalidades hemostáticas los pacientes no sangran. Paradójicamente, se ha encontrado que el AL está asociado con trombosis arterial y venosa así como con pérdida fetal recurrente. Los AL son inmunoglobulinas (usualmente IgG, IgA, o una mezcla) los cuales interfieren con las pruebas de coagulación in vitro dependientes de fosfolípidos (por ejemplo TP, TTPA, tiempo de veneno de víbora de Rusell


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diluido). Estos anticuerpos no inhiben específicamente alguno de los factores de coagulación, por el contrario, parecen estar dirigidos a epítopes de fosfolípidos. Los primeros casos de AL frecuentemente notaban una asociación con pruebas falsas positivas a sífilis. Laurell y Nilsson encontraron que la cardiolipina utilizada en el sistema de prueba del VDRL debería estar absorbiendo al AL del plasma.

El AL puede identificarse en varias condiciones clínicas incluyendo enfermedades autoinmunes, como resultado de ciertas medicaciones, post-infección y procesos malignos. En muchos laboratorios el AL se detecta como resultado del análisis rutinario del laboratorio; la prevalencia reportada tiene amplia variedad en población general o en enfermedades seleccionadas como LES. Esta variabilidad se debe a la selección de los pacientes, así como a la sensibilidad y especificidad de las pruebas. También es importante la experiencia de los técnicos que realizan las pruebas de identificación del AL. El AL frecuentemente es transitorio y considerando su asociación con enfermedades de origen infeccioso, posiblemente ocurra en un porcentaje de individuos aparentemente normales en todas las edades. La incidencia de AL en enfermedades autoinmunes se ha

evaluado más extensamente en el LES. Los primeros estudios sugieren una incidencia de aproximadamente 10 %. Sin embargo, estudios más recientes tienen reportados valores de 21-65 %. La selección de pacientes, criterios para el diagnóstico del laboratorio y tratamiento contribuyen a estas diferencias. Muchos AL transitorios se observan en enfermedades infecciosas. Frecuentemente es detectado AL en niños como resultado de exámenes preoperatorios en tonsilectomía y adenoidectomía. El AL también se ha identificado en pacientes con SIDA. Las infecciones asociadas pueden ser por protozoarios, virales o bacterianas. Tras el tratamiento exitoso de la enfermedad infecciosa, el anticoagulante lúpico usualmente desaparece. A diferencia de las deficiencias

CONDICIONES CLÍNICAS

ASOCIADAS CON AL

Enfermedades autoinmunes

- LES - Artritis reumatoide - Otros

Exposición a drogas

- Clorpromazina - Procainamida - Hidralazina - Quinidina - Antibióticos - Fenitoína

Infecciones

- Bacterianas - Protozarios - Virales

Desórdenes linfoproliferativos

-Leucemia de células pilosas

-Linfoma maligno

Macroglobulinemia de

Waldestrom


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hereditarias de antitrombina-III, proteína C y S, los pacientes con AL tienen trombosis arterial y venosa.

TROMBOSIS VENOSA TROMBOSIS ARTERIAL

Intracraneal

Necrosis de piel

Vena hepática

Vena cava inferior

Renal Arterias periféricas

Venas profundas

Retinal

Craneal

Coronaria

Mesentérica

Arterias periféricas

Detección de Anticuerpos Antifosfolípidos.

Anticoagulante lúpico: A) Sospecha: Una prueba de coagulación prolongada en donde intervenga y

que sea dependiente de un fosfolípido con el uso de un plasma pobre en plaquetas.

B) Se puede evaluar la vía extrínseca (PT tiempo de protrombina diluido) o la vía intrínseca (PTT activado).

C) Confirmar con la prueba de la vía final común o prueba de Veneno de la víbora de Russell diluido (prueba screen y de ser positiva prueba confirmatoria). Estas pruebas combinan concentraciones bajas de fosfolípidos para mejorar la sensibilidad en la detección del anticoagulante lúpico y una alta concentración de fosfolípidos en la prueba confirmatoria lo que permite neutralizar el anticuerpo acortando el tiempo de coagulación con respecto a la prueba screen y confirmando la presencia de anticuerpo lúpico. Además el veneno de la víbora de Russell, en presencia de calcio activa directamente el factor X en la vía final común minimizando el efecto de prolongación por otros fosfolípidos en pasos anteriores de las dos vías de coagulación.

Falla en la corrección con la prueba de PTT cruzado mezclando el plasma del paciente con plasma normal. Descartar otras coagulopatías en el caso de negatividad (inhibidores específicos, desordenes protrombóticos, heredados-deficiencias de protrombina III, proteínas C y S, mutación en el factor V de Leiden, mutación en el gen de la Protrombina). Los anticuerpos anticardiolipina y anti beta-2 glicoproteína se detectan por inmunoensayos que miden la reactividad inmunológica a un fosfolípido o proteína enlazada la fosfolípido. No obstante la gran concordancia entre los anticuerpos antipalúdicos y cualquiera de los anticardiolipina o anti beta 2


32

glicoproteínas estos anticuerpos no son idénticos. Algunos anticuerpos antipalúdicos reaccionan con otras cardiolipinas y beta 2 glicoproteínas mientras que algunos anticardiolipinas y anti-beta 2 glicoproteínas no tienen actividad anticoagulante. En general los anticuerpos antipalúdicos son más específicos para el síndrome antifosfolípido y los anticuerpos anticardiolipina son más sensibles. La especificidad de los anticuerpos anticardiolipina aumenta con tpitulos altos y es más para isotipo IgG que para isotipo IgM. Aún denominados como anticoagulantes, estos anticuerpos se asocian con eventos tromboembólicos más que hemorrágicos. Interfieren con vías anticoagulantes y pro-coagulantes. De manera que los fosfolípidos usados en los ensayos favorecen la inhibición de la vía pro-coagulante provocando la prolongación en los tiempos de las pruebas, mientras que in vivo se promueve inhibición de la vía anticoagulante propiciando trombosis. En lo que respecta al manejo, no existen recomendaciones de tratamiento concretas y la información actual deriva de informes de casos. Como alternativas de manejo se han utilizado plasmaféresis, inmunoadsorción de inmunoglobulinas, esteroides e inmunosupresores, alternativas que van encaminadas a disminuir los títulos de anticuerpos y cuyos efectos secundarios más graves son consecuencia de la inmunosupresión generalizada. La terapia anti-CD20 se ha explorado en múltiples enfermedades de origen autoinmunitario, entre ellas LEG y artritis reumatoide, y hay comunicaciones de casos de hemofilia adquirida tratados con rituximab, con buenos resultados. Por lo tanto, resulta atractivo suponer que la terapia anti-CD20 plantea una alternativa de inmunosupresión más limitada y podría representar una opción de tratamiento para los pacientes con inhibidores adquiridos de la coagulación, resistentes a inmunosupresores convencionales o en quienes no es recomendable su uso. Criterios propuestos para el Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

Clínicos Laboratorio

Trombosis venosa

Trombosis arterial

Pérdida fetal recurrente

Trombocitopenia

IgG anticardiolipina AL positivo

IgM anticardiolopina AL positivo


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Los pacientes con síndrome anticuerpos anti-fosfolípidos debe tener al menos un hallazgo clínico y

uno de laboratorio durante su enfermedad.

La prueba de anticuerpos antifosfolípidos debe ser positiva en al menos dos ocasiones con una

diferencia mayor a 8 semanas.

El AL debe confirmarse por corrección de los estudios de coagulación prolongados, con plaquetas

congeladas-descongeladas.


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Fármacos Anticoagulantes Existen numerosos fármacos de uso habitual que pueden causar

trombocitopenia. La mayor parte de los fármacos causan trombocitopenia al

inducir una reacción inmunitaria.

Heparina

Es un glucosaminoglucano que se encuentra en los gránulos secretores de las

células cebadas. Es un anticoagulante extremadamente potente, capaz de

reducir dramáticamente la producción de trombina y la formación de fibrina en

pacientes con trombosis o embolia venosa y arterial agudas.

La heparina potencia la acción de la antitrombina y por ello inactiva la

trombina, así como inactiva los factores de coagulación IX, X, XI, XII y la

plasmina y previene la conversión del fibrinógeno en fibrina. Aumenta por lo

menos 1000 veces la tasa de reacción entre trombina y antitrombina, al servir

como una plantilla catalítica a la cual se unen tanto el inhibidor como la

proteasa.

Los pacientes que desarrollan trombocitopenia por la heparina pueden

estar en riesgo de desarrollar un nuevo trombo (Sindrome de trombo blanco).

Anticoagulantes Orales

Son antagonistas orales de la vitamina K. La vitamina K tiene una función en la

coagulación al actuar como cofactor para actuar como la carboxilación de los

cimógenos II, VII, IX y X.

Las dosis terapéuticas de Warfarina disminuyen en 30 a 50% la cantidad

total de cada factor de la coagulación dependiente de la vitamina K sintetizado

en el hígado. No hay selectividad evidente del efecto de la warfarina sobre

ningún factor particular de la coagulación dependiente de la vitamina K, aunque

el beneficio antitrombótico y el riesgo hemorrágico del tratamiento pueden

correlacionarse con la cifra funcional de protrombina y, en menor grado, de

factor X.

Dicumarol

Fue el primero en ser empleado en clínica, pero en la actualidad rara vez se

utiliza porque se absorbe con lentitud y de manera errática, y en muchos casos

genera efectos adversos gastrointestinales.

Deltaparina

Demuestra inhibición del factor Xa y del factor IIa (trombina) al unirse a la

antitrombina III, el efecto antitrombótico de la deltaparina es caracterizado por


35

una mayor proporción de actividad antifactor Xa que de antifactor IIa.

Enoxaparina

Actúa como un aticoagulante al aumentar el índice de inhibición de las

proteasas coagulantes mediante la antitrombina III, produciendo un cambio

conformacional en la molécula cofactor que resulta en una unión

significativamente más rápida con inhibición de los factores coagulantes que la

que consigue con el inhibidor endógeno sólo, alternando la hemostasis normal e

inhibe al factor Xa. La enoxaparina tiene una mayor proporción de actividad

antifactor Xa que actividad antifactor IIa, comparada con la heparina no

fraccionada.

Nadroparina

Es un anticoagulante con estructura de mucopolisacárido sulfatado, que actúa

potenciando el efecto inhibitorio de la antitrombina III sobre el factor de

coagulación Xa y más débilmente sobre los factores IIa, IXa y XIa.

Tinzaparina

La principal actividad inhibitoria de la Tinzaparina se da a través de la

antitrombina. La Tinzaparina tiene una alta actividad anti Xa pero un

relativamente leve efecto inhibitorio sobre la actividad del factor IIa comparada

con la heparina no fraccionada.

Fibrinolíticos

Ateplasa.

Anistreplasa.

Reteplasa.

Estreptocinasa.

Urocinasa.

Son glucoproteínas que activan el paso de plasminógeno a plasmina, la

cual hidrolizará las redes de fibrina que constituyen el trombo sanguíneo.

Antioplaquetarios

Ácido Acetilsalicílico, Diflunisal: los procesos que incluyen trombosis,

inflamación, cicatrización y alergia están regulados por metabolitos


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oxigenados del araquidonato y ácidos grasos piliinsaturados

relacionados. La inhibición de la síntesis de estos metabolitos es a base

de los efectos de muchos fármacos tarapéuticos, entre ellos analgésicos,

antiinflamatorios y antitrombóticos.

Dipiridamol: este inhibidor de la agregación plaquetaria impide la acción

de la adenosina deaminasa y fosfodiesterasa, lo que causa la acumulación

de la adenosina, nucleótidos de adenina y AMP cíclico, estos mediadores

inhiben la agregación plaquetaria y puede generar vasodilatación y

liberación de prostaciclina.

Ticlopidina: inhibidor de ADP a nivel de la superficie plaquetaria

modificando así las propiedades agregantes de la plaqueta. Esta droga

incrementa significativamente el tiempo de sangrado a pesar de que se

han encontrado muchos metabolitos de la Ticlopidina, ninguno ha

demostrado ser responsable de la actividad in vitro.

Clopidogrel: bloquea los receptores de ADP, lo cual previene la expresión

de la GP IIb/IIIa en este sitio y con ello se reduce la posibilidad de

adhesión plaquetaria y agregación.

Abxicimab, Tirofiban, Eptifibatide: agentes antiplaquetarios, inhibidores de la agregación e inhibidores de la GP IIb/IIIa. Es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal quimérico humano-murina, el cual se une a los receptores plaquetarios IIb/IIIa, lo cual resulta en impedimento estrético, pues evita la unión del fibrinógeno, del factor Von Willebrand y de otras moléculas al receptor; de esta forma se inhibe la agregación plaquetaria.


37

Coagulación Intravascular Diseminada

Juan Ramón Como parte de la fisiopatología en muchas enfermedades, ya sean

infecciosas o que predispongan a condiciones pro-inflamatorias o incluso

enfermedades malignas, puede llegar a haber una activación de coagulación

anómala, pero sin que esto llegue a mostrar alteraciones significativas en el

paciente o sin que pueda ser detectada por las pruebas de rutina laboratoriales;

sin embargo, cuando existe una activación de la coagulación más potente,

sistémica, donde encontremos un recuento plaquetario disminuido y/o con

tiempos de coagulación alargados y con manifestaciones (signos y síntomas)

clínicos evidentes, podríamos estar hablando de una Coagulación Intravascular

Diseminada (CID). La fisiopatología clásica y básicamente consta de la

formación excesiva e incontrolada de microtrombos en todo el cuerpo, lo que

condiciona a un compromiso en el aporte de oxígeno en aquellos tejidos donde

hay oclusión vascular, a la par de que por la incontrolada activación del sistema

de coagulación, ocurre un déficit de factores y plaquetas, que nos lleva a un

estado de posibles sangrados en diferentes sitios.

Al encontrarnos con un paciente que posiblemente esté con coagulación

intravascular diseminada, es importante tener en cuenta que per se esta no es

una enfermedad primaria, sino que existe una enfermedad subyacente detrás de

este cuadro. Las principales enfermedades con las que se ha asociado la CID

abarcan una importante variedad, pero entre las principales en donde las

podemos llegar a encontrar son la sepsis (tanto por grampositivos como por

gramnegativos, virus y parásitos), en las que el factor desencadenante son endo

y exotoxinas.

También la presencia, tanto de tumores sólidos como malignizaciones

hematológicas pueden llevarnos a presentar CID, que se ha encontrado asociada

a la presencia de un factor tisular expresado por las células cancerosas que

tiende a ser procoagulante, como por ejemplo una cisteín-proteasa que tiene

propiedades para activar el factor X y con esto desencadenar el padecimiento.

La prevalencia de CID en pacientes con cáncer no está bien definida, pues puede

variar de hospital en hospital dependiendo de los criterios diagnósticos

utilizados, pero se sabe que aquellas neoplasias metastásicas son más propensas

a causarnos un cuadro de este tipo.


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Un trauma importante frecuentemente se asocia con CID, debido a los

patrones de citosinas que presentan a causa de la lesión, los cuales muestran

similitud con los encontrados en los pacientes en sepsis, lo que nos lleva a

pensar que todo es desencadenado por el estado inflamatorio sistémico, aunque

en este caso se agrega el hecho de que hay expresión de material procoagulante

de la pared vascular. De igual manera que las otras causas, el porcentaje de

casos con CID secundarios a una traumatismo no está aún bien establecido,

pues es común que no pueda identificarse la diferencia entre una coagulopatía

por agotamiento (CID) de una causada por dilución ante la pérdida masiva de

sangre en las primeras horas postraumáticas.

Problemas obstétricos (desprendimiento de placenta y embolia del

líquido amniótico) nos puede llevar a un cuadro fulminante de CID; en el caso

del desprendimiento de placenta, hay una relación entre el grado de separación

y la extensión del problema, pues se sugiere que existe una salida de material

tipo tromboplastina de la placenta, que puede ser el iniciador de la CID;

además, in vitro el líquido amniótico ha mostrado ser activador de la

coagulación.

Me parece más que evidente la importancia clínica de los conteos bajos

de plaquetas y de factores de coagulación en pacientes con claros cuadros se

sangrado, pero la prevalencia de sangrados importantes (como intracraneales,

intratorácicos o intraabdominales) en pacientes con DIC es muy pequeña,

teniendo como posibles candidatos a aquellos con un conteo plaquetario menor

a 50,000 (con un riesgo 4-5 veces mayor) en comparación con pacientes con

conteos mayores.

Lo más común en pacientes con CID es que ocurra fallo orgánico y hay

evidencia de que la activación de la coagulación tiene un importante papel en el

desarrollo de este fallo, primeramente porque muchos órganos muestran la

presencia de depósitos de fibrina y trombos intravasculares en el momento de

exámenes histopatológicos, al igual que se ha encontrado -en autopsias- claras

evidencias de sangrados difusos, necrosis hemorrágicas y trombosis en

pequeños, medianos y grandes vasos, así como depósitos de fibrina en órganos

importantes como pulmón, riñones, hígado y cerebro. En general la presencia

de CID ha tomado un papel como un predictor importante e independiente de


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riesgo para disfunción orgánica y de mortalidad en pacientes con sepsis y con

traumatismo severo, elevándose 2 o 3 veces la probabilidad de muerte en

comparación con pacientes sin CID.

Patogénesis

Así como de manera normal son necesarios diversos mecanismos para que la

hemostasia sea llevada a cabo, es importante saber que en la CID hay

alteraciones en diversos puntos de esos mecanismos, lo que nos lleva a un fallo

en el sistema y por ende la aparición de las manifestaciones. Los principales

causantes de este fallo que se han demostrado son las citosinas.

La activación de la coagulación en CID se da a través de la vía extrínseca

(factor tisular/factor VIIa), aunque aún no se ha podido saber con exactitud de

dónde viene la presencia del factor tisular (tisular factor, TF), pues puede

expresarse en células mononucleares en respuesta a citosinas proinflamatorias

(principalmente IL-6), pero también se ha visto presente en las células del

endotelio vascular o en células cancerosas. A pesar de esto, debemos de tomar


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en cuenta que por más expresión de TF que haya en las células, si los

mecanismos anticoagulantes funcionaran de manera correcta, nada de esto se

llevaría a cabo, pero al parecer las principales vías encargadas de esto

(antitrombina III, sistema de proteína C/S y el inhibidor de la vía del factor

tisular) muestran deficiencias. En el caso por ejemplo de la vía de la

antitrombina III, hay falla por tres razones: un aumento en el consumo de ésta,

una mayor degradación por la elastasa de los neutrófilos activados y una

deficiencia en la síntesis.

Otra razón por la que los mecanismos anticoagulantes son ineficaces es la

falla en el sistema de la proteína C/S, la cual se encuentra alterada por falla en la

síntesis, una falla en la regulación de la trombomodulina y un decremento en la

fracción libre de proteína S (cofactor necesario). Por si esto no fuera suficiente,

existe además un imbalance negativo entre la efectividad del inhibidor de la vía

del factor tisular y el incremento en la activación de la coagulación por este

mismo factor. Finalmente, el último paso involucrado en la hemostasia que

podría salvar un poco la situación también se ve afectado; hablamos del sistema

fibrinolítico, el cual está suprimido en gran medida gracias al aumento

sostenido del inhibidor del activador de plasminógeno-1 (PAI-1), el cual es la

principal vía inhibitoria del sistema fibrinolítico.

Diagnóstico

Desgraciadamente en la actualidad no contamos aún con una prueba de

laboratorio eficaz para el diagnóstico definitivo de CID y aunque se han hecho

muchos intentos por lograr crear un sistema en base a un dato laboratorial, no

ha sido posible encontrar un dato que tenga la suficiente sensibilidad y

especificidad para brindarnos este apoyo.

Es por eso que clínicamente, es necesario varios datos en conjunto que

nos orienten al diagnóstico preciso de CID; estos datos incluyen una

combinación de conteo de plaquetas, medición de los tiempos de coagulación,

medición de 1 o 2 factores de coagulación o inhibidores y la medición de los

productos de degradación de la fibrina. En base a esto fue que se creó el sistema

conocido como Escala para el Diagnóstico de la Coagulación Intravascular


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Diseminada (DIC Score) (tabla 1), el cual tiene una sensibilidad y especificidad

muy cercanas a 95%.

Tabla 1. DIC Score

Conteo de plaquetas

> 100,000 0

< 100,000 1

< 50,000 2

Productos de la degradación de fibrina (o Dímero-D)

Sin incremento 0

Incremento moderado 2

Fuerte imcremento 3

Tiempo de trombina prolongado

< 3 seg 0

3-6 seg. 1

> 6 seg 2

Niveles de fibrinógeno

> 1.0 g/L 0

< 1.0 g/L 1

Manejo y tratamiento

La clave para el tratamiento efectivo y definitivo de la CID no es tanto la

sustitución de plaquetas o de los factores de coagulación, sino el tratamiento

total del desorden subyacente causante de CID y posterior a esto, es cuando se

usan tácticas para la corrección de las anormalidades de coagulación.

Calculando el resultado:

> 5: compatible con CID

<5 no compatible,

repetir


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A pesar de que los niveles bajos de plaquetas o factores de coagulación

aumentan considerablemente el riesgo de sangrados, la sustitución de plasma o

plaquetas no es usado de rutina, dejándolo como terapia solo para pacientes con

hemorragias activas o que requieren una intervención quirúrgica. El límite

inferior para tomar la decisión clínica de sustituir plaquetas va a depender, más

que de un número, de la situación médica del paciente, pues es posible que un

paciente con plaquetas <50,000 las necesite por presentar hemorragias y que en

un paciente sin datos de sangrado pero con conteo plaquetario <30,000 no sea

lo indicado (aunque usualmente por debajo de <10, ya se indica la restitución).

Por otro lado, puesto que para corregir las deficiencias de factores de la

coagulación sería necesario la administración de altos volúmenes de plasma, los

concentrados de factores son más usados, en base a la necesidad de cada

paciente, como en la deficiencia de fibrinógeno.

Analizando un poco la patología de la CID, podríamos pensar que siendo

un problema de excesiva coagulación, una inhibición de ésta sería una buena

opción. En estudios experimentales se ha visto que la administración de

heparina puede llegar a ser útil en estos casos, pero no ha sido suficientemente

efectivo. Otro análisis de la patología podría orientarnos a pensar que un

inhibidor de la vía extrínseca (de factor tisular) sería útil en estos casos, sin

embargo en la fase III de la investigación en este rubro, una forma

recombinante del inhibidor de la vía del factor tisular no mostró en general un

alto beneficio en los pacientes tratados con él que cursaban con sepsis.

Al parecer la administración de concentrados de vitamina C ha mostrado

un buen beneficio, sobretodo en pacientes con enfermedad más grave, pues

pacientes con sepsis con una menor severidad, no mostraron tanto beneficio.

En general, el uso de prohemostáticos no ha sido realmente de utilidad,

pues al contrario de lo que podría pensarse, suele empeorar la coagulopatía.


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Coagulopatías Adquiridas - Monografía