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Monografía Terapéutica 25 de octubre de 2017 Leponex

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Leponex puede provocar agranulocitosis. Su uso se limitará a los pacientes:

Con esquizofrenia que no respondan a los antipsicóticos clásicos o no los toleren, o con

esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos que tengan riesgo de conducta suicida

recurrente (véase el apartado INDICACIONES).

Con cifras de leucocitos inicialmente normales (número de leucocitos ≥ 3500/mm3

[3,5 × 109/l] y número absoluto de neutrófilos ≥ 2000/mm3 [2,0 × 109/l]).

En los que se puedan llevar a cabo periódicamente recuentos de leucocitos y

neutrófilos, como sigue: una vez por semana durante las primeras 18 semanas de

tratamiento y al menos cada 4 semanas durante el resto del tratamiento. Se deben

realizar controles durante todo el tratamiento y durante las 4 semanas posteriores a

la retirada completa de Leponex (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES).

Los médicos prescriptores deben cumplir estrictamente las medidas de seguridad

establecidas. En cada consulta se recordará al paciente tratado con Leponex que, en caso

de infección, del tipo que sea, debe ponerse en contacto de inmediato con el médico

responsable. Se prestará especial atención a los síntomas seudogripales, como fiebre o

dolor de garganta, y a cualquier otro signo de infección, los cuales pueden ser indicativos

de neutropenia (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Leponex debe dispensarse bajo estricta supervisión médica, de acuerdo con las

recomendaciones oficiales (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Leponex

Antipsicótico.

DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN

Comprimidos de 25 mg: cada comprimido contiene 25 mg de clozapina.

Comprimidos de 100 mg: cada comprimido contiene 100 mg de clozapina.

Forma farmacéutica

Comprimidos. Los comprimidos ranurados pueden dividirse en dos mitades iguales.

Sustancia activa

Clozapina.

Es posible que algunas dosis farmacéuticas no estén disponibles en todos los países.

Principio activo

Clozapina.

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Excipientes

Leponex, comprimidos: estearato de magnesio, sílice anhidra coloidal, povidona, talco,

almidón de maíz, monohidrato de lactosa.

Las formulaciones farmacéuticas pueden variar según el país.

INDICACIONES

Esquizofrenia resistente al tratamiento

Leponex está indicado en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, es decir, que

no responden a los antipsicóticos clásicos o no los toleran.

La ausencia de respuesta se define como la falta de mejoría clínica satisfactoria a pesar

del uso durante un tiempo suficiente de dosis suficientes de al menos dos antipsicóticos

comercializados.

La intolerancia se define como la imposibilidad de lograr un beneficio clínico suficiente

con los antipsicóticos clásicos a causa de reacciones adversas neurológicas graves e

intratables (efectos secundarios extrapiramidales o discinesia tardía).

Riesgo de conducta suicida recurrente

Leponex está indicado para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en pacientes

con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo cuyos antecedentes y estado clínico reciente

permitan suponer que corren un riesgo crónico de reaparición de la conducta suicida. Por

conducta suicida se entienden los actos del paciente que lo ponen en peligro de muerte.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Información sobre la posología

La dosis debe adaptarse a cada caso individual. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz para cada

paciente. Es preciso ajustar con cautela la dosis y dividirla en varias tomas para reducir al

mínimo el riesgo de hipotensión, convulsiones y sedación.

El tratamiento con Leponex solo deberá iniciarse en pacientes con un número de leucocitos

3500/mm³ (3,5 × 109/l) y un número absoluto de neutrófilos 2000/mm³ (2,0 × 109/l), y en

los que estas cifras se encuentren dentro de los límites del intervalo normal de valores.

Está indicado ajustar la dosis en los pacientes que también estén recibiendo medicamentos que

tengan interacciones farmacocinéticas con la clozapina, tales como las benzodiacepinas o los

inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (véase el apartado INTERACCIONES).

Modo de administración

Leponex se administra por vía oral.

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Sustitución de un tratamiento previo con antipsicóticos por Leponex

Por lo general se recomienda no administrar Leponex junto con otros antipsicóticos. Cuando

deba iniciarse el tratamiento con Leponex en un paciente tratado con antipsicóticos orales, se

recomienda reducir o suspender primero la administración de los otros antipsicóticos mediante

una disminución progresiva de las dosis. En función de las circunstancias clínicas, el médico

prescriptor deberá decidir si conviene o no suspender los otros antipsicóticos antes de iniciar el

tratamiento con Leponex.

Esquizofrenia resistente al tratamiento

Inicio del tratamiento

El tratamiento se iniciará con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) una o dos veces al día el

primer día, seguidos de uno o dos comprimidos de 25 mg el segundo día. Si la tolerancia es

buena, se puede ir aumentando gradualmente la dosis diaria con incrementos de entre 25 y

50 mg para alcanzar una dosis de hasta 300 mg/d en el plazo de 2 a 3 semanas. A continuación,

en caso de que sea necesario, la dosis diaria se puede aumentar todavía más, con incrementos

de entre 50 y 100 mg dos veces por semana o, preferentemente, una vez por semana.

Intervalo de dosis terapéuticas

En la mayoría de los pacientes cabe esperar que la actividad antipsicótica sea eficaz con una

dosis de 300-450 mg/d repartida en varias tomas. Algunos pacientes pueden necesitar dosis

menores y otros, dosis de hasta 600 mg/d. Se puede repartir la dosis total diaria de forma

desigual y tomar la mayor porción a la hora de acostarse.

Dosis máxima

Algunos pacientes pueden necesitar dosis más elevadas para obtener el máximo beneficio

terapéutico, en cuyo caso se permiten aumentos prudentes (es decir, que no superen los 100 mg)

hasta 900 mg/d. Téngase en cuenta que con dosis superiores a 450 mg/d puede aumentar la

incidencia de reacciones adversas (sobre todo de convulsiones).

Dosis de mantenimiento

Una vez logrado el máximo beneficio terapéutico, a muchos pacientes se los puede mantener

de manera eficaz con dosis inferiores. En estos casos se recomienda reducir la dosis progresiva

y cautelosamente. El tratamiento debe mantenerse como mínimo durante 6 meses. Si la dosis

diaria no supera los 200 mg, podría ser suficiente una única toma por la noche.

Finalización del tratamiento

En caso de finalización planificada del tratamiento con Leponex, se recomienda reducir la dosis

poco a poco a lo largo de 1 a 2 semanas. Cuando sea necesario interrumpir bruscamente el

tratamiento (por ejemplo, debido a leucopenia), se ha de observar cuidadosamente al paciente

por si reaparecen los síntomas psicóticos o surgen síntomas vinculados al rebote colinérgico

(véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

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Reanudación del tratamiento

Si han transcurrido más de 2 días desde la última dosis de Leponex, el tratamiento debe

reanudarse con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) administrados una o dos veces durante

el primer día. Si esta dosis se tolera bien, se puede aumentar hasta el nivel terapéutico de forma

más rápida que la recomendada al iniciar el tratamiento. No obstante, en todos los pacientes

que hayan sufrido un paro cardíaco o respiratorio durante el tratamiento inicial (véase el

apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES), pero en los que luego se haya podido

aumentar la dosis hasta el nivel terapéutico, el reajuste de la dosis deberá realizarse con extrema

precaución.

Reducción del riesgo de conducta suicida en la esquizofrenia y los trastornos esquizoafectivos

Las recomendaciones sobre la posología y la administración de Leponex en pacientes con

esquizofrenia resistente al tratamiento descritas en el subapartado precedente deberán

respetarse también al tratar a pacientes con esquizofrenia o con un trastorno esquizoafectivo y

riesgo de conducta suicida recurrente.

Para mantener la reducción del riesgo de conducta suicida se recomienda un tratamiento con

Leponex que dure al menos dos años, al cabo de los cuales se reevaluará el riesgo de conducta

suicida del paciente. A partir de entonces, se valorará periódicamente la decisión de continuar

o no el tratamiento con Leponex basándose en evaluaciones minuciosas del riesgo individual

de conducta suicida durante el tratamiento.

Poblaciones especiales

Trastornos cardiovasculares

En los pacientes con trastornos cardiovasculares (obsérvese que los trastornos cardiovasculares

severos contraindican el tratamiento) la dosis inicial será de 12,5 mg administrados en una toma

el primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos.

Disfunción renal

En los pacientes con disfunción renal leve o moderada la dosis inicial será de 12,5 mg,

administrados en una toma el primer día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente

y con pequeños incrementos.

Disfunción hepática

En los pacientes con disfunción hepática es preciso administrar Leponex con cautela y realizar

periódicamente pruebas funcionales hepáticas (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES).

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios en pacientes pediátricos. No se ha determinado la seguridad ni la

eficacia de Leponex en niños ni en adolescentes

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Pacientes mayores de 60 años

En mayores de 60 años se recomienda que el tratamiento se inicie con dosis particularmente

bajas (12,5 mg administrados en una toma el primer día) y que los aumentos posteriores no

superen los 25 mg/d.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad conocida a la clozapina o a cualquiera de los excipientes de Leponex.

Pacientes en los que no puedan realizarse análisis de sangre periódicos.

Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis tóxica o idiosincrásica (a excepción de

la granulocitopenia o la agranulocitosis secundaria a quimioterapia).

Alteraciones funcionales de la médula ósea.

Epilepsia no controlada.

Psicosis alcohólica y otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas, estados

comatosos.

Colapso circulatorio o depresión del sistema nervioso central por cualquier causa.

Trastornos renales o cardíacos severos (por ejemplo, miocarditis).

Hepatopatía activa con náuseas, anorexia o ictericia; hepatopatía progresiva, insuficiencia

hepática.

Íleo paralítico.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Precauciones especiales

Agranulocitosis

Dado que Leponex se asocia a agranulocitosis, es absolutamente imprescindible tomar las

medidas preventivas siguientes:

Los fármacos con una considerable capacidad mielodepresora no deben utilizarse junto

con Leponex. Además, deberá evitarse el uso concomitante de antipsicóticos de absorción

lenta y acción prolongada, pues en caso de necesidad (por ejemplo, si aparece

granulocitopenia) es imposible eliminar con rapidez del organismo estos medicamentos,

que son potencialmente mielodepresores.

Los pacientes con antecedentes de trastornos primarios de la médula ósea recibirán

Leponex únicamente si los beneficios superan los riesgos. Antes de iniciar el tratamiento

con Leponex deberán ser objeto de un estudio exhaustivo por parte de un hematólogo.

Los pacientes con cifras bajas de leucocitos debido a neutropenia étnica benigna merecen

especial consideración y solo pueden empezar a recibir Leponex cuando el hematólogo lo

autorice.

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Leponex debe dispensarse bajo supervisión médica estricta, de acuerdo con las

recomendaciones oficiales.

Vigilancia del número de leucocitos y del número absoluto de neutrófilos

En los 10 días anteriores al inicio del tratamiento con Leponex deberán determinarse la cifra de

leucocitos y la fórmula leucocítica para asegurarse de que únicamente reciban el medicamento

los pacientes con un número de leucocitos normal (≥ 3500/mm3 (≥ 3,5 × 109/l)) y un número

absoluto de neutrófilos también normal ( 2000/mm3 (≥ 2,0 × 109/l)). Una vez iniciado el

tratamiento con Leponex, se repetirán el recuento de leucocitos y el recuento absoluto de

neutrófilos una vez por semana durante 18 semanas y, posteriormente, como mínimo una vez

cada 4 semanas durante todo el tratamiento, así como durante las 4 semanas posteriores a la

retirada completa de Leponex.

Los médicos prescriptores deben cumplir estrictamente las medidas de seguridad establecidas.

En cada consulta se recordará al paciente que, en caso de infección, del tipo que sea, debe

ponerse en contacto de inmediato con el médico responsable. Se prestará especial atención a

los síntomas seudogripales, como fiebre o dolor de garganta, y a cualquier otro signo de

infección, los cuales pueden ser indicativos de neutropenia. Ante cualquier síntoma o signo de

infección se deberá determinar de inmediato la fórmula leucocítica.

Cifras reducidas de leucocitos y neutrófilos

Si durante las primeras 18 semanas de tratamiento con Leponex el número de leucocitos

disminuye a valores situados entre 3500/mm3 y 3000/mm3, o el número absoluto de neutrófilos

cae a valores situados entre 2000/mm3 y 1500/mm3, se efectuarán análisis de sangre al menos

dos veces por semana.

Si después de 18 semanas de tratamiento con Leponex el número de leucocitos disminuye a

valores situados entre 3000/mm3 y 2500/mm3, o el número absoluto de neutrófilos cae a valores

situados entre 1500/mm3 y 1000/mm3, se efectuarán análisis de sangre al menos dos veces por

semana.

Además, si durante el tratamiento con Leponex el número de leucocitos disminuye

considerablemente con respecto al valor inicial, se repetirán el recuento de leucocitos y la

fórmula leucocítica. Por definición, se considerará que ha habido una disminución considerable

cuando el número de leucocitos se haya reducido en 3000 mm3 o más, ya sea de una sola vez o

de forma gradual en un plazo de 3 semanas.

Es obligatorio interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex si el número de leucocitos

es inferior a 3000/mm3 o el número absoluto de neutrófilos es inferior a 1500/mm3 durante las

primeras 18 semanas de tratamiento, o si después de esas primeras 18 semanas el número de

leucocitos es inferior a 2500/mm3 o el número absoluto de neutrófilos es inferior a 1000/mm3.

En esos casos, se determinarán a diario el recuento de leucocitos y la fórmula leucocítica y se

observará atentamente al paciente por si presentara síntomas seudogripales u otros síntomas

indicativos de infección. Tras la interrupción de Leponex es necesario hacer análisis de sangre

hasta que las alteraciones hemáticas se hayan normalizado.

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Si después de haber retirado Leponex el número de leucocitos sigue descendiendo hasta cifras

inferiores a 2000/mm3 o el número absoluto de neutrófilos cae por debajo de los 1000/mm3, el

paciente debe ser tratado por un hematólogo con experiencia. Si es posible, se lo remitirá a un

servicio de hematología especializado por si estuviera indicado mantenerlo en aislamiento

protector y administrarle factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-

CSF) o factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF). Se recomienda interrumpir el

tratamiento con factores estimuladores de colonias cuando el número de neutrófilos vuelva a

ser superior a 1000/mm3.

Los pacientes cuyo tratamiento con Leponex se haya suspendido debido a descensos de las

cifras de leucocitos (véase más arriba) no deben volver a recibir este medicamento.

Se recomienda confirmar los valores hematológicos mediante la realización de dos hemogramas

en dos días consecutivos, si bien se debe interrumpir la administración de Leponex después del

primer hemograma.

Tabla 1: Vigilancia hematológica durante las primeras 18 semanas de tratamiento con Leponex

Hemograma Medidas necesarias

Número de leucocitos/mm³ (/l) Número absoluto de neutrófilos/mm³ (/l)

3500 (≥ 3,5 × 109) 2000 (≥ 2,0 × 109) Proseguir el tratamiento con Leponex.

≥ 3000 y < 3500 (≥ 3,0 × 109 y < 3,5 × 109)

≥ 1500 y < 2000 (≥ 1,5 × 109 y < 2,0 × 109)

Proseguir el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre dos veces por semana hasta que las cifras se estabilicen o aumenten.

< 3000 (< 3,0 × 109) < 1500 (< 1,5 × 109) Interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre a diario hasta que las anomalías hemáticas se hayan corregido; vigilar la aparición de infecciones. No volver a administrar el medicamento.

Tabla 2: Vigilancia hematológica después de 18 semanas de tratamiento con Leponex

Hemograma Medidas necesarias

Número de leucocitos/mm³ (/l) Número absoluto de neutrófilos/mm³ (/l)

3000 (≥ 3,0 × 109) 1500 (≥1,5 × 109) Proseguir el tratamiento con Leponex.

≥ 2500 y < 3000 (≥ 2,5 × 109 y < 3,0 × 109)

≥ 1000 y < 1500 (≥ 1,0 × 109 y < 1,5 × 109)

Proseguir el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre dos veces por semana hasta que las cifras se estabilicen o aumenten.

< 2500 (< 2,5 × 109) < 1000 (< 1,0 × 109) Interrumpir de inmediato el tratamiento con Leponex; tomar muestras de sangre a diario hasta que las anomalías hemáticas se hayan corregido; vigilar la aparición de infecciones. No volver a administrar el medicamento.

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En caso de interrupción del tratamiento por motivos no hemáticos

En pacientes tratados con Leponex durante más de 18 semanas y cuyo tratamiento se haya

interrumpido más de 3 días, pero menos de 4 semanas, se vigilará semanalmente el número de

leucocitos y el número absoluto de neutrófilos durante otras 6 semanas. Si no se encuentra

ninguna anomalía hemática, se puede reanudar la vigilancia a intervalos de no más de 4

semanas. Si el tratamiento con Leponex se ha interrumpido durante 4 semanas o más, se

requiere una vigilancia semanal durante las 18 semanas siguientes de tratamiento (véase el

apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Otras precauciones

Eosinofilia

En caso de eosinofilia se recomienda interrumpir la administración de Leponex cuando el

número de eosinófilos supere los 3000/mm3. El tratamiento no se reanudará hasta que el número

de eosinófilos caiga por debajo de 1000/mm3.

Trombocitopenia

En caso de trombocitopenia, se recomienda interrumpir la administración de Leponex cuando

el número de plaquetas sea inferior a 50 000/mm3.

Trastornos cardiovasculares

En pacientes con trastornos cardiovasculares (obsérvese que los trastornos cardiovasculares

severos contraindican el tratamiento) la dosis inicial debe ser de 12,5 mg en una toma el primer

día, y las dosis ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos (véase el

apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Durante el tratamiento con Leponex puede aparecer hipotensión ortostática, con o sin síncope.

En ocasiones raras (en torno a un caso por cada 3000 pacientes tratados con Leponex) el colapso

circulatorio puede ser profundo y acompañarse de paro cardíaco o respiratorio. Es más probable

que estos eventos ocurran durante la fase de ajuste inicial en relación con incrementos rápidos

de la dosis, pero en casos muy raros han aparecido incluso tras la primera dosis. Por lo tanto,

los pacientes que inicien un tratamiento con Leponex han de ser objeto de una estrecha

supervisión médica.

Miocarditis y miocardiopatía: En raras ocasiones durante el primer mes de tratamiento y muy

esporádicamente después, pueden aparecer taquicardias persistentes en reposo, acompañadas

de arritmias, disnea o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Tales manifestaciones

requieren una evaluación diagnóstica urgente que descarte una miocarditis, en especial durante

el período de ajuste de la dosis. Si se confirma el diagnóstico de miocarditis, debe suspenderse

el tratamiento con Leponex. Se han registrado casos de miocarditis (incluidos casos mortales)

tras la aprobación del medicamento. Estos signos y síntomas pueden aparecer en muy raras

ocasiones en fases más avanzadas del tratamiento y pueden deberse a una miocardiopatía. Se

llevarán a cabo más pruebas y, si se confirma el diagnóstico, se interrumpirá el tratamiento, a

menos que los beneficios superen claramente los riesgos para el paciente.

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Si se diagnostica una miocardiopatía mientras el paciente está en tratamiento con

Leponex/Clozaril, cabe la posibilidad de que aparezca una insuficiencia mitral. Se ha observado

insuficiencia mitral en casos de miocardiopatía relacionada con el tratamiento con

Leponex/Clozaril; en esos pacientes la ecografía bidimensional (2DEcho) mostró una

regurgitación mitral de grado leve o moderado (véase el apartado REACCIONES

ADVERSAS).

Infarto de miocardio

Se han registrado casos de infarto de miocardio tras la aprobación del medicamento; algunos,

mortales. En la mayoría de ellos fue difícil evaluar la relación causal porque los pacientes tenían

antecedentes personales de cardiopatías graves o había otras causas posibles y verosímiles.

Prolongación del intervalo QT

Al igual que sucede con otros antipsicóticos, se aconseja prudencia en los pacientes

diagnosticados de una enfermedad cardiovascular o con antecedentes familiares de

prolongación del intervalo QT.

Como en el caso de otros antipsicóticos, se requiere cautela cuando se prescriba Leponex junto

con medicamentos conocidos por su capacidad de prolongar el intervalo QTc.

Eventos adversos cerebrovasculares

Se ha observado que, en los pacientes con demencia tratados con determinados antipsicóticos

atípicos, aumenta el riesgo de eventos adversos cerebrovasculares; se desconoce el mecanismo

de dicho aumento. No se puede descartar la posibilidad de que también aumente el riesgo con

otros antipsicóticos o en otras poblaciones de pacientes. Leponex debe utilizarse con cautela en

los pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.

Riesgo de tromboembolia

Dado que Leponex puede causar sedación y aumento de peso, con el consiguiente riesgo de

tromboembolia, debe evitarse la inmovilización de los pacientes.

Alteraciones metabólicas

Los antipsicóticos atípicos, entre ellos Leponex, se han asociado a alteraciones metabólicas que

pueden incrementar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular. Entre ellas se encuentran la

hiperglucemia, la dislipidemia y el aumento de peso. Aunque los antipsicóticos atípicos pueden

producir algunas alteraciones metabólicas, cada uno de los fármacos de esta clase tiene su

propio perfil de riesgos.

Hiperglucemia

En raras ocasiones se ha observado hiperglucemia severa durante el tratamiento con Leponex,

a veces con evolución a cetoacidosis o coma hiperosmolar, en pacientes sin antecedentes de

hiperglucemia. No se ha establecido con certeza la relación causal con Leponex, pero las

concentraciones de glucosa se normalizaron en la mayoría de los pacientes tras la suspensión

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definitiva del fármaco, y en unos pocos casos la reexposición a Leponex acarreó la reaparición

de la hiperglucemia. No se han estudiado los efectos de Leponex sobre el metabolismo de la

glucosa en pacientes con diabetes mellitus. Se han descrito intolerancia a la glucosa,

hiperglucemia severa, cetoacidosis y coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de

hiperglucemia. En los pacientes diagnosticados de diabetes mellitus que comiencen un

tratamiento con antipsicóticos atípicos hay que vigilar periódicamente el control de la glucemia,

porque podría empeorar. En los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por

ejemplo, obesidad o antecedentes familiares de diabetes) hay que determinar la glucemia en

ayunas al iniciar el tratamiento con antipsicóticos atípicos, y periódicamente durante este. Se

deberá tener en cuenta la posibilidad de una reagudización en los pacientes que reciban Leponex

y presenten síntomas de hiperglucemia, tales como polidipsia, poliuria, polifagia o debilidad.

En los pacientes que presenten síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con

antipsicóticos atípicos deben realizarse determinaciones de la glucemia en ayunas. En algunos

casos la hiperglucemia se ha resuelto al retirar el antipsicótico atípico, pero en otros ha habido

que continuar con el tratamiento antidiabético pese a la retirada del medicamento sospechoso.

En los pacientes que presenten una hiperglucemia importante surgida durante el tratamiento se

debe considerar la posibilidad de interrumpir la administración de Leponex.

Hay riesgo de que se altere el equilibrio metabólico y de que ello afecte ligeramente a la

homeostasis de la glucosa, y cabe la posibilidad de que se descubra un estado de prediabetes o

se agrave una diabetes preexistente.

Dislipidemia

Se han observado alteraciones indeseables de los lípidos en pacientes tratados con

antipsicóticos atípicos, entre ellos Leponex. En los pacientes tratados con clozapina se

recomienda una vigilancia clínica que incluya determinaciones iniciales y un seguimiento

periódico de los lípidos.

Aumento de peso

Se han observado aumentos de peso con el uso de los antipsicóticos atípicos, entre ellos

Leponex. Se recomienda una vigilancia clínica del peso.

Convulsiones

Leponex puede reducir el umbral convulsivo. En pacientes con antecedentes de convulsiones

la dosis inicial debe ser de 12,5 mg administrados en una sola toma el primer día, y las dosis

ulteriores se irán aumentando lentamente y con pequeños incrementos (véase el apartado

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Efectos anticolinérgicos

La clozapina tiene actividad anticolinérgica, que puede producir efectos indeseables en todo el

organismo. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con hipertrofia prostática o con

glaucoma de ángulo estrecho. Probablemente a causa de sus propiedades anticolinérgicas,

Leponex se ha asociado a grados variables de trastornos del peristaltismo intestinal, desde

estreñimiento hasta oclusión intestinal, impactación fecal, íleo paralítico, megacolon e

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infarto o isquemia intestinales (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). En contadas

ocasiones estos casos han sido mortales.

Fiebre

Durante el tratamiento con Leponex los pacientes pueden presentar elevaciones transitorias

de la temperatura por encima de 38 °C, cuya incidencia máxima se registra durante las

primeras 3 semanas de tratamiento. Por lo general esta fiebre es benigna. En ocasiones puede

asociarse con un aumento o una disminución del número de leucocitos. Los pacientes con fiebre

deben ser examinados cuidadosamente para descartar una posible infección subyacente o la

aparición de agranulocitosis. Si la fiebre es elevada, siempre se debe considerar la posibilidad

de que se trate de un síndrome maligno por neurolépticos. Si se confirma el diagnóstico de

este síndrome, se suspenderá de inmediato la administración de Leponex y se adoptarán las

medidas médicas apropiadas.

Caídas

Leponex puede causar convulsiones, somnolencia, hipotensión ortostática, inestabilidad motora

y sensorial, que pueden provocar caídas y, por consecuencia, fracturas u otras lesiones. En

pacientes con enfermedades o procesos o que reciben medicamentos que pueden exacerbar

estos efectos, se deben realizar evaluaciones completas del riesgo de caída al iniciar el

tratamiento antipsicótico, y de forma recurrente en los pacientes que reciban este tratamiento a

largo plazo.

Poblaciones especiales

Disfunción hepática

Los pacientes con trastornos hepáticos estables pueden recibir Leponex, pero deben someterse

periódicamente a pruebas funcionales hepáticas. Esas pruebas deben practicarse

inmediatamente en los pacientes que presenten síntomas de una posible disfunción hepática,

como náuseas, vómitos o anorexia, durante el tratamiento con Leponex. Si la elevación de los

valores reviste importancia clínica o aparece ictericia, el tratamiento con Leponex deberá

suspenderse, y no se podrá reanudar (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

– Reanudación del tratamiento) hasta que los resultados de las pruebas funcionales hepáticas se

normalicen. En estos pacientes se supervisará estrechamente la función hepática después de

reanudar la administración de Leponex.

Disfunción renal

En los pacientes con disfunción renal leve o moderada se recomienda una dosis inicial de

12,5 mg/d (medio comprimido de 25 mg) (véase el apartado POSOLOGÍA Y

ADMINISTRACIÓN).

Pacientes mayores de 60 años

Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis particularmente baja (12,5 mg administrados

en una toma el primer día) y limitar los aumentos posológicos posteriores a 25 mg/d.

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En los estudios clínicos con Leponex no se incluyó un número de individuos de más de 60 años

suficiente para determinar si en esta franja etaria la respuesta difiere de la observada en los

adultos más jóvenes.

Durante el tratamiento con Leponex puede aparecer hipotensión ortostática y, en raras

ocasiones, se ha notificado taquicardia, a veces sostenida, en pacientes que tomaban Leponex.

Los pacientes mayores de 60 años, y en especial los aquejados de alteraciones de la función

cardiovascular, pueden ser más sensibles a tales efectos.

Los mayores de 60 años también pueden ser especialmente sensibles a los efectos

anticolinérgicos de la clozapina, como la retención urinaria y el estreñimiento.

Pacientes mayores de 60 años con psicosis relacionada con la demencia

No se han estudiado la eficacia ni la seguridad de la clozapina en mayores de 60 años con

psicosis relacionada con la demencia. Los estudios observacionales indican que esos pacientes

corren mayor riesgo de muerte cuando son tratados con antipsicóticos. En los trabajos

publicados, los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un

mayor riesgo de muerte cuando reciben tratamiento con antipsicóticos son la sedación, las

alteraciones cardíacas (como las arritmias) y las enfermedades pulmonares (como la neumonía

con o sin aspiración). Leponex debe usarse con precaución en pacientes mayores de 60 años

con demencia.

Efectos de rebote y de retirada del medicamento

Si es preciso interrumpir bruscamente el tratamiento con Leponex (por ejemplo, por la aparición

de leucopenia), hay que observar estrechamente al paciente para detectar la recurrencia de los

síntomas psicóticos y la aparición de síntomas colinérgicos de rebote, como sudoración profusa,

cefalea, náuseas, vómitos y diarrea.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Leponex puede causar sedación y disminuir el umbral convulsivo, por lo que deben evitarse las

actividades tales como la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria, en especial

durante las primeras semanas de tratamiento.

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil toxicológico

En general, los efectos adversos de la clozapina son predecibles habida cuenta de sus

propiedades farmacológicas, con la excepción de la agranulocitosis (véase el apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Las reacciones adversas más graves a la clozapina son la agranulocitosis, las convulsiones, los

efectos cardiovasculares y la fiebre (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES). Los efectos secundarios más frecuentes son somnolencia o sedación,

mareo, taquicardia, estreñimiento e hipersalivación.

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Los datos de los ensayos clínicos revelan que en una proporción variable de pacientes tratados

con clozapina (entre un 7,1% y un 15,6%) hubo que interrumpir el tratamiento debido a un

evento adverso que podía atribuirse de forma razonable a la clozapina. Los eventos más

frecuentes que se consideraron causa de interrupción fueron la leucopenia, la somnolencia, el

mareo (con exclusión del vértigo) y los trastornos psicóticos.

Las reacciones adversas se presentan en la tabla 3 por clase de órgano, aparato o sistema

afectado (del MedDRA), y dentro de cada clase se agrupan según su frecuencia, de acuerdo con

la convención siguiente: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10), infrecuentes

( 1/1000 a < 1/100), raras ( 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), incluidos los casos

aislados. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se citan por orden

decreciente de gravedad.

Tabla 3: Frecuencia de las reacciones adversas surgidas durante el tratamiento, estimada a partir de las notificaciones espontáneas y de los informes de ensayos clínicos

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuente Leucopenia o disminución del número de leucocitos o neutropenia; eosinofilia, leucocitosis

Infrecuente Agranulocitosis

Rara Anemia

Muy rara Trombocitopenia, trombocitemia

Trastornos metabólicos y de la nutrición

Frecuente Aumento de peso

Rara Agravamiento de la diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes de reciente aparición

Muy rara Coma hiperosmolar, cetoacidosis, hiperglucemia grave, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia

Trastornos psiquiátricos

Frecuente Disartria

Infrecuente Disfemia

Rara Agitación, inquietud

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente Somnolencia o sedación, mareo

Frecuente Crisis o convulsiones o sacudidas mioclónicas, síntomas extrapiramidales, acatisia, temblor, rigidez, cefalea

Infrecuente Síndrome maligno por neurolépticos

Rara Confusión, delirio

Muy rara Discinesia tardía, síntomas obsesivo-compulsivos

Trastornos oculares

Frecuente Visión borrosa

Trastornos cardíacos

Muy frecuente Taquicardia

Frecuente Alteraciones electrocardiográficas

Rara Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis, pericarditis

Muy rara Miocardiopatía

Trastornos vasculares

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Frecuente Síncope, hipotensión postural, hipertensión

Rara Tromboembolia

Trastornos respiratorios

Rara Aspiración de alimentos ingeridos, neumonía e infecciones de las vías respiratorias bajas, que pueden ser mortales

Muy rara Depresión respiratoria o paro respiratorio

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente Estreñimiento, hipersalivación

Frecuente Náuseas, vómitos, boca seca

Rara Disfagia

Muy rara Obstrucción intestinal o íleo o impactación fecal, aumento de tamaño de la glándula parótida

Trastornos hepatobiliares

Frecuente Elevación de las enzimas hepáticas

Rara Pancreatitis, hepatitis, ictericia colestásica

Muy rara Necrosis hepática fulminante

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy rara Reacciones cutáneas

Trastornos renales y urinarios

Frecuente Retención urinaria, incontinencia urinaria

Muy rara Nefritis intersticial

Trastornos del aparato reproductor

Muy rara Priapismo

Trastornos generales

Frecuente Hipertermia benigna, trastornos de la regulación de la temperatura o de la sudoración, fatiga

Muy rara Muerte súbita inexplicada

Pruebas complementarias

Rara Elevación de la creatina-cinasa

Se han observado muy raramente casos de taquicardia ventricular, paro cardíaco y prolongación

del intervalo QT, que pueden asociarse con taquicardias helicoidales (torsade de pointes), si

bien no se ha establecido una relación causal concluyente con el uso de este fármaco.

Reacciones adversas al medicamento registradas en notificaciones espontáneas y en la literatura médica (frecuencia desconocida)

En la Tabla 4 se presentan, agrupadas por clase de órgano, aparato o sistema afectado (del

MedDRA), las reacciones adversas al medicamento registradas desde la comercialización de

Leponex mediante notificaciones espontáneas y casos descritos en la literatura médica. Dado

que las reacciones adversas registradas en el marco de la farmacovigilancia se han notificado

de forma voluntaria en una población cuyo tamaño no se conoce a ciencia cierta y están sujetas

a factores de confusión, resulta imposible estimar de manera fiable su frecuencia, por lo que se

han considerado de frecuencia «desconocida». Las reacciones adversas se presentan agrupadas

por clase de órgano, aparato o sistema afectado (del MedDRA) y dentro de cada clase se citan

por orden decreciente de gravedad.

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INTERACCIONES

Interacciones farmacodinámicas

Interacciones farmacodinámicas previsibles que desaconsejen el uso simultáneo

Los medicamentos con gran capacidad mielodepresora no deben administrarse junto con

Leponex (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Al igual que sucede con otros antipsicóticos, habrá que tener cautela cuando se prescriba

Leponex junto con fármacos conocidos por su capacidad de prolongar el intervalo QTc o de

provocar desequilibrios electrolíticos.

Interacciones farmacodinámicas observadas que hay que tener en cuenta

Se recomienda especial precaución al iniciar un tratamiento con Leponex en pacientes que estén

recibiendo (o hayan recibido recientemente) una benzodiacepina o algún otro psicofármaco, ya

que podrían correr un mayor riesgo de colapso circulatorio que, en algunos casos, puede ser

profundo y acompañarse de paro cardíaco o respiratorio.

El uso simultáneo de litio o de otros fármacos activos sobre el sistema nervioso central puede

incrementar el riesgo de aparición de un síndrome maligno por neurolépticos.

Se han registrado casos esporádicos, pero graves, de convulsiones, incluida la aparición de

convulsiones en pacientes no epilépticos, y algunos casos de delirio cuando Leponex se ha

administrado junto con ácido valproico. Estos efectos posiblemente se deban a una interacción

farmacodinámica cuyo mecanismo no se ha dilucidado.

Interacciones farmacodinámicas previsibles que hay que tener en cuenta

La clozapina puede potenciar los efectos centrales del alcohol, de los inhibidores de la

monoaminooxidasa y de los depresores del sistema nervioso central, como los opiáceos, los

antihistamínicos o las benzodiacepinas.

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, se requiere precaución cuando se administren

conjuntamente medicamentos con efectos anticolinérgicos, hipotensores o depresores

respiratorios.

Debido a su actividad antiadrenérgica α, la clozapina puede reducir el efecto hipertensor de la

norepinefrina (noradrenalina) u otras sustancias predominantemente alfaadrenérgicas e invertir

el efecto vasopresor de la epinefrina (adrenalina).

Interacciones farmacocinéticas

La clozapina es un sustrato de muchas isoformas del citocromo P450, en especial de las

isoenzimas 1A2 y 3A4. Por ello, el riesgo de interacciones metabólicas debido a un efecto sobre

alguna isoforma en particular es pequeño. No obstante, se requiere cautela en pacientes que

reciban tratamiento simultáneo con otras sustancias que sean inhibidoras o inductoras de estas

enzimas.

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Hasta el día de hoy no se ha observado ninguna interacción clínicamente importante con los

antidepresivos tricíclicos, las fenotiazinas ni los antiarrítmicos de la clase IC, que se unen a la

isoenzima 2D6 del citocromo P450.

Interacciones farmacocinéticas observadas que hay que tener en cuenta

La administración simultánea de inductores de las enzimas del citocromo P450 puede reducir

las concentraciones plasmáticas de clozapina.

Entre los fármacos que inducen la actividad de la isoenzima 3A4 y tienen interacciones

documentadas con la clozapina se cuentan la carbamazepina, la fenitoína y la rifampicina.

La administración simultánea de inhibidores de la actividad de las isoenzimas del citocromo

P450 puede elevar las concentraciones plasmáticas de clozapina.

Entre los fármacos que inhiben la actividad de las principales isoenzimas implicadas en el

metabolismo de la clozapina y tienen interacciones documentadas se cuentan la cimetidina,

la eritromicina (3A4), la fluvoxamina (1A2), la perazina (1A2), el ciprofloxacino (1A2) y

los anticonceptivos orales (1A2, 3A4, 2C19).

La concentración plasmática de clozapina aumenta con la ingestión de cafeína (1A2) y

disminuye en aproximadamente un 50% tras un intervalo de cinco días sin consumo de

cafeína.

También se han registrado concentraciones plasmáticas elevadas de clozapina en pacientes

tratados de forma simultánea con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,

como la paroxetina (1A2), la sertralina, la fluoxetina o el citalopram.

Interacciones farmacocinéticas previsibles que hay que tener en cuenta

La administración simultánea de inductores de las enzimas del citocromo P450 puede reducir

las concentraciones plasmáticas de clozapina.

Entre los inductores conocidos de la isoenzima 1A2 figuran el omeprazol y el tabaco. En

caso de interrupción súbita del hábito de fumar, la concentración plasmática de clozapina

puede elevarse, con el consiguiente aumento de los efectos adversos.

La administración simultánea de inhibidores de la actividad de las isoenzimas del citocromo

P450 puede elevar las concentraciones plasmáticas de clozapina.

En teoría, también los inhibidores potentes de la CYP3A, como los antimicóticos azólicos

y los inhibidores de la proteasa, podrían elevar las concentraciones plasmáticas de

clozapina, pero hasta la fecha no se han comunicado interacciones.

MUJERES CON POSIBILIDAD DE QUEDAR EMBARAZADAS, EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD

Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas y medidas anticonceptivas

Algunas mujeres tratadas con antipsicóticos distintos de Leponex pueden volverse

amenorreicas. Al sustituir dichos antipsicóticos por Leponex puede que las menstruaciones se

Novartis Página 20


normalicen, por lo que es importante que las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas

adopten las medidas anticonceptivas adecuadas.

Embarazo

Los estudios de reproducción en animales no han revelado un menoscabo de la fecundidad ni

daños fetales a causa de la clozapina. Sin embargo, no se ha establecido la inocuidad del uso de

Leponex en embarazadas. Por consiguiente, Leponex se utilizará durante el embarazo

únicamente si los beneficios esperados justifican claramente los riesgos.

Efectos no teratógenos

Los neonatos que han estado expuestos a antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo

corren el riesgo de presentar síntomas extrapiramidales o de retirada del medicamento después

del parto. Se han descrito agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad

respiratoria y trastornos alimentarios en esos neonatos. La severidad de estas complicaciones

variaba; en algunos casos, los síntomas desaparecieron espontáneamente, mientras que, en

otros, el neonato requirió atención en una unidad de cuidados intensivos y hospitalización

prolongada.

Los antipsicóticos, entre ellos Leponex, deben usarse durante el embarazo únicamente si el

posible beneficio justifica el riesgo para el feto.

Lactancia materna

Los estudios en animales indican que la clozapina pasa a la leche materna y tiene efectos en las

crías lactantes. Por lo tanto, las madres que tomen Leponex no deben amamantar.

SOBREDOSIS

Los casos de sobredosis aguda intencional o accidental con Leponex, cuyo desenlace se conoce,

indican que la mortalidad se sitúa en torno al 12%. La mayoría de los casos mortales se

relacionaron con una insuficiencia cardíaca o una neumonía por aspiración y ocurrieron con

dosis superiores a 2000 mg. También se han notificado casos de pacientes que se recuperaron

de sobredosis de más de 10 000 mg. Sin embargo, en algunos adultos, principalmente los que

nunca habían recibido Leponex, bastaron dosis orales de 400 mg para provocar estados

comatosos potencialmente mortales y, en un caso, la muerte. En niños pequeños, la ingestión

de entre 50 mg y 200 mg ha ocasionado una fuerte sedación o coma, aunque sin consecuencias

mortales.

Signos y síntomas

Somnolencia, letargo, arreflexia, coma, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomas

extrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones; hipersalivación, midriasis, visión borrosa,

termolabilidad; hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardíacas; neumonía por aspiración,

disnea, depresión respiratoria o insuficiencia respiratoria.

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Tratamiento

No hay antídotos específicos contra Leponex.

Lavado gástrico o administración de carbón activado, o ambas cosas, en un plazo máximo de 6

horas después de la ingestión de Leponex. Es poco probable que la hemodiálisis y la diálisis

peritoneal surtan efecto. Tratamiento sintomático con monitorización continua de las funciones

cardíaca y respiratoria y del equilibrio electrolítico y ácido-básico. Debe evitarse el uso de

epinefrina en el tratamiento de la hipotensión, ya que puede producir un efecto paradójico.

Es necesaria una estrecha supervisión médica durante 5 días como mínimo, por si llegaran a

producirse reacciones tardías.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Modo de acción

Está demostrado que Leponex es un antipsicótico distinto de los antipsicóticos clásicos.

En experimentos farmacológicos, la clozapina no induce catalepsia ni inhibe la conducta

estereotipada inducida por la apomorfina o las anfetaminas. Solo posee una débil actividad

bloqueante de los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3 y D5, pero es un antagonista muy

potente del receptor D4 y además tiene potentes efectos antiadrenérgicos α, anticolinérgicos,

antihistamínicos e inhibidores de la reacción de alerta. También se ha demostrado que posee

propiedades antiserotoninérgicas.

Farmacodinámica

Desde el punto de vista clínico, Leponex produce una notable y rápida sedación y tiene efectos

antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia resistente a otros antipsicóticos. Se ha observado

en ensayos clínicos a corto y a largo plazo que, en estos casos, Leponex mejora los síntomas

esquizofrénicos, tanto positivos como negativos.

La singularidad de Leponex radica en que no provoca prácticamente ninguna reacción

extrapiramidal importante, como podría ser la distonía aguda o la discinesia tardía. Además, es

raro que cause efectos seudoparkinsonianos o acatisia. A diferencia de los antipsicóticos

clásicos, la clozapina produce un aumento escaso o nulo de la prolactina, con lo que se evitan

efectos adversos tales como ginecomastia, amenorrea, galactorrea o impotencia.

Las reacciones adversas potencialmente graves causadas por Leponex son la granulocitopenia

y la agranulocitosis, cuya incidencia se estima en un 3% y un 0,7%, respectivamente (véase el

apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Farmacocinética

Absorción

La absorción de la clozapina administrada por vía oral está comprendida entre el 90 y el 95%;

los alimentos no modifican la velocidad ni la magnitud de la absorción del fármaco.

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La clozapina es objeto de un moderado metabolismo del primer paso, que da lugar a una

biodisponibilidad absoluta de entre el 50 y el 60%.

Distribución

En el estado estacionario, cuando el medicamento se administra dos veces al día, la

concentración sanguínea máxima se alcanza, por término medio, en 2,1 horas (intervalo: 0,4-

4,2 horas) y el volumen de distribución es de 1,6 l/kg. Aproximadamente el 95% de la clozapina

circula unida a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación/metabolismo

La clozapina se metaboliza casi por completo antes de su excreción, por la vía de los citocromos

CYP1A2 y 3A4 y, en cierto grado, por conducto de los citocromos CYP2C19 y 2D6. De los

metabolitos principales, solo el desmetilado es activo. Sus efectos farmacológicos se parecen a

los de la clozapina, aunque son considerablemente más débiles y de breve duración.

Eliminación

La eliminación es bifásica, con una vida media promedio terminal de 12 horas (intervalo: 6-26

horas). Después de administrar una dosis única de 75 mg, el promedio de la vida media terminal

fue de 7,9 horas, y aumentó a 14,2 horas una vez alcanzadas las condiciones estacionarias

mediante la administración de dosis diarias de 75 mg durante al menos 7 días.

Solo se detectan cantidades ínfimas del fármaco inalterado en la orina y en las heces;

aproximadamente el 50% de la dosis administrada se elimina en forma de metabolitos en la

orina y el 30% en las heces.

Linealidad o ausencia de linealidad

En el estado estacionario, los incrementos posológicos de 37,5 mg a 75 mg y a 150 mg

administrados dos veces por día produjeron aumentos, directamente proporcionales a la dosis,

del área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo (AUC) y de las concentraciones

plasmáticas máxima y mínima.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Estudios clínicos en la esquizofrenia resistente al tratamiento (estudios 16 y 30 sobre la clozapina)

El primer estudio (estudio 16) era un ensayo clínico aleatorizado, doblemente enmascarado,

multicéntrico, de grupos paralelos, en el que se comparó la clozapina con la clorpromazina

(CPZ) en pacientes hospitalizados de entre 18 y 65 años y de ambos sexos con esquizofrenia

resistente al tratamiento (criterios del DSM-II). Ciento cincuenta y uno (151) de tales pacientes

fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con clozapina (150-900 mg) o a CPZ (300-

1800 mg) durante 28 días, con una fase de extensión opcional de hasta 28 días; 75 pacientes

fueron incluidos en el grupo tratado con clozapina y 76 en el tratado con CPZ. Para evaluar la

eficacia se utilizó la variación media con respecto a los valores iniciales en la Escala Breve de

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Evaluación Psiquiátrica (BPRS), la Impresión Clínica Global (CGI) y la Escala de Observación

de Enfermería para la Evaluación de Pacientes Ingresados (NOSIE-30). A lo largo del estudio

y al final del mismo, se observó un inicio más rápido de la acción del medicamento y una

mejoría significativa de los ítems de la BPRS entre los pacientes tratados con clozapina, en

comparación con los que recibieron CPZ. En la semana 1, la clozapina era estadísticamente

superior a la CPZ en dos de los ítems evaluados: retardo motor [0,67 frente a 0,12; p < 0,05] y

embotamiento afectivo [0,93 frente a 0,34; p < 0,01]. A la semana 2, el grupo tratado con

clozapina presentaba mejorías estadísticamente significativas de otros dos ítems: retraimiento

emocional [1,48 frente a 0,98; p < 0,01] y contenido inusual del pensamiento [2,06 frente a

1,45; p < 0,05]. A la semana 3, la clozapina era estadísticamente superior en 7 de los 18 ítems

de la BPRS evaluados. Al final del estudio, los pacientes tratados con clozapina presentaban

mejorías estadísticamente significativas de todos los ítems evaluados. Los resultados fueron

similares con respecto a los factores de la BPRS y a las puntuaciones de la CGI. A la semana 2

se observaban diferencias estadísticamente significativas a favor de la clozapina con respecto a

la puntuación total de la BPRS, y esas diferencias se mantuvieron a lo largo de todo el estudio.

Las comparaciones de la eficacia al final del estudio revelaron que la clozapina era

significativamente más eficaz que la CPZ respecto a los cinco factores evaluados:

ansiedad/depresión (0,85 frente a 0,54; p < 0,05), anergia (1,15 frente a 0,72; p < 0,001),

trastornos del pensamiento (1,80 frente a 1,28; p < 0,01), activación (1,34 frente a 0,89;

p < 0,01) y hostilidad/recelo (1,26 frente a 0,74; p < 0,01). Al final del estudio, los pacientes

tratados con clozapina presentaron mejorías estadísticamente significativas de la variación

media de la puntuación total de la BPRS [22,53 frente a 14,64, p < 0,001] y la CGI [1,95 frente

a 1,33, p < 0,01]. En general, los pacientes tratados con clozapina obtuvieron mejores resultados

en todos los factores de la NOSIE, excepto en el de competencia social. La variación media con

respecto a los valores iniciales presentó diferencias estadísticamente significativas a favor de la

clozapina en la mejoría de la irritabilidad a la semana 3 (6,28 frente a 0,67, p < 0,01) y a la

semana 4 (6,84 frente a 1,36, p < 0,05). Se obtuvieron pruebas claras de un inicio más rápido

del beneficio terapéutico con la clozapina en relación a la mayoría de los factores, y en

particular a los recursos totales del paciente, lo cual corrobora los resultados obtenidos con la

BPRS, si bien las diferencias no eran estadísticamente significativas. Al final del estudio, la

clozapina era superior a la CPZ con respecto a los siguientes factores de la NOSIE: interés

social (4,14 frente a 3,24), pulcritud (3,19 frente a 2,26), irritabilidad (3,04 frente a 0,60) y

psicosis manifiesta (6,32 frente a 4,24), así como a los recursos totales (20,54 frente a 16,66).

El segundo estudio (estudio 30) fue un ensayo clínico aleatorizado, doblemente enmascarado,

multicéntrico, de grupos paralelos, de 6 semanas de duración, en el que se comparó la clozapina

con la CPZ más benzatropina. En el estudio participaron 319 pacientes de entre 18 y 60 años

que cumplían los criterios DSM-III de esquizofrenia resistente al tratamiento. Los pacientes

aptos para participar se asignaron aleatoriamente al tratamiento con clozapina (hasta 900 mg/d)

o con CPZ más benzatropina (hasta 1800 mg/d de CPZ, más 6 mg/d de benzatropina). La

eficacia se evaluó con la BPRS, la CGI y la NOSIE-30. Al cabo de 6 semanas la clozapina era

significativamente superior a la CPZ respecto a todos los síntomas «positivos», «negativos» y

generales de la BPRS (p < 0,001), excepto la «grandiosidad» y la «puntuación total de la

BPRS». Con la clozapina, la variación de la puntuación de la CGI fue significativamente

superior a la obtenida con la CPZ desde la semana 1 (p < 0,001). La clozapina fue superior a la

CPZ respecto a los seis factores de la NOSIE-30 y a los recursos totales desde la semana 1 o la

Novartis Página 24


2 (p < 0,05 a 0,001). Las diferencias eran estadísticamente significativas a favor de la clozapina

respecto a los siguientes factores de la NOSIE: competencia social, interés social y pulcritud;

respecto a los recursos totales (p < 0,001), y respecto a la irritabilidad y el retardo motor

(p < 0,01 y < 0,05, respectivamente).

Estudio clínico sobre el riesgo de conducta suicida recurrente (ensayo

InterSePT)

Se evaluó la eficacia de la clozapina para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en el

denominado Ensayo Internacional de Prevención del Suicidio (InterSePT), un estudio

internacional prospectivo, aleatorizado, no enmascarado, de grupos paralelos y de 24 meses de

duración en el que se comparó la clozapina con la olanzapina en pacientes con esquizofrenia o

con un trastorno esquizoafectivo (DSM-IV) que se consideró que corrían el riesgo de volver a

presentar conducta suicida. Un total de 956 fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con

clozapina (dosis inicial de 25 mg/d, aumentada progresivamente hasta 200-900 mg/d) o con

olanzapina (5-20 mg/d). El criterio principal de valoración de la eficacia era el tiempo

transcurrido hasta que se produjo: 1) un intento de suicidio importante o un suicidio consumado;

2) una hospitalización por riesgo inminente de suicidio (o un aumento del nivel de vigilancia

por riesgo de suicidio en pacientes ya hospitalizados), o 3) un empeoramiento de la tendencia

suicida, reflejado por un «gran empeoramiento» o un «empeoramiento muy importante» con

respecto a los valores iniciales en la escala CGI-SS-BP. El efecto terapéutico global de la

clozapina fue estadísticamente significativo en comparación con el de la olanzapina respecto al

criterio principal de valoración de la eficacia (p = 0,0309). El efecto terapéutico con respecto a

los eventos de tipo 1 (intento de suicidio importante u hospitalización por riesgo inminente de

suicidio [o aumento del nivel de vigilancia]) fue estadísticamente significativo a favor de la

clozapina (p = 0,0316), con una razón de riesgos instantáneos (hazard ratio) de 0,76 (IC del

95%: 0,58 a 0,98). El efecto terapéutico con respecto a los eventos de tipo 2 (empeoramiento

de la tendencia suicida, demostrado por una puntuación de 6 o 7 en la escala de variación de 7

puntos de la CGI-SS-BP o por un empeoramiento implícito de la tendencia suicida reflejado

por la aparición de un evento de tipo 1) también fue estadísticamente significativo a favor de la

clozapina (p = 0,0388), con una razón de riesgos instantáneos de 0,78 (IC del 95%: 0,61 a 0,99).

La probabilidad (error estándar) de sufrir eventos de tipo 1 y de tipo 2 fue mayor entre los

pacientes tratados con olanzapina que entre los tratados con clozapina en todas las visitas. En

la semana 104, el grupo tratado con clozapina presentó una probabilidad significativamente

menor de eventos de tipo 1 (24% frente a 32%; IC del 95%: 2% a 14%) y de tipo 2 (28% frente

a 37%; IC del 95%: 2% a 15%).

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA

Los datos preclínicos procedentes de los estudios convencionales de la seguridad

farmacológica, la toxicidad con dosis repetidas, la genotoxicidad y el poder cancerígeno no

revelan ningún peligro especial para los seres humanos (sobre la toxicidad para la función

reproductora, véase el apartado MUJERES CON POSIBILIDAD DE QUEDAR

EMBARAZADAS, EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD).

Novartis Página 25


Mutagenia

La clozapina y sus metabolitos carecieron de poder genotóxico cuando se investigó su

capacidad de inducción de mutaciones génicas, de aberraciones cromosómicas y de lesión

primaria del ADN en una serie de pruebas de mutagenia in vitro. Tampoco se observó actividad

genotóxica in vivo (prueba de los micronúcleos en células de médula ósea de ratones).

Carcinogenia

En ratas Sprague-Dawley (CD) que recibieron el fármaco con los alimentos durante 2 años, no

se observaron indicios de poder cancerígeno de la clozapina cuando se utilizaron las dosis

máximas toleradas de 35 mg/kg/d. Tampoco se pudieron demostrar efectos cancerígenos en dos

estudios, de 1,5 años de duración, de administración del fármaco con los alimentos efectuados

en ratones Charles River (CD). En el primero de esos estudios se administraron dosis orales de

hasta 64 mg/kg/d a los machos y de hasta 75 mg/kg/d a las hembras. En el segundo, la dosis

máxima fue de 61 mg/kg/d en ambos sexos.

Toxicidad para la función reproductora

No se ha observado poder embriotóxico o teratógeno de la clozapina en ratas ni en conejos

tratados con dosis orales de hasta 40 mg/kg. La fecundidad no se vio afectada en las ratas macho

tratadas con las mismas dosis durante los 70 días anteriores al apareamiento.

En las ratas hembra, el tratamiento oral con clozapina (dosis de hasta 40 mg/kg/d) antes del

apareamiento no afectó ni a la fecundidad ni al desarrollo prenatal y posnatal de las crías.

Cuando las ratas recibieron esas mismas dosis hacia el final de la gestación y durante la

lactancia, las tasas de supervivencia de las crías de las progenitoras lactantes disminuyeron, y

las crías mostraron signos de hiperactividad. Sin embargo, no hubo efectos perdurables en el

desarrollo de las crías después del destete.

INCOMPATIBILIDADES

No procede.

CONSERVACIÓN

Véase la caja plegable.

Leponex no debe utilizarse después de la fecha de caducidad («EXP») indicada en el envase.

Leponex debe mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN

Todo producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las normas

locales.

Fabricante:

Véase la caja plegable.

Novartis Página 27


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162. Clozaril® (clozapine). A prospective, randomized, international, parallel-group comparison of Clozaril®/Leponex® vs Zyprexa® in the reduction of suicidality in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder who are at risk for suicide. Clinical Study Report - Study ABA 451. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 30 Jan 02.

Newly added references BPI update – PIB 05 Mar 2003

163. Expert Statement on Changes to Basic Prescribing Information. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 22 Apr 03.

164. Expert Report on the clinical documentation of the international suicide prevention trial (InterSePT, ABA 451). Novartis Parma AG. Basel, Switzerland. 04 Nov 02.

Newly added references BPI 05 Mar 2003, amended 21 Nov 2003

165. Clinical Study Report LEX-F-02. Double-blind, parallel-group, multicenter trial comparing the efficacy and tolerability of Leponex versus placebo in the management of drug-induced psychosis in Parkinson’s disease (4 weeks double-blind treatment followed by 12 weeks open treatment period), Novartis Pharma S.A. Rueil-Malmasion Cedex, France. 29 Apr 99.

Novartis Página 35


166. Clinical Expert Report: Application for the registration of clozapine in drug-induced psychosis in Parkinson’s disease, Novartis Pharma SA. Rueil-Malmaison Cedex, France. Apr 99.

Newly added references BPI 05 Mar 2003, amended 21 Nov 2003 and 26 Mar 2004

167. Pharmacokinetic Expert Statement. Changes to Basic Prescribing Information. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, NJ. 23 Apr 04.

168. Clinical Safety Statement. Changes to Basic Prescribing Information. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 20 Mar 04.

Newly added references BPI amendment 12 May 2009

169. Clinical Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) - Ciprofloxacin drug interaction. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 5-Mar-09.

170. Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) - Pneumonia and lower respiratory tract infections. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 5-Mar-09

171. Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) - Cerebrovascular accident in dementia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 5-Mar-09

172. Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) - Death in patients with dementia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 5-Mar-09

173. Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) - Obsessive compulsive symptoms. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 5-Mar-09

174. Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) - New onset diabetes mellitus. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 5-Mar-09

Newly added references BPI amendment 26 Nov 2009

175 Clinical Safety Statement. Rationale for changes to Novartis Core Date Sheet (CDS) – sections 4.2, 4.5 and 4.8 - QT interval prolongation. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 27-Oct-09

176 Clinical Safety Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) – section 4.8 Undesirable effects - Dysarthria and dysphemia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 27-Oct-09

Newly added references BPI amendment 24 May 2011

177 Clinical Overview. Rationale for change to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms in neonates exposed to clozaril in the third trimester of pregnancy. Novartis. 26-Apr-2011.

Newly added references - CDS update 05 Dec 2011, corrected 05 Mar 2012

178 2.4 Nonclinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Nonclinical safety data. Novartis. 18 Oct 11.

179 2.5 Clinical Overview - Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Indications, dosage and administration, clincial studies. Novartis. 18 Oct 11, corrected 01-Mar-12.

180 2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Review and update of Safety Sections. Novartis. 18 Oct 11.

Novartis Página 36


Newly added reference - CDS amendment 30 May 2012

181 Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Hepatotoxicity. Novartis. 24-Apr-12.

Newly added reference - CDS amendment 07 Feb 2013

182 Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Nocturnal enuresis. Novartis. 15-Jan-2013.

Newly added reference - CDS amendment 20 Jan 2014

183 Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – ADRs. Novartis. 26 Nov 2013.

Newly added reference - CDS amendment 23 Jun 2014

184 Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Pseudophaeochromocytoma. Novartis. 28 May 2014.

Newly added references - CDS amendment 04 Dec 2014

185 Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information ADR Section – Retrograde ejaculation & Pleurothotonus. Novartis. 14 Oct 2014.

186 Leponex, Clozaril. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Interaction with perazine and interaction with oral contraceptives. Novartis. 14 Oct 2014.

Newly added reference - CDS update 11 Mar 2016

187 2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Review and update of safety sections. Novartis. 17 Dec 2015.

Newly added reference - CDS amendment 07 Mar 2017

188 2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – ADRs. Novartis. 13 Dec 2016.

189 2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information –

sections- Warnings and precautions and ADRs. Novartis. 06 Feb 2017.

190 2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information –

Sections- Warnings and precautions and ADRs. Novartis. 24 Feb 2017.

Newly added reference - CDS amendment 25 Oct 2017

191 2.5 Clinical Overview – Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – ADRs. Novartis. 31 Aug 2017.

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Novartis Página 2 - ministeriodesalud.go.cr · recurrente (véase el apartado INDICACIONES). ... Leponex está indicado para reducir el riesgo de conducta suicida recurrente en pacientes