Síndrome de Alagille: una causa de colestasis intrahepática … · en el izquierdo, con valores de calcio y fósforo dentro de límites normales. La revisión de las biopsias tomadas

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C A S O C L Í N I C O P A T O L Ó G I C O

Solicitud de sobretiros: Dr. Rodrigo Vázquez Frias, Departamen-to de Gastroenterología y Nutrición, Tercer piso, edificio princi-pal, Hospital Infantil de México Federico Gómez, Dr. MárquezNo. 162, Col. Doctores, Deleg. Cuauhtémoc, C. P. 06720, Méxi-co, D.F., México.Fecha de recepción: 15-09-2009.Fecha de aprobación: 27-02-2009.

Síndrome de Alagille:una causa de colestasis intrahepática persistente

Alagille syndrome: A cause of intrahepatic cholestasis in childhood

Rodrigo Vázquez-Frias1, Liliana Worona-Dibner1, María de Lourdes Cabrera-Muñoz2, StanislawSadowinski-Pine2

1Departamento de Gastroenterología y Nutrición, 2Departamento de Patología, Hospital Infantil de México Federico Gómez,México, D.F., México.

�� Se trató de un escolar masculino de seis años deedad, sin antecedentes heredofamiliares o perina-tales de importancia. Presentó ictericia desde elnacimiento que se manejó con fototerapia, agre-gándose a los cuatro meses coluria y acolia. Fuevisto en un hospital pediátrico de tercer nivel porsoplo sistólico grado III/VI en foco pulmonar, he-patomegalia, colestasis (bilirrubina total [BT] 16.4mg/dL, bilirrubina directa [BD] 9.6 mg/dL, gam-ma-glutamiltransferasa [GGT] 867 U/L) y eleva-ción de aminotransferasas (aspartatoaminotrans-ferasa [AST] 220 U/L y alaninoaminotransferasa[ALT] 125 U/L). La serología viral y el TORCHfueron negativos, tamiz metabólico normal, el ul-trasonido hepático mostró ausencia de vesículabiliar, y en el gammagrama de excreción biliar nohubo paso del trazador al intestino. La biopsia

hepática mostró hepatitis de células gigantes ydatos sugestivos de obstrucción extrahepática. Alos cuatro meses con 17 días de edad fue someti-do a una laparotomía exploratoria con colangio-grafía intraoperatoria, en la que se encontró unavesícula biliar pequeña con permeabilidad de lamisma, así como del conducto cístico y colédocoy obstrucción del conducto hepático común, porlo cual, en el mismo tiempo operatorio se le reali-zó cistoportoanastomosis y apendicectomía profi-láctica. La biopsia del material obtenido en la ci-rugía mostró datos de hepatitis de células gigantescon fibrosis portal, proliferación de conductos ycolangiopatía atresiante que afectaba el conduc-to hepático con obstrucción del extremo distal.No presentó mejoría de la ictericia ni eliminaciónde radiotrazador en el gammagrama postquirúrgi-co. Fue enviado al Hospital Infantil de MéxicoFederico Gómez a los 10 meses de vida para serincluido en el protocolo de trasplante hepático.

Durante su seguimiento en el hospital, se co-rroboró la presencia de colestasis (BT 26.3 mg/dL, BD 17.9 mg/dL) y fue valorado por el Servi-cio de Cardiología por la presencia de soplo sistó-lico eyectivo en hemitórax anterior y posterior.

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��Vol. 66, marzo-abril 2009

Síndrome de Alagille: una causa de colestasis intrahepática persistente.

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Un ecocardiograma convencional mostró hipopla-sia importante de las ramas pulmonares con 7 mmde diámetro (Z =-3), el ecocardiograma transeso-fágico evidenció una comunicación interauricu-lar de 16 x 15 mm y la resonancia magnética mos-tró hipoplasia difusa de la arteria pulmonar yventana oval permeable a descartar comunicacióninterauricular (CIA) por clínica.

Presentó un evento de sangrado de tubo diges-tivo alto, debido a una úlcera ubicada en la pri-mera porción del duodeno; desarrolló, además,várices esofágicas que ameritaron manejo con es-cleroterapia. El examen oftalmológico reveló lapresencia de embriotoxon posterior.

Cursó con múltiples eventos de disnea y difi-cultad respiratoria; en algunas ocasiones se in-tegró el diagnóstico de neumonía, una de ellascomplicada con derrame pleural, y los otros co-rrespondieron a insuficiencia cardiaca conges-tiva. En dos internamientos presentó datos deencefalopatía hepática.

A los cuatro años se documentó elevación delcolesterol sérico (275 mg/dL) y de creatinina séri-ca hasta 1 mg/dL; el ultrasonido renal y vesicalfue normal.

A los cinco años presentó paro cardiorrespira-torio que respondió a maniobras de reanimaciónavanzada; ameritó manejo en unidad de cuidadosintensivos donde desarrolló una neumonía por as-piración.

Entre los cinco y seis años presentó cuatro frac-turas, secundarias a traumatismos leves y terapiade rehabilitación, dos en el fémur derecho y dosen el izquierdo, con valores de calcio y fósforodentro de límites normales.

La revisión de las biopsias tomadas en el hospi-tal de referencia reveló, en la primera: arquitec-tura conservada, cuatro espacios porta con infil-trado inflamatorio linfocitario, proliferación decolangiolos y fibrosis portal leve, en ninguno deellos se observó conducto interlobulillar; en lasegunda: arquitectura alterada por bandas de fi-

brosis que unían a los espacios porta y rodeabannódulos de regeneración. Se identificaron 17 es-pacios porta, en sólo dos se observó conducto in-terlobulillar, los 15 restantes presentaban prolife-ración de colangiolos e infiltrado inflamatorioportal; los hepatocitos mostraron transformacióngigantocelular y pseudoacinar, además de coles-tasis intracitoplasmática; los conductos biliaresextrahepáticos presentaron epitelio conservado yluz permeable; la vesícula biliar mostró atrofia yfibrosis. La conclusión diagnóstica fue: obstrucciónparcial al flujo biliar y escasez de conductos bilia-res interlobulillares.

Padecimiento final: acudió por dolor abdomi-nal de ocho horas de evolución, localizado en hi-pocondrio derecho, intermitente, progresivo, quemejoraba con la posición en gatillo e incrementa-ba con la ingesta; somnolencia y palidez de 18horas; epistaxis y melena en escasa cantidad, 10,y seis horas previas a su ingreso, respectivamente.

Exploración física: peso 15.4 kg, talla 99 cm,frecuencia cardiaca 72 por min, frecuencia respi-ratoria 26 por min, temperatura 36.1 °C, llenadocapilar dos segundos, valoración de Glasgow de15, ictericia generalizada, campos pulmonares conhipoventilación en ambas bases, soplo grado III/VI plurifocal, abdomen globoso, borde hepáticopalpable a 1-1-1 cm por debajo del borde costal,con aumento de su consistencia, rodilla izquierdacon aumento de volumen, miembro pélvico iz-quierdo con yeso muslo-podálico, tendencia a lasomnolencia.

La radiografía de abdomen mostró niveles hi-droaéreos en hemiabdomen superior y opacidadgeneralizada, sin aire libre en cavidad.

Exámenes de laboratorio: hemoglobina 6.4 g/dL, leucocitos 14 000/mm3, segmentados 74%, lin-focitos 23%, plaquetas 105 000/mm3, TP 20.3",TTP 53.6", glucosa 67 mg/dL, urea 128 mg/dL,creatinina 3.2 mg/dL, sodio 140 mEq/L, potasio5.6 mEq/L, cloro 106 mEq/L, calcio 8.4 mg/dL,fósforo 6.2 mg/dL, BD 34.35 mg/dL, bilirrubinaindirecta 2.07 mg/dL, fosfatasa alcalina 292 U,


Vázquez FR, Worona DL, Cabrera MML, Sadowinski PS.

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AST 196 U, ALT 89 U, deshidrogenasa láctica246 U, albúmina 1.7 g/dL, globulinas 4.1 g/dL;examen general de orina: pH 5, densidad urinaria1.020, eritrocitos 2 por campo, leucocitos 18 porcampo, bilirrubina +++, bacterias +++, cilindrosgranulosos 0-1 por campo.

Cursó con hipotensión arterial (70/50 mm Hg),hematemesis masiva y bradicardia. Por deterioroneurológico se intubó al tercer intento. Finalmen-te, presentó paro cardiorrespiratorio que no res-pondió a maniobras habituales de reanimación.

� �� Dr. Rodrigo Vázquez Frias. Se trató de un escolarmasculino con colestasis neonatal referido en for-ma tardía a un hospital de tercer nivel.

La colestasis neonatal se define, desde un pun-to de vista fisiopatológico, como la disminuciónen la formación de bilis o de su excreción, conretención concomitante de sustancias que normal-mente se excretan en ella, durante los primerostres meses de vida1,2 y, bioquímicamente, comoel incremento en la concentración sérica de áci-dos biliares, así como de la BD por arriba de 2 mg/dL o bien a un nivel mayor de 15 a 20% de la BT.3

Su etiología es diversa e incluye anomalías es-tructurales del árbol biliar, tanto intra como ex-trahepático, que resultan en una obstrucción alflujo biliar, así como causas infecciosas, metabóli-cas, hemodinámicas o tóxicas que ocasionan unaalteración funcional del proceso de excreción he-pática y de secreción de bilis.1 Todas ellas se cla-sifican básicamente en dos grandes grupos: coles-tasis extrahepáticas y colestasis intrahepáticas.

Entre las causas extrahepáticas destaca la atre-sia de vías biliares (AVB), colangiopatía fibroin-flamatoria de las primeras semanas de vida, queresulta en la obliteración completa de toda o unaparte del árbol biliar extrahepático. Representala causa más común de hiperbilirrubinemia con-jugada prolongada en neonatos y la indicación másfrecuente de trasplante hepático en la niñez.3,4 Se

caracteriza por la tríada de ictericia, acolia y he-patomegalia en un lactante de apariencia normal.Su identificación oportuna y certera, es priorita-ria para restaurar el flujo biliar a través de la por-toenteroanastomosis.5

Otras causas extrahepáticas son: quiste de co-lédoco, anomalías de la unión pancreatoductal,síndrome de bilis espesa, tumoraciones (hepato-blastoma, neuroblastoma, rabdomiosarcoma) ycoledocolitiasis (sobre todo en prematuros).1

La colestasis intrahepática puede ser causadapor procesos infecciosos, entre los cuales es im-portante hacer un diagnóstico precoz de urosepsis(por ej. infección por Escherichia coli), toxoplas-mosis, sífilis y listeriosis, ya que la instalación opor-tuna del tratamiento específico incidirá en la evo-lución. Otras causas infecciosas son: virus dehepatitis A, B y C, Epstein-Barr, citomegalovirus,herpes virus, entre otros.1 En el expediente no sehace referencia al reporte de urocultivo, y las se-rologías virales son negativas, aunque no se men-ciona si los anticuerpos identificados son de tipoIgM. A pesar de esto, y por la historia, parece pocoprobable que la colestasis haya sido de etiologíainfecciosa.

Entre las causas metabólicas se deben descartarendocrinopatías (panhipopituitarismo e hipotiroi-dismo), así como alteraciones del metabolismo decarbohidratos (galactosemia, fructosemia y gluco-genosis tipo IV), lípidos (enfermedades por ateso-ramiento de ésteres de colesterol, enfermedad deGaucher), proteínas (tirosinemia y defectos delciclo de la urea) y alteraciones en la biosíntesis deácidos biliares (primarias y secundarias).1 Otrostrastornos a descartar incluyen fibrosis quística ydeficiencia de alfa-1 antitripsina, la cual es infre-cuente en nuestro medio. Aunque poco asequibleen México, se deberá de hacer la determinaciónde ácidos biliares urinarios y séricos, y sus precur-sores, para identificar trastornos relacionados conalteraciones en la síntesis de ácidos biliares enaquellos pacientes con historia e histología suge-rentes. Se refiere en la historia clínica un reporte



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de tamiz metabólico normal, aunque no se deta-llan los estudios que lo conformaron.

Con los hallazgos de los estudios realizados enel hospital de referencia, en los cuales se eviden-ciaba ausencia de vesícula biliar en el ultrasoni-do, falta de eliminación del trazador en el gam-magrama y datos sugestivos de obstrucciónextrahepática en el reporte histopatológico, elpaciente fue sometido a una exploración quirúr-gica a los cuatro meses y 17 días de edad y, alobservar una vesícula biliar pequeña con obstruc-ción distal del conducto hepático común al mo-mento de realizar la colangiografía, el diagnósticoera muy sugerente de AVB, por lo que se le reali-zó una cistoportoanastomosis y toma de biopsiahepática en cuña. Sin embargo, el procedimientofue infructuoso y no se logró restablecer el flujobiliar. Dada la progresión del daño hepático, fueenviado a nuestro hospital para su ingreso al pro-tocolo de trasplante hepático.

Aunque visto de forma retrospectiva, la inter-pretación se facilita, el cuadro no parece corres-ponder al de una AVB, misma que se diagnosticó,y por la cual se le realizó un procedimiento dederivación. Desde la primera biopsia se encuentraausencia de conductos interlobulillares, sugeren-te de escasez de conductos interlobulillares intra-hepáticos. Para hacer este diagnóstico se requie-ren un número de seis a 10 espacios porta comomínimo y tener un índice de conductos biliaresinterlobulillares/área portal menor de 0.5 a 0.75.6

En la primera biopsia sólo contamos con cuatroespacios porta y desconocemos el tiempo exactotranscurrido entre una biopsia y otra. En la segun-da biopsia se observa incremento de la fibrosis,con presencia de puentes fibrosos que rodean anódulos de regeneración, y sólo en dos de los 17espacios porta fue posible documentar la presen-cia de conducto interlobulillar, por lo que se esta-bleció el diagnóstico de escasez de conductos bi-liares interlobulillares. Esta característica es comúna varias entidades, tanto genéticas, metabólicas,infecciosas como inmunológicas, pero, junto alhallazgo de embriotoxon posterior, anomalías car-

diovasculares intra y extracardiacas como la CIAy la hipoplasia de la arteria pulmonar, se puedeintegrar el diagnóstico de síndrome de Alagille(SAG).

No existe referencia alguna en la historia clíni-ca sobre las características faciales del paciente queson posibles de encontrar en el SAG. Se descartóla presencia de vértebras en alas de mariposa aso-ciadas al mismo.

El diagnóstico de AVB no debe basarse exclu-sivamente en los resultados del gammagrama he-patobiliar, ya que la falta de excreción puede es-tar relacionada con colestasis intrahepática gravemás que con obstrucción extrahepática. En unaserie de 92 pacientes con SAG, hubo ausencia depaso del trazador en 61% de los casos.7 La presen-tación clínica del SAG puede ser similar a la AVBextrahepática, por lo que hasta un tercio de lospacientes con SAG son sometidos a laparotomíay colangiografía transoperatoria que muestran ha-llazgos sugestivos de AVB y en los que posterior-mente se demuestra reúnen los criterios para SAG.Esto sugiere la posibilidad de que ambas entida-des coexistan en la misma persona, o bien, que sehaya hecho un diagnóstico erróneo de AVB.8

El SAG o displasia arteriohepática, es un desor-den multisistémico de herencia autosómica domi-nante que involucra hígado, corazón, ojos, cara,sistema óseo y otros sistemas. Se han demostradomutaciones en el gene Jagged 1, el cual codificapara uno de los cinco ligandos importantes descri-tos (Jagged-1, Jagged-2, Delta-like-1, Delta-like-2,Delta-like-3) en la vía de señalamiento Notch, yque ha sido involucrada en la determinación celu-lar y regulación del desarrollo del epitelio biliarhasta en 94% de los pacientes.9,10 Las proteínas deseñalamiento Notch se expresan ampliamente enel organismo, y su papel en el desarrollo humano yen la enfermedad está poco entendido.7 Trabajosrecientes demuestran que el SAG, aunque con unfenotipo diferente, también se puede deber a mu-taciones en los receptores Notch, de los cuales exis-ten 4 tipos: Notch-1, Notch-2, Notch-3 y Notch-



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4; específicamente en el tipo Notch 2, que tiene suimportancia en la formación de conductos a partirde la placa ductal.11,12

Las manifestaciones clínicas del SAG son muyvariables y van desde casos subclínicos hasta gra-dos graves de la enfermedad con falla hepática ymalformaciones cardiacas complejas, incluso envarios miembros de una misma familia, por lo queel asesoramiento genético y búsqueda intencio-nada en los familiares del caso índice es impres-cindible.

El diagnóstico ha sido basado tradicionalmenteen el hallazgo de escasez de conductos interlobu-lillares (presente en 91% de los casos), asociadacon al menos tres de los cinco criterios mayoresque son: colestasis (94%), facies característica(91%), anomalías vertebrales (67%), anomalíasoculares (80%) y malformaciones cardiacas(92%).7,13,14 Series importantes de pacientes conSAG han demostrado que la escasez de conduc-tos está presente en 60% de niños, a los cuales seles realizó la biopsia antes de los seis meses de edady en 95% cuando la biopsia fue obtenida despuésde esta edad.7,15-18

Los dismorfismos faciales se caracterizan porfrente amplia, hipertelorismo, ojos hundidos,mentón puntiagudo, así como nariz recta conpunta abultada. Se han reportado otros hallaz-gos menos frecuentes; existe afección renal en 40-70% de los casos, la que se caracteriza por unagran variedad de alteraciones estructurales y fun-cionales primarias y adquiridas, tales como fallarenal, riñón solitario, riñón ectópico, pelvis bífi-da, duplicación de uréter, siendo la acidosis tu-bular renal la más frecuentemente encontrada.19

También se pueden presentar cambios retinianospigmentarios, insuficiencia pancreática y hemo-rragia intracraneal hasta en 15% de los casos.Otros hallazgos son el retardo en el crecimientoy del desarrollo psicomotor.7

La estenosis de la arteria pulmonar es carac-terística de esta entidad y una de las manifesta-ciones más frecuentes, hasta en 67% de los pa-

cientes, pero también están presentes otras ano-malías vasculares a nivel cerebral, aórtico, re-nal, celíaco, mesentérico y en subclavias, sien-do causa hasta de 34% de la mortalidad en estegrupo de pacientes, sobre todo en etapas tem-pranas.7,20 Las hemorragias intracraneales inex-plicables se presentan en 14 a 25% de los pa-cientes.20,21

Los resultados de los estudios iniciales de ga-mmagrafía, colangiograma y biopsia hepática pue-den mimetizar a aquellos que se observan en laAVB, por lo que se deben buscar intencionada-mente los otros hallazgos clínicos y antecedentesfamiliares con el objetivo de evitar someter alpaciente a un procedimiento quirúrgico innece-sario.

Algunos reportes en la literatura sugieren quelos pacientes con SAG, a los cuales se les realizóun procedimiento de hepatoportoenteroanasto-mosis o colecistoportostomía, tienen peor pronós-tico y requieren de trasplante hepático en un por-centaje elevado (43%). Debido a que no existeun beneficio con el procedimiento de derivación,éste debe de ser evitado.14,22,23

El trasplante hepático está indicado en 21-33%de los pacientes con SAG, ya sea por falla hepáti-ca crónica, hipertensión portal o alteración en lacalidad de vida por falla de crecimiento, xanto-matosis excesiva o prurito intratable.22-24

Este paciente presentó complicaciones propiasde la hepatopatía crónica colestásica (fracturaspor osteopenia, hipertensión portal, encefalopa-tía, sangrado de tubo digestivo) y de la cirugíade derivación (colangitis), así como de su car-diopatía, la cual le condicionaba cuadros de in-suficiencia cardiaca, muchos de los cuales pudie-ron ser confundidos con procesos infecciosos devías respiratorias bajas. En el último internamientopresentó hemorragia masiva, presumiblementepor várices esofágicas o gastropatía hipertensivasecundarias a hipertensión portal, que lo llevó aun choque hipovolémico. Cursó también coninsuficiencia renal, secundaria quizás al evento



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de choque, o bien relacionada a su padecimien-to de base y una probable infección de vías uri-narias, tal como lo sugiere el examen general deorina alterado.

Los diagnósticos finales de este caso son:

1. Lactante mayor con desnutrición crónica.

2. Síndrome de Alagille.

3. Hipoplasia periférica difusa de ambas ra-mas de la arteria pulmonar.

4. CIA.

5. Postoperado de cistoportoanastomosis yapendicectomía.

6. Síndrome de hipertensión portal.

7. Insuficiencia renal.

8. Várices esofágicas.

9. Insuficiencia hepática.

10. Hemorragia de tubo digestivo masiva quelo llevó a choque hipovolémico y finalmentea la muerte.

�� El paciente fue referido de otra Institución con laslaminillas histológicas de la biopsia hepática ini-cial y de los tejidos tomados durante la cirugía.

La revisión de la primera muestra parénquimahepático con cuatro espacios porta, en los que seobserva proliferación de colangiolos, infiltrado lin-focitario y colestasis, no se identificó conductobiliar interlobulillar y se interpretaron como se-cundarios a obstrucción parcial del flujo biliar.

En la biopsia hepática transquirúrgica, se identifican17 espacios porta con conducto biliar en sólo dos deellos, lo que nos da una relación CB/EP = 0.1 (conduc-to biliar interlobulillar/espacio porta) (normal >0.9), yestablece el diagnóstico de escasez de conductos bilia-res en niños mayores de 38 semanas de gestación. Sinembargo, se tiene que recordar que en el SAG el nú-mero de conductos biliares puede ser normal al naci-miento y la disminución de éstos puede presentarse pos-teriormente; el tiempo varía de paciente a paciente.Los hepatocitos muestran colestasis y transformaciónpseudoacinar y gigantocelular focal. El conducto he-pático no presenta alteraciones (Fig. 1).

�� 11111 A.A.A.A.A. Fotomicrografía dela biopsia hepática inicial que mues-tra proliferación de colangiolos e in-filtrado linfocitario en el espacio portay colestasis (flecha). B.B.B.B.B. La biopsiahepática muestra 3 espacios portay colestasis intensa. C.C.C.C.C. Espacio por-ta interlobulillar, nótese la ausenciade conducto biliar. Los hepatocitoscon degeneración globoide y trans-formación pseudoacinar. D.D.D.D.D. Conduc-to hepático con luz permeable, epi-telio íntegro y pared sin alteraciones.

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La discordancia entre los diagnósticos estable-cidos en el hospital de referencia y el nuestro, ilus-tran la dificultad en la interpretación de biopsiashepáticas con un número reducido de espaciosporta, ya que para establecer el diagnóstico deescasez de conductos biliares se necesitan, paraalgunos autores, un mínimo de cinco espacios por-ta y, para otros, más de 10 espacios.12,15

Los hallazgos morfológicos en la autopsia soncaracterísticos del SAG; este paciente presentóademás algunas alteraciones poco frecuentes, lascuales describiré por aparatos y sistemas. El pa-ciente presentó una facies peculiar con frente an-cha, nariz afilada y micrognatia, embriotoxon pos-terior así como ictericia colestásica intensa. Laextremidad pélvica derecha con deformación yadelgazamiento de la porción distal del muslo yaumento del volumen de la rodilla. En la piernaizquierda existía un aparato de yeso (Fig. 2).

Alteraciones cardiovasculares: se encontró car-diomegalia global e hipoplasia de la arteria pul-monar izquierda, la cual tenía un tercio del cali-bre de la arteria contralateral (Fig. 3). A laapertura de cavidades existía una CIA de 0.8 cme hipertrofia de la pared de ambos ventrículos.

Alteraciones hepáticas: el hígado estaba aumen-tado de tamaño y peso, presentando una superfi-cie externa multinodular, verde oscura, con múl-tiples adherencias firmes con el intestino. Seidentificó la anastomosis de la vesícula biliar con

�� A.A.A.A.A. Facies característi-ca. B.B.B.B.B. Deformidad de miembrosinferiores.

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�� Fotografía del bloque cardiovascular en donde seobserva hipoplasia de la arteria pulmonar izquierda (API).

APIAPIAPDAPD

�� Hígado color verde con nódulos pequeños irregula-res. La derivación bilio-digestiva íntegra. En los conductos bilia-res se observan tapones de bilis espesa (flecha).

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el duodeno íntegra y no funcionante, la vesículabiliar estaba dilatada y contenía lodo biliar. Losconductos biliares cercanos al hilio estaban dila-tados (Fig. 4). El parénquima era verde intenso ypresentaba nódulos irregulares de tamaño varia-ble. Microscópicamente se observó cirrosis biliarcon actividad leve y colestasis intensa ductal y ce-lular (Fig. 5).

En el tubo digestivo se encontraron 500 mL desangre en estómago y duodeno, y la mucosa deestómago e intestino de color verde amarillentopor depósito de pigmento biliar.

Alteraciones renales y genitourinarias: en nues-tro paciente, los testículos estaban descendidos;microscópicamente se observó parénquima prepu-beral con tubos seminíferos de tamaño irregular ydisminución en el diámetro. Existía ausencia casitotal de células germinales, las células de Sertoli yde Leydig contenían depósito de pigmento caféamarillento en el citoplasma que, por tinciones es-peciales y ultraestructura, correspondió a lipofus-cina y en la luz de los tubos se identificaron micro-calcificaciones concéntricas (microlitiasis)(Fig. 6).

En pacientes con SAG se ha informado retardoen la pubertad, testículos pequeños, hipogonadis-mo, y en adultos, ausencia de células germinales.Sin embargo, no existen informes de los hallazgosmorfológicos en testículos de niños prepúberes. Eldepósito de lipofuscina en células de Leydig y deSertoli no ha sido informado en la literatura y pue-de proponerse que está relacionado con el hipo-gonadismo observado en el SAG; en nuestra ex-periencia, el depósito de lipofuscina en células deSertoli y de Leydig no se observa en otros padeci-mientos que cursen con colestasis crónica.

Los riñones estaban disminuidos de tamaño consuperficie externa lisa, verde oscura; al corte, larelación corteza-médula estaba conservada. El es-tudio histológico mostró necrosis tubular aguda ydepósito de pigmento biliar en la luz de los túbu-los. Los glomérulos presentaban aumento de ta-maño y proliferación mesangial difusa. Las pare-des capilares estaban engrosadas y en las tincionesespeciales se observó alteración de la membranabasal con formación de espolones que separabandepósitos de material eosinófilo, así como de lípi-

�� A.A.A.A.A. Hepatocitos con co-lestasis intensa y tapones de bilis encanalículos. B y C.B y C.B y C.B y C.B y C. Tabiques fibro-sos con escaso infiltrado por linfoci-tos y ausencia de conductos biliaresque unen varios espacios porta (HEy tricrómico de Masson). D.D.D.D.D. Micro-fotografía de la vesícula biliar queno muestra alteraciones.

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�� A.A.A.A.A. Fotomicrografía pa-norámica de testículo con aumentodel estroma y tubos seminíferos irre-gulares. B.B.B.B.B. Acercamiento de un tubo.Nótese la ausencia de células ger-minales y el pigmento amarillo encélulas de Sertoli. C.C.C.C.C. Tubo seminífe-ro con calcificación intraluminal (ca-beza de flecha) y tubo con esper-matogonia y sin pigmento en elcitoplasma (flecha).

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�� A. A. A. A. A. Fotomicrografía deun glomérulo con proliferación en-docapilar y pigmento amarillo encélulas mesangiales. B.B.B.B.B. Las membra-nas basales muestran espolones yengrosamiento (tinción de plata deJones). C.C.C.C.C. Las paredes capilares condoble contorno por depósito de lí-pidos. Las células mesangiales mues-tran citoplasma vacuolado (flecha).D.D.D.D.D. Fotomicrografía de los depósi-tos de lípidos y neoformación demembrana basal.

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dos neutros. El estudio de ultraestructura demos-tró depósitos de lípidos (colesterol) y neoforma-ción de membrana basal (Fig. 7).

Alteraciones óseas: las fracturas con deformidadde las extremidades que presentó este paciente es-tán relacionadas con la colestasis crónica. El estu-



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dio por histología convencional de las vértebras ycostillas muestra disminución intensa en el núme-ro y tamaño de las trabéculas óseas (Fig. 8).

El estudio histomorfométrico realizado en hue-so vertebral descalcificado y sin doble marca detetraciclina mostró osteopenia grave del tipo dela osteoporosis secundaria a insuficiencia hepáti-ca grave.

Diagnósticos anatomopatológicos finales:

Síndrome de Alagille (OMIM 118450).

Cirrosis biliar secundaria.

Glomerulonefritis membranosa.

Atrofia renal bilateral.

Atrofia testicular con disminución intensa decélulas germinales y depósito de lipofuscinaen células de Sertoli y de Leydig.

Osteodistrofia hepática.�� Fotomicrografía de una vértebra con disminución yadelgazamiento de las trabéculas óseas (flechas).

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Síndrome de Alagille: una causa de colestasis intrahepática … · en el izquierdo, con valores de calcio y fósforo dentro de límites normales. La revisión de las biopsias tomadas