ToxicologaConceptos Bsicos

AspectosIlustrao: Carlos Rodriguez

Paracelso, 1493 - 1541

Toda sustancia es txica, no hay ninguna que no sea txica, es la dosis que hace la diferencia entre una sustancia txica y un medicamento

Toxicologa: Ciencia que estudia la naturaleza de las lesiones txicas en los sistemas biolgicos, los efectos adversos a que da lugar y la manera de prevenirlos y tratarlos.Toxicologa: Toxicokn, flecha. Jugo o zumo de fruta.Farmacn: Bueno. Toxicn: Malo Veneno ?Venenum: Pocin de amor de la diosa Venus

Morbilidad y mortalidadIntoxicaciones AccidentalesYatrogenia Sobredosis Suicidio Omicidio Contaminacin Adicciones

GENERALIDADES 85% se producen en el hogar 64 % nios menores de 6 aos 88 % son accidentales 76 % son por ingestin 84 % no sufren efectos clnicos importantes

GENERALIDADES NIOS < 6 aosAccidentalesLeves (poco efecto clnico)Baja mortalidad> 6 aos, descartar abuso, experimentacin o intento de suicidio ADULTOSIntencionalesAbuso recreativoSimulacin de suicidioSuicidioSeveras85% de internamientosMayor mortalidad

CAUSAS MS COMUNES DE EXPOSICINProductos de limpieza del hogarAnalgsicosCosmticos y productos de limpieza personalPlantasAntigripales y antitusgenosHidrocarburosFrmacos de aplicacin tpicaPesticidas

CAUSAS MS COMUNES DE MUERTEAntidepresivosAnalgsicosSedantes hipnticosDrogas recreativasPesticidasAlcoholesDrogas cardiovascularesAntiasmticosAnticonvulsivantes

Conceptos BsicosTxico: Toda substancia Qumica o fisica, que dependiendo de la concentracin en el organismo y el tiempo que permanece, va a actuar sobre sistemas biolgicos bien definidos, causando alteraciones morfolgicas, funcionales o bioqumicas que se van a traducir en enfermedad e incluso la muerte.

Toxicidad

Capacidad inherente de una sustancia de producir efecto adverso o nocivo sobre un organismo vivo INTOXICACION:Conjunto de procesos fisiopatolgicos desencadenados de la interaccin de un agente fsico, qumico o biolgico y el ser humano.HIPERSENSIBILIDAD:Respuesta inmunolgica alterada,independiente del metabolismo.

Los factores que modifican la toxicidad dependen de:La sustanciaEl medio ambienteEl individuoLa exposicin

1. Estructura qumicaPropiedades fisicoqumicasActividad biolgicaPersistencia en el ambiente2. Mezclas de varias sustancias qumicasDependientes de la sustancia

EDADSEXOESTADO DE SALUDESTADO NUTRICIONALESTADO FISIOLGICO(EMBARAZO, OTROS)SUSCEPTIBILIDAD GENTICADependientes del individuo

DOSISDURACINFRECUENCIAVADependientes de la exposicin

Dosis: Cantidad de sustancia qumica por unidad de peso corporal.Administrada. Absorbida.Efectiva. Critica.Terapeutica. Subcritica.Letal. Umbral.Disis = (M) t M= masa (g, mg) E E= espacio de distribucin t= tiempo de permanencia

Exposicin

Es una medida del contacto entre el agente qumico y el organismo;es funcin de la concentracin y del tiempo

Exposicin de corta duracinUna o varias exposiciones, En un perodo de 24 horas o menor;El agente qumico es rpidamente absorbido y produce efecto agudo, intoxicacin.

Exposicin a largo plazoExposicin a cantidades pequeas,Durante perodos largos,Los efectos pueden aparecer de inmediato, despus de cada exposicin o producir efectos crnicos

Distribucin en el tiempoToxicidadagudaCapacidad de una sustancia para producir efectos adversos dentro de un corto plazo de tiempo (usualmente hasta 14 das) despus de la administracin de una dosis nica (o una exposicin dada) o tras dosis o exposiciones mltiples en 24 horas.

Distribucin en el tiempoToxicidad crnicaCapacidad de una sustancia para producir efectos adversos consecuentes a una exposicin prolongada (durante o despus de interrumpida la exposicin)

Exposicin ambiental -Exposicin ocupacional

Exposicin

ambiental

Exposicin ocupacional

Poblacin

Nios, adultos. ancianos, enfermos, hipersusceptibles

Adultos sanos

Tiempo

24 horas

8 h/ 5 dias, semana

Agente qumico

Mezcla,

bajas concentraciones

Agentes desconocidos,

concentraciones bajas

Agente qumico nico

Mezclas conocidas

Concentraciones altas

DL50 - Dosis letal 50Generalmente es el primer experimento com una nueva sustancia qumica

DL50 es la dosis de una sustancia qumica necesaria para causar la muerte en el 50% de los animales en experimentacin

Dosis letal 50 (DL-50) cantidad minima de una substancia, capaz de matar a la mitad de una poblacin de animales de experimentacin.Desventajasa) Necesario gran numero de animales y en ocaciones gran variacin en la respuesta.b) Valora toxicidad en concentracin de masa absoluta mg/Kg de peso y no en base a mecanismo de efecto txicoDL75, DL100

< DL50 > Toxicidad

PLAGUICIDACualquier sustancia, o mezcla de sustancias, que se utilice para prevenir, controlar o destruir una plaga, incluyendo:Vectores de agentes causales de enfermedades humanas o de animalesEspecies no deseadas de plantas o animales que causan perjuicio o interfieren con la produccin, elaboracin, almacenamiento, transporte o comercializacin de alimentos, productos agrcolas, madera y sus productos, o alimentospara animales

Riesgo Es la probabilidad de que aparezca un efecto nocivo debido a la exposicin a una sustancia qumicaRIESGO = TOXICIDAD X EXPOSICIN

AbsorcinLa absorcin implica que la sustancia qumica atraviesa membranas biolgicasViasrespiratoriadigestivadrmica

AbsorcinPasaje a travs de membranatransporte pasivogradiente de concentracintransporte activoconsumo de energia para el pasajeLas membranas biolgicas contienen lpidos y son permeables para las molculas liposolubles

DistribucinLas sustancias qumicas transportadas por la sangre se distribuyen en los rganos y sistemasDepende de las caractersticas de la sustancia qumica y de las propiedades fsicasbarreras: placenta y cerebro

Acumulacin

Huesos: plomo, estroncio, fluor

Grasa: DDTadelgazamiento

BiotransformacinEn las clulas del hgado, piel, pulmones, intestino y rionestolueno cido benzoico (-)

bromobenceno bromobenceno epxido (+)metanolformaldehido (+)

EliminacinOrinaAire espiradoBilisMaterial fecalLeche

Clasificacin de las sustancias qumicas segn el efecto nocivoIrritanteAsfixianteAnestsicaSustancias que daan el pulmnTxicos sistmicos

Factores que determinan el efecto txicoPropriedades fisicoqumicas de la sustancia

Condiciones de exposicinviadosisfrecuencia

Factores que determinan el efecto txico (2)Factores biolgicosabsorcin, distribucin, biotransformacinedad, sexo, peso, diferencia gentica, estado de saludcondiciones metablicas (reposo, trabajo)exposicin a otras sustancias quimicasAmbientetemperatura, humedad, hora del dia, estres

Intoxicacin

Diagnsticoclnicoanlisis toxicolgico

INGESTININHALACINENDOVENOSAINTRAPERITONEALTRACTOGASTROINTESTINALPULMN HIGADOBILISHECESSUBCUTNEAINTRAMUSCULARDRMICALQUIDOEXTRACELULARGRASARINPULMNVEJIGAURINARIAORINAALVOLOAIREESPIRADORGANOSSECRETORESSECRECIONESRGANOSTEJIDOHUESOVias de absorcin, distribucin y eliminacin de agentes txicos en el organismo humano (ROZMAN y KLAASSEN, 1996)Sangre y LinfaVenaporta

Caracteristicas FsicasGases: Fluidos gaseosos en condiciones normales de presin y temperatura.Vapores: Formas gaseosas de sustancias normalmente slidas y liquidas.Particulas:a)Polvo formados por desagregacin mecanica de solidos.b)Humos formados por combustin y fusin de metales.

Factores EndogenosEdad: algunas substancias con mayor susceptibilidad en jovenes que en ancianos.Sexo: (= H/M) en mujer embarazada, el producto es ms suseptible a productos teratognicos y mutagnicos.Geneticos: por1.Acumulacin de substancias por deficiencia de enzimas expresada por defecto geneticoProlongacin de efecto txico de substancias por defecto del sistema de biotransformacin.Hipersensibilidad debido a defecto en sistema enzimatico.

EDAD Y MADUREZLos procesos metablicos no estndesarrollados.El sistema enzimtico no est suficientemente estimulado para metabolizar xenobiticos,por lo que la toxicidad es mayor.Metabolismo:

EDAD GERITRICADeterioro de la funcin heptica y renal.Incremento del pH del jugo gstrico.Disminucin de la motilidad intestinaly atrofia de la mucosa.Menor proporcin de albmina plasmticay otras protenas transportadoras.Aumento del tejido adiposo y disminucinde la masa muscular y el agua total.

Factores ExogenosNutricin: Afecta metabolismo como tolerancia y destoxificacin, dietas (Fe, Ca, P, Proteinas) son responsables de resistencias o susceptibilidad a txicos.Antecedentes patologicos: Exposiciones previas o enfermedades pueden influenciar susceptibilidadExposiciones previas o contaminantes: pueden representar efecto acumulativo, o efecto de potenciacin del tipo sumacin o potenciacin.

ESTADO NUTRICIONAL Y FACTORESDIETTICOSDietas bajas en protenas pueden producir:Disminucin de los niveles plasmticos dealbmina, lo que implica un aumento de lafraccin libre de txico no ligado a protenasy por consiguiente una toxicidad aumentada.Disminucin del nivel de enzimasmicrosomales hepticas y una consiguientealteracin en el metabolismo de los txicos.

Factores EndogenosHipersensibilidad: personas que reflejan evento alrgico, despues de un periodo de recondicionamiento o sensibilizacin. La prevencin se logra al mover el agente sensibilizante o alergeno.

Sensibilidad en especiesHombre ms sensible que otras especies Ejem. 4.6 veces ms sensible a sustancias inorgnicas que roedores, 1.6 veces ms sensible a organofosforados.Entre mayor la especie ms sensible a substancias que actuan sobre sistema nervioso.

SEXOMayor vulnerabilidad de la mujer a losefectos agudos y crnicos del alcohol

Xenobiticos.Productos quimicos potencialmente txicos que se encuentran donde humanos llevan a cabo actividades cotidianas: trabajo, hogar y recreo.

ComposicinEs frecuente el criterio de considerar el txico como sustancia nica, y no como formulacin.EjemplosPlaguicidas que tienen como vehculo un hidrocarburo.Adicin a plaguicidas tipo piretroides de otros compuestos para aumentar el potencial txico.

Interacciones txicasAdicinSinergismoPotenciacinAntagonismoTxicos domiciliariosTxicos en ambiente laboralAditivos alimentariosContaminantes ambientalesMedicamentos

EFECTO ADITIVOEs el resultado de dos o ms productos qumicos que actan juntos y representala simple suma de sus efectos cuando actan independientemente1 + 1 = 21 + 5 = 6Ej. Organofosforados y carbamatos

EFECTO SINRGICO (MULTIPLICADOR)1 + 1 = 41 + 5 = 10Ej. Aumento del riesgo de cncer de pulmn cuando actan juntos las fibras de asbesto y el humo del cigarrillo.Es el efecto de dos productos qumicos que actan juntos, cuyo resultado es mayor que la suma sencilla de sus efectos al actuar solos.

POTENCIACIN0 + 1 = 50 + 5 = 20Ej. El isopropanol aumenta la hepatotoxicidad del tetracloruro de carbono.Cuando una sustancia que no produce dao, al combinarse con otra sustancia txica aumenta los efectos de sta

ANTAGONISMO1 + 1 = 01 + 5 = 2Ej. El selenio reduce los efectos txicos del mercurioCuando un producto qumico contrarrestalos efectos de otro. Es aquella situacin en que la exposicin a dos productos qumicosjuntos tendr menor efecto que la suma sencilla de sus efectos por separado.

Interacciones txicasAlcoholes (metanol y etilenglicol) +etanol concomitante = retarda aparicin de efectosetanol crnico pero no concomitante = acelera la aparicin de efectos

Suma de efectostetrahidroflurano + enflurano (anestsico) = convulsiones

Intoxicacin La penetracin en el organismo y la interacin a nivel molecular con los sistemas biolgicos.Toxicocintica forma como el organismo actua sobre los compuestos.Toxicodinamia forma como los compuestos actuan sobre el organismo.

ToxicocinticaEstudia curso temporal de los txicos, desde que se absorben hasta que llegan a su sitio de accin.Exposicin. Absorcin. Distribucin.Biotransformacin.Excrecin.

ALGUNOS EJEMPLOS DE MECANISMOS DE ACCIN DE LOS PLAGUICIDAS Inhibicin enzimticaEstimulacin enzimticaAccin sobre hemoglobina yeritrocitosInterferencia con la sntesis decidos nuclicos

Absorcin Respiratoria Superficie de 50 a 100 m y su rica red vascular asi como su corta distancia(1a1.5 ) facilita paso de gas, vapores, humos, aerosol.Mecanismos fisiolgicos de eliminacin como la tos, utiles en particulas grandes2

Absorcin RespiratoriaSuelen ser muy agudas y graves.Al no pasar el txico por el hgado, los mecanismos de defensa y metabolizacin no son eficaces.No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorcin.La toxicidad depender de: frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.

Absorcin Cutanea1.8 m en el adulto el estrato corneo y pelicula hidro oleosa proprociona barrera contra compuestos qumicos.Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayora de los iones. Larga distancia: 100 micra. Diferentes velocidades de absorcin segn regin anatmicaFacilitan el paso los traumatismos, eliminacin de pelicula hidro-oleosa por efecto del alcohol, solventes, detergentes, incremento de temperatura, tamao de particulas, solubilidad, liposolubilidad, grado de ionizacin.

Absorcin GastroointestinalRuta ms frecuente en intoxicaciones accidentales en nios o en fines suicidas o criminales. Por microvellocidades aprox. 120 m absorcin facilitada por ausencia de alimentos y presencia de enzimas.30 a 50 distancia a circulacin.Circulacin enterohpatica permite reabsorcin de txico o sus metabolitos excretados por bilis y pHEl lugar de absorcin ms importante es el estmago e intestino delgado.

2

Velocidad de absorcin en el I.DVelocidad de evacuacin gstrica.Peristaltismo intestinal.Concentracin, rapidez de disolucin, coeficiente de particin (liposolubilidad).Presencia de alimentos

Absorcin otras vasPlacenta hasta 11 m inters en embriognesis.Leche materna ( ) del txico mayor que en plasma, e inmadures hepatica del bebe.Parenteral poco frecuente pero causa efectos inmediatos ejem. Penicilina.2

Distribucin. Union a protenas (albmina), Eritrocitos(Pb)rgano blanco. se almacena.rgano critico. ejerse efectos adversos.Fraccin libre. Unin a receptores en sitio de accin y ejerse efecto txico.Fraccin unida a proteinas es inactiva y conciderada almacenamiento plasmtico. A medida que fraccin libre se biotransforma o elimina, la forma unida se libera.

Biotransformacin.(Metabolismo)Proceso toxicolgico mediante el cual Xenobiticos se transforman en productos qumicos diferentes al original.Piel.Intestino.Higado. X enzimas en retculo endoplasmico(microsomas)

Rion.Pulmon.

Microsomas BiotransformacinSistemas enzimticosOxgeno molecularFosfato dinucletido de nicotinamida adenina forma reducida (NADPH)Citocromo P450 receptor de electrones unindose a oxgeno y al liberarlo oxida su substrato.

Microsomas BiotransformacinReaccin con xenobiticos en dos etapas.Fase I, txico puede convertirse en menos txico, uno inactivo pude transformarse en qumico txicoOxidaxin, Reduccin, Hidrlisis.Fase II siempre da lugar a productos no txicos o poco txicos.Conjugacin.Es posible el paso de reacciones de fase I a fase II pero no viceversa

ndice de toxicidadMaxima concentracin permitida (MCP) para definir de manera predictiva el comportamiento biolgico de efecto txico, existen drogas difcil de monitorizar.La prevencin seguir siendo la herramienta fundamental para el control de stas substancias.

Efectos nocivosSistema respiratoriodao en las clulas del tracto respiratorioenfisemarritacinconstriccin de los bronquiosdisneaalergia

Efectos nocivosTracto gastrointestinal alteracin de las membranas celulares (NaOH)Pielenrojecimientohinchaznpicaznalergia

Efectos nocivosHgadoacumulacin excesiva de lpidosnecrosiscolestasisRionefectos sobre el tbulo renal (Hg, Cd, Cr)muerte de las clulasalteracin de la funcin renal

Efectos nocivosSistema nerviosofalta de oxgeno en el cerebro (CO)prdida de mielina (hexaclorobenceno)efectos en neuronas perifricas (Hg)Sistema reproductivoreduccin de produccin de esperma reduccin de la fertilidadtoxicidad reproductiva

Efectos nocivosTeratognicoefectos en la descendencia que no se heredan (talidomida)

Carcinognicotumor maligno, cancer

*(est relacionado con una menoractividad de la deshidrogenasa alcohlica gstrica).

*A lo mejor es un plaguicida poco txico (piretroide) y est disuelto en un solvente con riesgo de una neumonitis qumica.