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Mecanismos para la diversidad de anticuerpos
Teoría de la línea germinal
Teoría de la variación somática
La totalidad del repertorio de la región variable se codifica en la línea germinal del organismo y se hereda.
La lineal germinal contiene un numero limitado de genes variables, que se diversifican en las células somáticas mediante fenómenos de mutación o de recombinación durante el desarrollo del sistema inmunitario.
Cada complejo está formado por tres o cuatro regiones V (VARIABLE), D (DIVERSIDAD), J (UNIÓN) y C (CONSTANTE)
Para construir una unidad que pueda ser expresada, un gen V debe unirse físicamente a uno C y después codificar un polipéptido.
En una cadena ligera, la región variable está codificada por V, J y la región constante por un exon C.
En la cadena pesada, la región variable esta codificada por V, D y J; y la región constante por múltiples exones C.
Multiples segmentos genicos V, D y J de la línea germinal
El número de genes de la línea germinal que se encuentran en seres humanos o ratones es mucho menor que el predicho por quienes propusieron al principio el modelo de línea germinal.
Inventario de los segmentos génicos funcionales V, D y J en el DNA de la línea germinal de una persona:
48 VH, 23 D, 6 JH, 41 V, 5 J, 34 V y 5 J segmentos génicos
*Existen además muchos pseudogenes.
Union combinatoria V(D)JMultiples segmentos génicos de la línea germinal se reordenan aleatoriamente en células somáticas.
*cálculos mínimos de la diversidad potencial.
Flexibilidad de union
La recombinación comprende tanto la unión de secuencias señal de recombinación para formar una unión señal como la unión de secuencias de codificación para crear una unión codificadora.
Uniónes:
Genera:-Reordenamientos improductivos-Combinaciones productivas que codifican aminoácidos alternativos en cada unión codificadora
Secuencias señal Secuencias de codificaciónPrecisa Imprecisa
-Secuencias señal de recombination (RSS) por enzimas recombinasa-Secuencias de codificación adyacentes (segmentos génicos)
A menudo la CDR3 contribuye en gran medida a la unión de antígeno por la molécula de anticuerpo.
La variación de la secuencia de aminoácidos creada por la flexibilidad de unión en las uniones codificadoras se sitúa dentro de la tercera región hipervariable (CDR3) en el DNA de cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina.
Adición de nucleótido de región P (adición P)
La variación de la posición en que se corta la horquilla conduce por tanto a una variación de la secuencia de la unión codificadora.
Nucleótidos P- Secuencia palindrómica en la unión de codificación.
Adición de nucleótido de región N (adicion N)
Las uniones de codificación de la región variable en genes de cadena pesada reordenados contienen secuencias cortas de aminoácidos que no son codificados por los segmentos génicos V, D o J de la linea germinal.
Nucleótidos que se añaden durante el proceso de unión de DJ y V a DJ en una reacción catalizada por una transferasa de desoxinucleotidilo terminal.
Es posible anadir hasta 15 nucleotidos N a las uniones y causar diversidad en la CDR3 de los genes de cadena pesada.
Una semana tras la inmunización con un antígenoB T
Hipermutacion somatica
Causa que nucleótidos individuales en unidades VJ o VDJ se sustituyen porotros, lo cual modifica potencialmente la especificidad de las inmunoglobulinas codificadas.
Se dirige a regiones V reordenadas situadas dentro de una secuencia de DNA que contiene alrededor de 1 500 nucleótidos.
Frecuencia aproximada de 103 por par de bases por generación.
• Sustituciones más que inserciones o deleciones
• Aleatoriedad• «Hot spots» regiones VH y VL• En células B maduras durante • la maduración de afinidad
Asociación combinatoria de cadenas ligeras y pesadas
En el ser humano existe el potencial de generar 6 624 genes de cadena pesada y 375 de cadena ligera como resultado de reordenamientos del gen de la región variable.
Proceso de recombinación:-No es del todo aleatorio.-No se utilizan con la misma frecuencia todos los segmentos génicos.
Combinaciones de cadenas pesada y ligera es de 2 484 000
