Tema 9. PROCESOS METABÓLICOS EN LOS...

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Tema 9

PROCESOS METABÓLICOS

EN LOS FÁRMACOS

2

1. INTRODUCCIÓN

2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I

3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II

4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS

METABÓLICOS

5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES

PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS

3

1. INTRODUCCIÓN

4

Transformaciones químicas de un fármaco o molécula

extraña al organismo (xenobióticos)

solubilidad en agua facilitar la eliminación (vía

renal, generalmente)

METABOLISMO

Xenobióticos de elevada polaridad capaces de evitarlos procesos de biotransformación metabólica

eliminación: inalterados en la orina. Ej. Antisépticosurinarios

Procesos metabólicos: hígado (principalmente), mucosa

intestinal, riñones, plasma

Proceso de destoxificación

5

METABOLISMO

Condiciona el efecto biológico de los

fármacos

- Velocidad de aparición del efecto

- Duración del efecto

- Toxicidad

- Vía de administración

Esencial en el diseño de nuevos fármacos

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FASE I

Oxidación

Reducción

Hidrólisis

FASE II

Conjugación

con moléculas

endógenas

FASES EN LOS PROCESOS METABÓLICOS

GRUPOS POLARES

eliminación por vía renal

ESPECIES

HIDROSOLUBLES

7

Transformaciones metabólicas de un fármaco: Esquema general

FármacoFase I

Metabolito 1Fase I

Metabolito 1´ Excreción

Excreción

Excreción

Fase II

Metabolito 2

Excreción

Fase II

Metabolito 2´

Fase II

Metabolito 2´´

Fase I

Metabolito

Excreción

Excreción

8

Lidocaína: Rutas metabólicas

CH3

NHCOCH2N

CH3

CH2CH3

CH2CH3

Hidrólisis

Desalquilación

Oxidación

CH3

NHCOCH2N

CH3

H

CH2CH3

CH3

NH2

CH3

CH3

NHCOCH2N

CH3

CH2CH3

CH2CH3

HOLidocaína

Anestésico local

Un único fármaco varios metabolitos distintos

antes de la eliminación completa

9

10

1. INTRODUCCIÓN

2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I

3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II

4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS

METABÓLICOS

5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES

PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS

11

2. PROCESOS

METABÓLICOS

EN FASE I

12

2. Procesos metabólicos en Fase I

2.1. Oxidaciones microsómicas

2.2. Oxidaciones no microsómicas

2.3. Reducciones

2.4. Hidrólisis

13

2. PROCESOS METABÓLICOS

EN FASE I

• OXIDACIONES

• REDUCCIONES

• HIDRÓLISIS

Grupos

polares

EXCRECIÓN

FASE II

14

Procesos metabólicos en Fase I

2.1. Oxidaciones

microsómicas

A. Hidroxilación aromática

B. Oxidaciones alílicas y

bencílicas

C. Oxidaciones en cadenas

hidrocarbonadas

D. Desalquilaciones de aminas,

éteres y tioéteres

E. Oxidaciones de aminas y

derivados de azufre

OXIDACIONES

A. Oxidación de alcoholes y

aldehídos

B. Desaminación oxidante

(MAO)

2.2. Oxidaciones

no microsómicas

15

2.1. Oxidaciones microsómicas

Una de las rutas más común

Catalizadas por oxidasas,

ligadas a las membrana del

retículo endoplasmático liso

de las células hepáticas, con

ayuda del citocromo P450

Posiciones más susceptibles

- Ricas en electrones

(sistemas aromáticos)

- Alílicas y bencílicas

sistema aromático

R

R

posición alílica

posición bencílica

16

A. Hidroxilación aromática

B. Oxidaciones alílicas y bencílicas

C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas

D. Desalquilaciones de aminas, éteres y

tioéteres

E. Oxidaciones de aminas y derivados de

azufre

2.1. Oxidaciones microsómicas

17

A. Hidroxilación Aromática

Introducción de un grupo hidroxilo

sobre un anillo aromático

18

A. Hidroxilación Aromática

N

N

O

CH3

CH3

Metacualona

N

N

O

CH3

CH3

N

N

O

CH3

CH3

OH

HO

19

A. Hidroxilación Aromática

• Derivados sustituidos

Factores estéricos

Factores electrónicos

Ejemplo: CLORPROMAZINA (neuroléptico)

20

A. Hidroxilación aromática

B. Oxidaciones alílicas y bencílicas

C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas

D. Desalquilaciones de aminas, éteres y

tioéteres

E. Oxidaciones de aminas y derivados de

azufre

2.1. Oxidaciones microsómicas

21

B. Oxidaciones alílicas y bencílicas

Introducción de grupos hidroxilo en posición

alílica y bencílica

Intermedios de tipo radicalario estables

22

B. Oxidaciones alílicas y bencílicas

- Alílicas:

Hexobarbital (hipnótico)

Deshidrogenasas

23

B. Oxidaciones alílicas y bencílicas

- Bencílicas

deshidrogenasas

Tolbutamida (antidiabético)

Alcohol 1º y á. carboxílico: inactivos

eliminación por la orina

24

A. Hidroxilación aromática

B. Oxidaciones alílicas y bencílicas

C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas

D. Desalquilaciones de aminas, éteres y

tioéteres

E. Oxidaciones de aminas y derivados de

azufre

2.1. Oxidaciones microsómicas

25

C. Oxidaciones en cadenas

hidrocarbonadas

Oxidaciones difíciles (escasa reactividad de las

posiciones)

Metilos terminales o posiciones sub-terminales

Obtención de alcoholes

26

A. Hidroxilación aromática

B. Oxidaciones alílicas y bencílicas

C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas

D. Desalquilaciones de aminas, éteres y

tioéteres

E. Oxidaciones de aminas y derivados de

azufre

2.1. Oxidaciones microsómicas

27

D. Desalquilaciones de aminas, éteres y

tioéteres

Aminas 3as tipo alquildimetilamina:

N-desmetilación

Desalquilación de aminas

proceso más favorable

28

Desalquilación de aminas

IMIPRAMINA (antidepresivo): Posibles metabolitos

29

Desalquilación de éteres

HN

OCH2CH3

O

CH3 HN

OH

O

CH3

Fenacetina Paracetamol

N

N NH

N

SCH3

Metilmercaptopurina

N

N NH

N

SH

Desalquilación de tioéteres

30

Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres

1. Hidroxilación del C en al heteroátomo

2. Hidrólisis

R X CH2R X CHR´ R´

OHX = NH, O, S

R X CH R´

R X CH R´ R XH HC R´+

O

hidrólisis

1.

2.

MECANISMO

31

A. Hidroxilación aromática

B. Oxidaciones alílicas y bencílicas

C. Oxidaciones en cadena hidrocarbonadas

D. Desalquilaciones de aminas, éteres y

tioéteres

E. Oxidaciones de aminas y derivados de

azufre

2.1. Oxidaciones microsómicas

32

E. Oxidaciones de aminas y derivados de

azufre

Aminas 1as desaminación oxidativa

Iminas Compuestos carbonílicos

CH3

NH2

CH3

NH2

CH3

O

Desaminación oxidante

Anfetaminaamina primaria

Oxidación de aminas

33

Desaminación oxidativa: Mecanismo

1º) Abstracción de hidruro sal de iminio

2º) Hidrólisis de la sal de iminio

CH3

NH2

CH3

NH2

CH3

O

- H H2O

H

34

aminas 2as y 3as N-óxidos

Oxidación de aminas

N

N

CH3CH3

O

Metacualona (hipnótico)

N

N

CH3CH3

O

O

excretables en orina (no Fase II)

35

Otros metabolitos de la metacualona:

Hidroxilación aromática

N

N

O

CH3

CH3

Metacualona

N

N

O

CH3

CH3

N

N

O

CH3

CH3

OH

HO

36

Oxidación de derivados de azufre

Formación de sulfóxidos Cimetidina (antiH2)

NHN

S

HN NH

NCN

CH3CH3

NHN

S

HN NH

NCN

CH3CH3

O

Cimetidina(antiácido)

37

2. Procesos metabólicos en Fase I

2.1. Oxidaciones microsómicas

2.2. Oxidaciones no microsómicas

2.3. Reducciones

2.4. Hidrólisis

38

2.2. Oxidaciones no microsómicas

Oxidación catalizada por sistemas

enzimáticos diferentes del

citocromo P450

- Oxidación de alcoholes y aldehídos

(deshidrogenasas)

- Desaminación oxidante (MAO)

39

Alcohol deshidrogenasas

Facilidad de la oxidación: alcoholes 1os 2os

R CH2OH R C

O

HAlcohol primario Aldehído

R CH R C

O

R´

Alcohol secundario Cetona

R´

OH

ALCOHOLES

40

Aldehído deshidrogenasas

R C

O

H

Aldehído

R C

O

OH

Ácido carboxílico

ALDEHÍDOS

41

2.2. Oxidaciones no microsómicas

Oxidación catalizada por sistemas

enzimáticos diferentes del

citocromo P450

- Oxidación de alcoholes y aldehídos

(deshidrogenasas)

- Desaminación oxidante (MAO)

42

Enzima MAO (monoaminooxidasa)

localización mitocondrial

Degradación de aminas biógenas

(neurotransmisores)

Mejores sustratos: aminas 1as no

ramificadas en posición

DESAMINACIÓN OXIDANTE (MAO)

43

DESAMINACIÓN OXIDANTE (MAO)

HO

HO

NH2

Dopamina

MAO HO

HO

H

O

Mecanismo de catálisis de las MAO

ArNH2

ArNH

ArO

H

H2O

IminaAldehído

ox

NT del SNC

44

2. Procesos metabólicos en Fase I

2.1. Oxidaciones microsómicas

2.2. Oxidaciones no microsómicas

2.3. Reducciones

2.4. Hidrólisis

45

2.3. Reducciones

R NO2 R NH2

R N R NH2N R´ + R´ NH2

R CHO R CH2OH

R

O

R´ R

OH

R´

Principal

ruta

metabólica

Oxidación: principal ruta metabólica

Reducción: importante

Dependientes de la NADPH-citocromo C

reductasa

46

2.3. Reducciones

O2N

OH

NHCOCHCl2

CH2OH

H2N

OH

NHCOCHCl2

CH2OH

cloranfenicol

Ejemplo: ruta metabólica del cloranfenicol

47

2. Procesos metabólicos en Fase I

2.1. Oxidaciones microsómicas

2.2. Oxidaciones no microsómicas

2.3. Reducciones

2.4. Hidrólisis

48

• Poca especificidad respecto del sustrato

• Amplia distribución en el organismo,

especialmente en el plasma

• Hidrólisis: amidas más difícil que ésteres

2.4. Hidrólisis

Metabolismo inmediato Esteres esterasas

Amidas amidasas

Esterasas y amidasas

49

• Ester: Clofibrato (hipocolesterolémico)

Cl

O

CH3

COOCH2CH3

clofibrato

H3CCl

O

CH3

COOH

H3C

• Amida: Procainamida (anestésico local)

H2N

NH

CH2CH2N(CH2CH3)2

procainamida

O

H2N

OH

O

Ejemplos

50

1. INTRODUCCIÓN

2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I

3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II

4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS

METABÓLICOS

5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES

PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS

3. PROCESOS

METABÓLICOS EN

FASE II

52

3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II

Conjugaciones con diversos compuestos

endógenos (a. Glucurónico, sulfato, glicina...)

Metabolitos más hidrófilos y de rápida

eliminación (orina)

TRANSFERASAS

Metabolitos Fase I no suficientemente hidrosolubles

Procesos metabólicos de fase II

53

3. PROCESOS METABÓLICOS EN

FASE II

3.1. Conjugación con ácido glucurónico

3.2. Conjugación con sulfato

3.3. Conjugación con aminoácidos

3.4. Conjugación con glutatión

3.5. Acetilación

3.6. Metilación

54

Ácido glucurónico

Metabolito de oxidación de la glucosa

3.1. CONJUGACIÓN CON ÁCIDO

GLUCURÓNICO

HOO

HO

OOH

HOOC

UDPGA

UDP

Forma

reactiva del

ácido

glucurónico

UDPGA (A. uridina difosfato -D-glucurónico)

55

Metabolitos resultantes de los procesos de

conjugación con el ácido glucurónico

HOO

HO

OOH

HOOC

UDP-glucuronato

UDP

HOO

HOOH

HOOCR X

Metabolito en fase I XR

Grupo saliente Glucurónido

GLUCURÓNIDOS

56

HOO

HOOH

HOOCUDP-glucuronato O

O-Glucurónido del paracetamol

HO

NHCOCH3

NHCOCH3

Paracetamol

HOO

HOOH

HOOCUDP-glucuronato S

S-Glucurónido del metimazolMetimazol

N

N

CH3

HS

N

N

CH3

Antitiroideo

Ejemplos

57

3. PROCESOS METABÓLICOS EN

FASE II

3.1. Conjugación con ácido glucurónico

3.2. Conjugación con sulfato

3.3. Conjugación con aminoácidos

3.4. Conjugación con glutatión

3.5. Acetilación

3.6. Metilación

58

3.2. SULFATACIÓN

Transferencia de un grupo sulfato

Ruta metabólica de los alcoholes y

fenoles

OJO¡¡¡ reservas de sulfato en el

organismo son escasas

59

Salbutamol (Ventolín®, antiasmático)

HOCH2

HO

HN CH3

OH

CH3

CH3

Salbutamol

PAPS

HOCH2

O

HN CH3

OH

CH3

CH3

S

O

O

HO

N

NN

NO

OHO

CH2

OPO

OH

O

SHO

O

O

P

O

OH

HO

NH2

PAPS

PAPS: 5´-

FOSFOADENOSILFOSFOSULFATO

Ejemplo

60

3. PROCESOS METABÓLICOS EN

FASE II

3.1. Conjugación con ácido glucurónico

3.2. Conjugación con sulfato

3.3. Conjugación con aminoácidos

3.4. Conjugación con glutatión

3.5. Acetilación

3.6. Metilación

61

Reacción del grupo carboxilo de un

xenobiótico con el grupo amino de un

aminoácido

Glicina: aminoácido más común

Ácidos carboxílicos aromáticos y ácidos

arilacéticosCOOH C

O

NHCH2COOH

A.benzoico A. hipúrico

Glicina

3.3. CONJUGACIÓN CON AMINOÁCIDOS

62

3. PROCESOS METABÓLICOS EN

FASE II

3.1. Conjugación con ácido glucurónico

3.2. Conjugación con sulfato

3.3. Conjugación con aminoácidos

3.4. Conjugación con glutatión

3.5. Acetilación

3.6. Metilación

63

3.4. CONJUGACIÓN CON GLUTATION

NH

Glutatión (Glu-Cys-Gly)HS-Glut

O COOH

HS

O

COOH

NH2 Glutamina

Cisteína

Glicina

Tripéptido -Glutamil-Cisteinil-Glicina

Elevada concentración intracelular

Detoxificación de xenobióticos o sus metabolitos

electrófilos

64

NH

Glutatión (Glu-Cys-Gly)

O COOH

HS

HN

O

COOH

NH2 + R X

glutatión-S-transferasa N

H

O COOH

S

HN

O

COOH

NH2

R

CONJUGACIÓN CON GLUTATION

Mecanismo

65

3. PROCESOS METABÓLICOS EN

FASE II

3.1. Conjugación con ácido glucurónico

3.2. Conjugación con sulfato

3.3. Conjugación con aminoácidos

3.4. Conjugación con glutatión

3.5. Acetilación

3.6. Metilación

66

• Principal vía de metabolización para los

grupos amino

• Mediada por acetilcoenzima A

Procainamida

H2N

CONHCH2CH2NEt2

AcCoA

CH3CONH

CONHCH2CH2NEt2

3.5. ACETILACIÓN

67

3. PROCESOS METABÓLICOS EN

FASE II

3.1. Conjugación con ácido glucurónico

3.2. Conjugación con sulfato

3.3. Conjugación con aminoácidos

3.4. Conjugación con glutatión

3.5. Acetilación

3.6. Metilación

68

Mecanismo de inactivación o de modulación

Transferencia de un grupo metilo desde el

cofactor SAM al sustrato mediado por una

metiltransferasa

3.6. METILACIÓN

HO

HO

OHNH2

Noradrenalina

COMT

(Metiltransferasa)

CH3O

HO

OHNH2

+ SAM

Catecol Orto Metil Transferasa

enzima que inactiva las catecolaminas

69

1. INTRODUCCIÓN

2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I

3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II

4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS

METABÓLICOS

5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES

PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS

4. CONSECUENCIAS

DE LOS PROCESOS

METABÓLICOS

71

Procesos en fase I

Nuevos compuestos Efectos biológicos

4.1. Desactivación

4.2. Bioactivación

4.3. Cambio de actividad

4.4. Toxificación

Molécula

original METABOLISMO

72

HN

NH

O

O O

CH2CH3HN

NH

O

O O

CH2CH3

OH

Fenobarbital

metabolismo

inactivo

Barbituratos

Frecuente en fármacos que requieren una elevada

lipofilia para su acción

4.1.DESACTIVACIÓN

Anestésico local

PROCAÍNA

H2N

O

Procaína

O

H2N

OH

O

N

Et

Et

+

HON

Et

Et

(inactivo)

73

4.1. Desactivación

4.2. Bioactivación

4.3. Cambio de actividad

4.4. Toxificación

4. CONSECUENCIAS DE LOS

PROCESOS METABÓLICOS

74

Metabolitos resultantes

RESPONSABLES de la utilidad terapéutica del

fármaco

HN

OCH2CH3

O

CH3 HN

OH

O

CH3

Fenacetina Paracetamol

metabolismo

Analgésico antitérmico

4.2. BIOACTIVACIÓN

Proceso de activación metabólica

N

CH2CH2CH2NCH3

CH3

Imipramina

N

CH2CH2CH2NCH3

H

Desipramina

metabolismo

Potencia superiorAntidepresivo tricíclico

75

4.1. Desactivación

4.2. Bioactivación

4.3. Cambio de actividad

4.4. Toxificación

4. CONSECUENCIAS DE LOS

PROCESOS METABÓLICOS

76

4.3. CAMBIO DE ACTIVIDAD

Proceso metabólico distinto tipo de acción

farmacológica

N

HN NH2

Isoniazida(tuberculostático)

Iproniazida(antidepresivo)

N-desalquilación

ON

HN N

H

O

CH3

CH3

HN NH2

CH3

CH3

Hidrólisis

Isopropilhidrazina (iMAO)

a b

ab

77

4.1. Desactivación

4.2. Bioactivación

4.3. Cambio de actividad

4.4. Toxificación

4. CONSECUENCIAS DE LOS

PROCESOS METABÓLICOS

78

Formación de metabolitos tóxicos

Una de las consecuencias más

importantes del metabolismo

Proceso reversible en muchos casos

Ejemplo: PARACETAMOL (analgésico)

4.4. TOXIFICACIÓN

79

Formación de quinonas: metahemoglobinemia

HN CH3

OH

O

N CH3

O

O

HN CH3

OH

O

S-Glut

DOSISNORMALES

cit P450 HS-Glut

O

O

OH

OH

Hb-Fe2+

Metahemoglobinemia

Hb-Fe3+

+HS-Prot

HN CH3

OH

O

S-Prot Alquilación irreversible

HN CH3

O

O

Citotoxicidad

oxidante

Paracetamol

80

1. INTRODUCCIÓN

2. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE I

3. PROCESOS METABÓLICOS EN FASE II

4. CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS

METABÓLICOS

5. DISEÑO DE FÁRMACOS BIORREVERSIBLES

PROCESOS METABÓLICOS EN LOS FÁRMACOS

5. DISEÑO DE

FÁRMACOS

BIORREVERSIBLES

82

5. DISEÑO DE FÁRMACOS

BIORREVERSIBLES

5.1. Profármacos

5.2. Fármacos de inactivación

controlada

83

• Actividad farmacológica condicionada

por los procesos metabólicos

• Según el proceso

5.1. Profármacos

5.2. Fármacos de inactivación

controlada

5. FÁRMACOS BIORREVERSIBLES

84

5.1. PROFÁRMACOS

• Fármacos inactivos en sí mismos

• Metabolito: responsable de la actividad

farmacológica

• Finalidad

Mejorar la aplicación terapéutica

- Características galénicas

- Características farmacocinéticas

- Evitar efectos secundarios

85

Características galénicas

O2N

Cloranfenicol

OH

NHCOCHCl2

OH

O2N

OH

NHCOCHCl2

O

O

(CH2)14CH3

Palmitato de Cloranfenicol

Mejorar el sabor: cloranfenicol y palmitato

Sabor amargo Jarabe

86

Profármaco: PALMITATO

- Apto para administración intramuscular a dosis

relativamente liberación lenta y constante: elevadas

- acumulándose en los tejidos grasos liberándose

lentamente por hidrólisis

O

OH

O

O

O

(CH2)14CH3

Características farmacocinéticas

Testosterona: hormona anabolizante Palmitato

Testosterona y una de sus formas de deposito

87

Evitar efectos secundarios

Profármacodel ibuprofeno

CH3

O

OCH3

H3C

OCH3

Ibuprofeno

CH3

O

OHCH3

H3C

Profármaco del ibuprofeno:

mejor tolerancia gástrica

88

5.2. FÁRMACOS de INACTIVACIÓN

CONTROLADA

• Se administran en una forma activa capaz

de experimentar una inactivación metabólica

predecible y controlada

• Introducción de funciones que faciliten

reacciones de hidrólisis

• Reducir riesgos de toxicidad

• Controlar la duración del fármaco

Fármacos blandos

89

OHN CH3

R

O NH

CH3

R

O

OH

CH3

OH

CH3

Ariloxipropanolamina

Análogo "blando" de una ariloxipropanolamina

Suprimir los procesos metabólicos

Fármacos resistentes al metabolismo

Fármacos duros