Hemostasia y farmacos anticuagulantes

HEMOSTASIA Y FARMACOS ANTICUAGULANTES

FAURE RODRIGUEZESTUDIANTE MEDICINA INTERNA III

Hemostasia

• La hemostasia es un mecanismo de defensa que protege al organismo de las pérdidas sanguíneas que se producen tras una lesión vascular.

• En condiciones fisiológicas el sistema hemostático tiene como objetivo mantener la sangre en estado liquido; sin embargo esta preparado para reaccionar de forma contundente ante una lesión vascular.

Principales componentes de la hemostasia

• Factores de coagulación

• Plaquetas

• Endotelio

HEMOSTASIAPrevención de la

pérdida de sangre

Se rompe un vaso

Espasmo Vascular

Tapón de plaquetas Coágulo Tejido

fibroso

Mecanismos de la Hemostasia

• Mecanismos activadores (Desencadenan la respuesta pro-coagulante)

• Mecanismos moduladores o inhibidores (Evitan los fenómenos pro-tromboticos, cuando no son necesarios)

• Mecanismos fibrinoliticos del coagulo (Evitan la extensión de el coagulo a rangos patológicos)

Hemostasia

• Debe haber un adecuado equilibrio entre los mecanismos desencadenantes y reguladores de la coagulación.

Enfermedades Hemorrágicas Vs

Enfermedades tromboticas

FACTORES DE COAGULACIÓN

Factores de coagulación

• Proteínas que participan en la formación del

coagulo

• 13 factores

• Necesitan de cofactores para su activación

Factores de coagulación

Factores de coagulación

Factor XIII Factor estabilizador de fibrina

Factores de coagulación

Factores de coagulación: Generalidades

• Todos son sintetizados en hígado– Calcio (IV)– Factor Won V

• Megacariocitos y células endoteliales

• (>) En forma de cimógenos, que pasan a forma activa

• Factores dependientes de vitamina K – II

– VII

– IX

– X

– S

– C

PLAQUETAS

Plaquetas

• Fragmentos celulares formados por el desprendimiento del citoplasma de células progenitoras previas.

• Normalmente tienen glucocaliz que repele los factores de coagulación y las plaquetas.

• Su activación es fundamental para responder a la lesión de la intima vascular.

Plaquetas características

• Provenientes de megacariocitos

– Tiempo de maduración de 4-5 días.

• Circulan en sangre (8-12 días)

Plaquetas

Redondos u ovales (1 a 4 um)

Médula ósea (Megacariocito)

150000-300000 * micro litro

No: Núcleos ni Reproducción

Plaquetas características

Plaquetas

Citoplasma Factor de crecimiento

Multiplicación

Glicoproteínas

-Cel. Endotelial vascular.-Cel. Musculares vasculares lisas.-Fibroblastos.

Crecimiento

Membrana Fosfolípidos

Estructura activa8 a 12 días

Eliminación Macrófagos tisulares

Plaquetas características

Plaquetas: Activación

• Cuando la plaqueta es activada, antes de adherirse al endotelio lesionado cambia de forma debido a reorganización de su citoesqueleto.

• Se extienden sobre la lesión endotelial y se agregan en forma reversible (inicialmente)

• Posteriormente se agregan de forma irreversible (metamorfosis viscosa). Formación de magma plaquetario con perdida de la identidad individual.

Plaquetas: Activación

• Son activadas en el sitio de injuria vascular para la formación del coagulo

– Adenosina trifosfato (ADP)– Epinefrina– Trombina– Colágeno

Activación Plaquetaria

Proteína G

trombina

Proteína G

a B Y

GDP

YBa

GDP GTP

Activación de señal intracelular Activación de la plaqueta

Activación Plaquetaria

Proteína G

PAR 1 PAR 2

ADP

Proteína G

Activación de fosfolipasa c

Supresión de cAMP

Activación plaquetaria

• Adhesión (depósitos de plaquetas)

• Agregación (cohesión de plaquetas)

• Secreción (liberación de gránulos)

• Actividad pro-coagulante (generación de

trombina)

Activación plaquetaria

• Adhesión

– Glicoproteína de superficie (GP Ib-IX-V)

– Con factor de Von Willebrand

Activación Plaquetaria

• Agregación

GP

IIb-IIIa

GP

IIb-IIIa

GP

IIb-IIIa

Fibrinógeno

Unión de fibrinógeno a receptorGP-IIb-IIIa

Unión a citoesqueleto plaquetario

Activación plaquetaria

• Secreción

– Gránulos secretan ADP- serotonina

• Estimulan y reclutan otras plaquetas

– Proteínas de adhesión: fibronectina-tromboplastina

– Factor V: componente de cascada de coagulación (Actividad pro

coagulante- generación de trombina)

– Tromboxano: vasoconstricción

– Factor de crecimiento plaquetario: estimula crecimiento musculo

liso

Activación plaquetaria

• Interacción con cascada de coagulación

– Liberación de factor V

• Sitio de ensamblaje de factor X

• Sitio de ensamblaje de sustrato protrombina

– Complejo protrombinasa

Activación Plaquetaria

• La activación de la plaqueta altera la permeabilidad de la membrana y permite la entrada del calcio y la salida de sustancias quimiotácticas, que atraen a los factores de la coagulación a su superficie. Al mismo tiempo se liberan factor V y fosfolípidos ácidos, que aportan el complemento necesario para el proceso de la coagulación.

Activación plaquetaria: proceso simultaneo

Activación de Plaquetas

Hebras de Fibrina Tapón Firme

Plaquetas Superficie vascular dañada

contacto

PLAQUETAS

Hincharse

Pseudópodos

Proteínas contráctiles Factores activos

Pegajosas Colágeno Tejido

Factor de WillebrandADP

Tromboxano A2

ENDOTELIO

CONSTRICCIÓN VASCULAR

Se corta o rompe un vaso

Traumatismo

Contracción

Reducción del flujo sanguíneo

Reflejo nervioso

Espasmo miógeno local

Factor humoral local

Tejido traumatizado

Plaqueta sanguíneaReflejo doloroso

Vasos de menor calibre

Plaquetas

>vasoconstricción

Tromboxano A2

Mecanismo integrado de la

coagulaciónAproximación fisiológica

Historia

• En la década de 1960, MacFarlane propuso un modelo de coagulación que contemplaba una “cascada” enzimática de coagulación (cascada de macfarlane).

• Compuesta por una serie de etapas secuenciales, en las que la activación de un factor de coagulación activa al siguiente

• Caracterizada al final por la generación de trombina activa, la cual convierte el fibrinógeno en fibrina, componente estructural del coágulo.

Historia

• Según el modelo clásico, existirían dos vías de activación, intrínseca y extrínseca, iniciadas por el factor XII y el complejo factor tisular FT)/factor VII respectivamente , que convergen en una vía común a nivel del factor X activo (Xa).

• El complejo protrombinasa, compuesto por el factor Xa, Ca++ y factor Va, a nivel de superficies fosfolipídicas favorecería la generación de trombina y la formación de fibrina.

Vía extrínseca Vs vía intrínseca

• Extrínseca– Factor tisular

– Factor VII

• Intrínseca– Factores: XII,XI,IX,VIII

Factor xa

Cascada de la coagulación

• El esquema antiguo de la cascada de coagulación aun sigue siendo útil para explicar las pruebas de laboratorio empleadas para monitorizar la hemostasia.– Tiempo de protrombina (PT) para la vía extrínseca– Tiempo parcial de tromboplastina activado (PTT)

para la vía intrínseca

VÍA EXTRÍNSECA DELA COAGULACIÓN (PT)

Traumatismo Tisular

Factor Tisular

VII VIIa

X Xa

Activador de la protrombina

Protrombina Trombina

Ca++Ca++Va

Fosfolípidos plaquetarios

Ca++

Vía Intrínseca de la coagulación (PTT)

Traumatismo Sanguíneo o contacto con colágeno

XII XIIa

XI XIa

Cininógeno HMW, precalicreína

IX IXa

Ca

VIII

VIIIaX Xa

AP

TrombinaProtrombinaCa

Fosfolipido plaquetario Va

F.P.

Ca

Pruebas de la coagulación• PT o tiempo de Quick: Plasma con escasas

plaquetas en un tubo de ensayo, a 37°C, Tromboplastina (factor tisular), calcio.– Esta prueba es sensible a los defectos de la vía

extrínseca de la coagulación a los anticoagulantes orales.

– Para estandarizar el control de tratamiento con anticoagulantes orales se diseño el sistema INR (International Normatized Ratio) • INR= PT del paciente/ PT control

– Ej. INR= 24/12 INR= 2

• PTT: Plasma con escasas plaquetas en un tubo de ensayo a 37°C, Caolín, cefalina, calcio. (de esta forma activo la vía intrínseca)

• El PTT es sensible (se alarga) cuando hay deficiencia de la vía intrínseca o en presencia de anticoagulantes como la heparina.

Pruebas de la coagulación

Años después…

• Una observación clave fue el hecho de demostrar que el complejo FT/VII no sólo activa el factor X, sino también el factor IX, llegándose a la conclusión de que la vía extrínseca sería la de mayor relevancia fisiopatología in vivo.

Relación entre VI y VE

En el año 1994

• 2 Publicaciones casi simultáneas de los siguientes investigadores: – Houston: Schafer AI. Coagulation cascade: an overview. En: Loscalzo

J, Schafer AI, editors. Thrombosis and hemorrhage. Boston: Blackwell Scientific; 1994. p. 3-12.

– Carolina del Norte: Monroe DM, Roberts HR. Hoffman M. Platelet coagulation complex assembly in a tissue-factor initiated system. Br J Haemat. 1994;88:364-71.

• Ambos grupos coinciden para presentar una «nueva cascada» , que ha sido aceptada internacionalmente.

Concluyen lo siguiente

1. El complejo formado por el factor tisular y el factor VII participa en la activación del factor IX, por lo que las dos vías de la coagulación, intrínseca y extrínseca, van unidas casi desde el inicio del proceso.

2. El proceso completo no se realiza de forma continua, sino que son precisas tres fases consecutivas: iniciación, amplificación y propagación.

3. Se demostró la importancia del componente celular en el proceso de coagulación. La hemostasia no es posible sin la participación de las plaquetas.

Nueva cascada de coagulación

Nueva cascada de coagulación • La coagulación se produce en tres etapas interrelacionadas:

– Fase de iniciación: Tiene lugar a nivel de células productoras de FT, como fibroblastos o monocitos, y conlleva la generación de los factores Xa, IXa y pequeñas cantidades de trombina, suficientes para iniciar el proceso.

– Fase de amplificación: Tiene lugar en la superficie de las plaquetas, que son activadas por la trombina generada y acumulan factores y cofactores en su superficie, permitiendo el ensamblaje necesario para que tengan lugar las reacciones enzimáticas.

– Fase de propagación: Las proteasas se combinan con los cofactores en la superficie plaquetar, promoviendo la generación de grandes cantidades de trombina que favorecen la formación de fibrina y su ulterior polimerización para constituir un coágulo estable.

Fase 1: INICIACION• Perdida de la continuidad endotelial y contacto de la sangre

circulante con el subendotelio.1. Exposición del FT tras la lesión vascular: principal iniciador de

la coagulación in vivo)2. Unión del FT con el Factor VII circulante y su posterior

activación.3. El complejo FT/VIIa activa los factores IX y X. 4. El factor Xa se combina en la superficie celular (fibroblasto,

célula endotelial, monocito) con el factor Va para producir pequeñas cantidades de trombina. (Primera tenaza)

• La trombina formada en esta fase jugará un papel importante en la activación de plaquetas y factor VIII durante la siguiente fase.

Fase 2: Amplificación

• El daño vascular favorece el contacto de las plaquetas y componentes plasmáticos con tejidos extravasculares.

1. Las plaquetas se adhieren a la matriz subendotelial, siendo activadas en lugares donde se ha expuesto FT.

• Las pequeñas cantidades de trombina junto con el calcio de la sangre y los fosfolípidos ácidos, que provienen de la plaqueta amplifican la señal procoagulante inicial activando los factores V, VIII, IX y XI, que se ensamblan en la superficie plaquetar para promover ulteriores reacciones en la siguiente fase.

Fase 3: Iniciación • El complejo “tenasa” (VIIIa, IXa, Ca++ y fospolípidos) cataliza la

conversión de factor Xa• Simultáneamente el complejo “protrombinasa” (Xa, Va, Ca++ y

fosfolípidos) cataliza, a nivel de la superficie plaquetar, la conversión de protrombina en grandes cantidades de trombina (“explosión de trombina”), necesarias para la formación de un coágulo estable de fibrina.

• La protrombinasa es 300.000 veces más activa que el factor Xa en catalizar la activación de protrombina.

• La trombina generada activaría, asimismo, al factor XIII o factor estabilizador de la fibrina, y a un inhibidor fibrinolítico (TAFI) necesarios para la formación de un coágulo de fibrina resistente a la lisis

AnticoagulantesGeneralidades farmacológicas

Anticoagulantes

• Heparinas– No fraccionadas– De bajo peso molecular

• Inhibidores directos del factor Xa• Anticoagulantes orales– Rivaroxaban– Dabigatran– Warfarina

Heparina no fraccionada

• Heparina (1918)• Se uso en 1930• “courina” obtenida del hígado de ratas• Pentasacarido• Se une y refuerza la acción de la antitrombina

III• Potencia su acción 10000 veces

Enoxaparina

• Presentación: jeringas 20, 40, 60, 80 mg

• Dosis: – Profilaxis: 40 mg SC C/día (60 si > de 100kg)– Terapéutica: 1 mg/ kg/ 12 h SC (dosis de carga)• 0.75mg en ajuste de dosis

Monitorización anti Xa

• 0 - 0.2 U/ml = No anti coagulación

• 0.2 - 0.6 U/ml = Anticuagulacion profiláctica

• 0.6 - 1.2 U/ml = Anti coagulación terapéutica

• >1.2 U/ml = paciente sobreanticoagulado

Dabigatran

• Presentación: (75- 110- 150 mg) Pradaxa• Dosis: 2 veces al día, dependiendo de la edad y de

la función renal.• Ya esta aprobado por la FDA para FA• No antídoto, No monitoreo• No inferioridad Vs warfarina• Cambio de warfarina a dabigatran (INR 2.0)

GRACIAS