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Universidad de San Carlos de Guatemala
Facultad de Ciencias Médicas
U.D Bioquímica
Dra. Ana Miriam López Hoenes
Caso Clínico No. 1
Anemia Megaloblástica
Mary Andre Méndez Alegría 201400089
Nikté Luisa Fernanda Ball Cap 201400279
Marlon David Moraga Pineda 201400303
José Manuel Juarez Ovalle 201407408
Cecilia Eunice Castillo García 201400252
Mabel Alejandra Román Gamboa 201400231
Ximena María López Beltrán 201310222
Adriana Magalí Suhul Jolón 201210364
Introducción
El presente trabajo dará a conocer la Anemia Megaloblástica por deficiencia de vitamina B12 y acido
fólico, sus causas y lo que implica en un individuo.
La anemia Megaloblástica es disminución de la maduración del núcleo de las células de la medula
ósea, debido a la disminución de la síntesis de ADN. La anemia Megaloblástica, también llamada
anemia perniciosa, es un tipo de anemia caracterizada por la presencia de glóbulos rojos muy grandes.
Además del gran tamaño de estos glóbulos, su contenido interno no se encuentra completamente
desarrollado. Esta malformación hace que la médula ósea fabrique menos células y algunas veces
éstas mueren antes de los 120 días de su expectativa de vida. En vez de ser redondos o en forma de
disco, los glóbulos rojos pueden ser ovalados. Sus causas son diversas pero la mayor parte se debe a
la mala absorción de vitamina B12 y/o de acido fólico. El ácido fólico es una vitamina B necesaria para
la producción de glóbulos rojos normales. El ácido fólico está presente en alimentos como los
vegetales verdes, el hígado y la levadura. También es producido sintéticamente e incorporado a
muchos productos alimenticios. La mayor parte es debido a las dos, ya que su deficiencia produce los
mismos signos y síntomas de la anemia Megaloblástica.
Presentación del Caso
Paciente de 56 años quien consulta por cuadro clínico
de 1 mes de evolución consistente en ataxia,
polineuropatía, pérdida del sabor de los alimentos,
deposiciones diarreicas y mareo. Al examen físico se
encuentra una marcha atáxica, alteraciones sensitivas
principalmente en miembros inferiores, lengua lisa y
brillante. Se toman diferentes exámenes entre ellos un
hemograma con hemoglobina de 10 g/dl, hematocrito
de 30% y un frote periférico que reportó anemia
macrocíticahipocrómica. Ha sido portador crónico de
HelicobacterPylory y ha padecido otras infecciones
intestinales
ETAPA METABÓLICA CAUSA DE DEFICIENCIA DE Vit. B-12
Ingesta: Se obtiene cobalamina de alimento animal y entra unida a proteínas animales.
Causas: Vegetarianismo estricto sin suplementación de vitaminas.
Boca/esófago: las glándulas salivares secretan proteína R.
Estómago: 1. Pepsina y HCL: Separan cobalamina
de proteína animal y producen cobalamina libre.
2. Proteína R: Mayor producción, unión a cobalamina
3. Factor intrínseco: Aún no se une a la proteína por tener menor afinidad que proteína R.
Aclorhidria: Ausencia de factor intrínseco secundario a:
- Gastrectomía - Anemia perniciosa.
Duodeno/yeyuno: 1. Secreción de más complejos
cobalamina-proteína R por vesicular biliar.
2. Secreción de proteasas que separan cobalamina de proteína R por páncreas.
3. Cobalamina libre se une a factor intrínseco.
- Falla pancreática exocrina que lleva a la no producción de cobalamina libre
- Proliferación bacteriana y parásitos aumentados, que consumen cobalamina.
Íleon: Complejo cobalamina-factor intrínseco se unen al receptor en la membrana de células mucosas, las cuales los separan, posteriormente la cobalamina se une a sus transportadores (TCI, TCII, TCIII)
- Resección ileal. - Defecto del receptor de mucosa.
Sistémica: Transporte sistémico vía porta Deficiencia congénita de transportadores, especialmente TCII.
Célula: Entra por endocitosis y se metaboliza por enzimas intracelulares, formando 2 coenzimas.
Deficiencia congénita de enzimas intracelulares.
Fuente: Revista de Asociación Colombiana de Gastroenterología, 23 (1), 2008
Discusión del Caso
La Homocistinuria y la Aciduria Metilmalónica así como la anemia macrocítica de este caso, sugieren
un defecto relacionado de alguna manera con el metabolismo de la Vitamina B12. La Homocistina,
que es la forma di-sulfuro de la Homocisteína, se encuentra presente con frecuencia en aquellas
situaciones en que se acumula Homocisteína, puesto que el grupo sulfhidrilo de este último compuesto
es muy sensible a la oxidación. Ya que se sospechan valores disminuidos de Vitamina B-12, se debe
pensar también en la posibilidad de que estuviera alterada la síntesis de Metionina al ser ésta
dependiente de la coenzima B-12. Esta posibilidad puede estar apoyada por la presencia de
Homocistinuria. El defecto no obstante, puede radicar en la propia enzima o en la disponibilidad de la
coenzima que es indispensable para las reacciones bioquímicas de síntesis de Metionina y Succinil-
CoA. En consecuencia, para comprender perfectamente los problemas bioquímicos de este caso, es
necesario describir la estructura y funciones de las
coenzimas de la vitamina B-12. (Ver Figura 1)
La vitamina B-12, tal como se encuentra en las cápsulas
de vitaminas, es Cianocobalamina y se reconoce porque
en la posición que ocupa el grupo Metilo en el esquema
anterior, se encuentra un radical C ≡ N. Ese sustituyente
Cianuro aparece durante el aislamiento de la vitamina a
partir de las fuentes naturales comerciales, usualmente
bacterias. No se encuentra en la Cobalamina presente
en el organismo y no es tóxica a las concentraciones que
se obtienen por la ingesta usual de cápsulas vitamínicas.
La Figura 1 corresponde a la estructura de la vitamina
B12 Cianocobalamina.
La vitamina B12 se une a una proteína de la saliva
llamada proteína R, se forma un complejo R+B12 hasta
llegar a la luz del estomago. Las células parietales de
las glándulas fúndicas del estomago sintetizan ácido
clorhídrico y Factor Intrínseco (FI).
Figura 1
En el duodeno hay enzimas que favorecen la ruptura del complejo R+B12 y la unión de la vitamina B12
al factor intrínseco. La vitamina B12 o Cianocobalamina se absorbe por endocitosis en las células del
Íleon terminal, donde los enterocitos tienen receptores para el Factor intrínseco. La absorción de B12
puede ser activa, mediada por el FI o Pasiva independiente del FI.
Una vez absorbida y dentro de los vasos sanguíneos viaja unida a proteínas plasmáticas llamadas
Transcorrinas y Transcobalamina II, que la transportarán por plasma hasta la médula ósea o la
llevaran hasta el hígado para servir como reserva. Las reservas en hígado son aproximadamente de
2-3 mg. Las tres Cobalaminas que se encuentran en el organismo reciben el nombre de:
Hidroxicobalamina, Metilcobalamina y Desoxiadenosilcobalamina. (Ver Figura 2)
Sólo la Metilcobalamina y la Adenosilcobalamina son coenzimas. Estas coenzimas se sintetizan
normalmente a partir de la Cianocobalamina o Hidroxicobalamina de la dieta. Se han demostrado dos
reacciones enzimáticas de las coenzimas de la Cobalamina en el hombre. En una se re-quiere
Adenosilcobalamina y en la otra se utiliza Metilcobalamina.
Las funciones de las Vitamina B12 están relacionadas con la síntesis de Metionina y Timidina en la
duplicación del ADN y con la síntesis de Acetil CoA para la mielinización del SNC. Si hay un déficit de
B12 o de Factor intrínseco se verá afectada la síntesis de ADN, por defecto en la producción de
purinas y pirimidinas, y por lo tanto la duplicación
celular, puede causar alguna clase de anemia
megaloblástica, si hay algún déficit de factor
intrínseco, la anemia se denomina perniciosa.
La Adenosilcobalamina es necesaria para la
isomerización de la Metilmalonil-CoA a Succinil-
CoA. Esta reacción es importante para la
utilización de la Metilmalonil-CoA sintetizada por
la carboxilación de la Propionil-CoA, de manera
que los ácidos grasos de número impar de
átomos de carbono y ciertos aminoácidos cuyo
metabolismo produce Propionato, puedan ser
metabolizados.
La AciduriaMetilmalónica observada en este caso es sugestiva de un defecto en esta reacción, en la
que se requiere Desoxiadenosilcobalamina como coenzima. (Ver Figura 3)
La reacción catalizada por la enzima 5-Metil-THF-Homocisteína-Metiltransferasa (o Metionina-sintasa)
tiene Cobalamina como un grupo prostético firmemente unido. Al ser aislada, la Holoenzima contiene
la Cobalamina en forma de Hidroxicobalamina. Para activar el grupo prostético, éste debe ser
reducido mediante una flavina reducida y metilado con S-Adenosil-Metionina (SAM).
HO—Cobalamina + SAM Metil-Cobalamina + S-Adenosil-Homocisteína
FADH2 FAD
El grupo prostético Metilcobalamina puede transferir entonces su grupo metilo a la Homocisteína y, a
su vez, ser metilado por 5-metil-THF, por medio de las siguientes etapas:
Homocisteína Metionina
Metil-Cobalamina Cobalamina reducida
T H F 5-Metil-THF
Si bien la transferasa puede catalizar algunos ciclos de transferencias de metilos por esta vía, el grupo
prostético puede ocasionalmente convertirse de nuevo en una forma inactiva y precisa de una
posterior reactivación por FADH2 y SAM. Los detalles químicos de este proceso de activación-
inactivación, no están claros, pero probablemente se encuentran relacionados con las propiedades
notablemente nucleofílicas del intermediario Cobalamina reducida, que en ocasiones puede seguir una
reacción lateral.
Considerando estos hechos, los datos disponibles en este caso sugieren la presencia de un defecto en
la conversión de la Cobalamina a sus dos formas coenzimáticas, o en una alteración relacionable con
los sustratos participantes y/o con el THF. Podría medirse el contenido total de Cobalamina en el
hígado y riñones, así como también la 5-desoxiadenosilcobalamina. Si bien no se determinó la
Metilcobalamina en este caso, se tomó referencia de signos y síntomas de casos similares en los que
sí se encontró baja.
Por lo tanto, la actividad de Metionina Sintasa
disminuida, puede ser debida a una falta de
Metilcobalamina. Las reacciones relacionadas con
la conversión de la Hidroxicobalamina a las
coenzimas de Cobalamina no están perfectamente
claras en el ser humano.
Probablemente el defecto en este caso radica en la
reacción que produce un intermediario común en la
síntesis de ambas coenzimas. Este intermediario
verosímilmente es una Cobalamina reducida y el
agente reductor es FADH2.
Figura 4. Trampa de Folatos o Metilos
La falta de actividad de la reacción de síntesis de Metionina produce acumulación de Homocisteína,
confirmado en este caso por la presencia de Homocistinuria. Si encontráramos cifras normales en las
reservas hepáticas de vitamina B12, tendríamos base a sospechar algún estado carencial respecto al
Acido Fólico; podríamos administrar Acido Fólico, y el hallazgo de cifras superiores a lo normal de 5-
Metil-THF a los 5 días posteriores a su administración, reforzaría la hipótesis de la Trampa de Metilos,
relacionada a la falta de la coenzima Cobalamina. En su ausencia el paso en el que el 5-Metil-THF
dona su grupo metilo a la forma de Cobalamina reducida no se produce, por lo que se va acumulando
el grupo metilo en la forma 5-Metil-THF y no aparece la forma de coenzima Metilcobalamina,
responsable de donar su grupo metilo a la Homocisteínapara convertirla en Metionina. (Ver reacciones
anteriores y Figura 4)
Figura 4. Trampa de Folatos o Metilos. El Acido Fólico puede dar origen a varias formas
coenzimáticas que, luego de cumplir su función metabólica, pueden restaurar Tetrahidrofolato, (a la
reserva de ácido fólico) para reciclarse. La dieta incrementa la reserva general y los procesos de
reciclamiento la sostienen. En el caso de la formación de Metil-THF (Vía “A”), se requiere Cobalamina
para reponer THF. Cuando faltan la Cobalamina (que es frecuente) o la enzima HomocisteínaMetil-
transferasa (efecto genético muy eventual), se produce acumulación de Metil-THF (porque se impide la
Vía “B”). La disponibilidad de las otras formas de coenzimas-THF se va reduciendo y en caso
extremo, se reduce la reserva. Finalmente se hace notable la alteración de la síntesis de purinas,
originando anemia.
En este caso clínico el fenómeno de Atrapamiento de Metilo, fue consecuencia de la falta en la
Síntesis de Metionina y de Succinil-CoA por deficiencia nutricional de B12, secundaria a una
disminución en la producción de Factor Intrínseco (Anemia Perniciosa). La historia de enfermedades
intestinales crónicas, apoya este diagnóstico.
Discusión del caso clínico
Guía de discusión
1. Describa los pasos del metabolismo de la vitamina B-12 y folatos en nuestro organismo.
Incluyendo absorción, transporte, almacenamiento y excreción.
Vitamina B-12:
- Absorción: La Vitamina B-12 o Cobalamina se obtiene a partir de alimentos de
origen animal, en especial del hígado, la carne y el pescado, como también en el
huevo y productos lácteos. Los microorganismos (bacterias) también pueden
sintetizar ésta vitamina y los vegetales contienen muy pequeñas concentraciones de
B-12, las cuales aumentan por contaminación bacteriana.
El proceso de absorción de la cobalamina es complejo, y requiere una seria de
pasos intermedios que permiten que ésta pueda ser reconocida por receptores
específicos a nivel del íleon distal. Luego de la deglución, la Vitamina B-12 es
separada del alimento que la contiene por acción de la pepsina liberada en la
cámara gástrica. Una vez libre en el estómago, se une a la “proteínas ligadoras R” o
“cobalofilinas” que son secretadas en la saliva y deglutidas junto con el alimento. Ya
en el duodeno, el complejo cobalofilina – Vit. B12 se descompone por acción de las
proteasas pancreáticas, y es allí que la cobalamina nuevamente libre se une al
factor intrínseco. Este último es liberado por las células parietales de la mucosa del
fundus gástrico, pero no se une a la B12 en un medio acido, por ello el complejo B12
– factor intrínseco se forma a pH duodenal. Este último finalmente es endocitado por
los enterocitos del íleon terminal, que expresan receptores específicos para el factor
intrínseco, por lo cual este es un mecanismo abortivo de alta eficiencia.
Se ha demostrado que incluso en casos de déficit total de factor intrínseco, la
administración de grandes dosis de Vitamina B12 por vía oral produce un aumento
de las concentraciones plasmáticas y de sus reservas, por lo que hoy se cree en la
existencia de un mecanismo de absorción de B12 independiente del factor
intrínseco, aunque de baja eficiencia (aproximadamente 1%).
- Transporte: Dentro del entericito ésta vitamina se une a una proteína
transportadora denominada “transcobalamina II”. El complejo es liberado a la sangre
por el polo basolateral de la célula entérica y circulará hasta ser reconocido en los
diferentes órganos de la economía. La captación de B12 unida a transcobalamina II
será mayor en aquellos tejidos con alto recambio celular (alta tasa mitótica), como
por ejemplo el epitelio del aparato gastrointestinal y las células hematopoyéticas de
la medula ósea.
La transcobalamina I y III se relacionan con el almacenamiento y posiblemente la
eliminación de la vitamina B12.
- Almacenamiento: La cobalamina se almacena en el hígado y en condiciones de
déficit total de incorporación a través de la dieta, se contaría con reservas hepáticas
por aproximadamente 3 años.
- Excreción: La vitamina se excreta continuamente por la bilis, y toda, excepto 1
µg/día, se reabsorbe a través de la circulación enterohepática.
Folatos:
- Absorción: Se obtiene a partir de alimentos de origen vegetal, en especial de hojas
verdes como la espinaca, lechuga, espárrago y brócoli. Algunas frutas,
particularmente los cítricos, el melón y la banana contienen cantidades importantes
de Ac. Fólico. Finalmente, y en mucha menos cuantía encontramos folatos en
derivados animales, dentro de los cuales el hígado es el más rico en ésta sustancia.
Es importante destacar que si bien se encuentra ampliamente distribuido en los
alimentos, la cocción de los mismos destruye hasta el 95% de los folatos contenidos
en ellos, debido a que son altamente sensibles al calor.
Debido a que los alimentos contienen folatos en forma de poliglutamatos,
previamente a su absorción debe ser hidrolizado a monoglutamato. Esta reacción es
catalizada por la enzima folato hidrolasa que se encuentra en el ribete en cepillo de
la mucosa intestinal. El metil-tetrahidrofolato (metil-THF) es absorbido rápidamente
en los enterocitos del yeyuno.
- Transporte: El THF es transportado por la sangre en su mayoría en forma libre.
Una porción sin embargo se une la albumina y a otras proteínas plasmáticas. Desde
allí será captado ampliamente por todos los tejidos, en especial aquellos con alto
índice mitótico.
- Almacenamiento: Se almacena en el hígado. Las reservas de folatos son
pequeñas, y en condiciones de balance negativo, o sea, cuando se utiliza más que
lo que se incorpora, se produce el déficit en un plazo no mayor a los 3 o 4 meses.
- Excreción: Su excreción se realiza a través de la orina y las heces fecales. La
excreción diaria de esta vitamina se hace en un promedio de 40 microgramos por la
orina y de 400 por las heces, aunque esta última fracción es fundamentalmente de
origen bacteriano intestinal.
2. Describa como se relaciona el metabolismo de la vitamina B12 y el ácido fólico.
La síntesis de ADN, la reacción central es la formación de metionina, y la cobalamina y el
folato son necesarios para estas reacciones.
La S-adenosilmetionina es un donador de grupos metilo a numerosos y diversos aceptores
moleculares incluyendo el ADN, proteínas, fosfolípidos, cate-colaminas e indolaminas.
La homocisteína es producida enteramente a partir del ciclo de metilación y está totalmente
ausente en cualquier fuente dietética.
La concentración de este metabolito determina:
- La dirección a la formación de nuevo de S-adenosilhomocisteína.
- La continuación de la remetilación a metionina.
- La continuación de la condensación con la serina para formar cistationina.
Bajo condiciones fisiológicas la reacción está a favor de la producción de homocisteína, sin
embargo, si ésta se acumula se favorece la producción de S-adenosilhomocisteína.
La cistationina es el producto intermedio clave en la producción de cisteína a partir de
homocisteína. Su única función conocida en los mamíferos es actuar como intermediario en
la transferencia de azufre de la metionina a la cisteína.
Existen sólo 2 clases de reacciones enzimáticas conocidas en los seres humanos que
requieren de B12 como cofactor esencial y ellas usan las 2 diferentes formas
coenzimáticas.
1) La metionina sintasa metilcobalamina dependiente, cataliza la metilación de la
homocisteína a metionina, y la reducción de nucleótido pirimidílico dexosi-
uridinmonofosfato (dUMP) a dexositimidil-monofosfato (dTMP).
En ausencia de B12 o ácido fólico se puede producir ARN pero no ADN, bajo estas
condiciones la cantidad de ARN en la célula aumenta por encima de los valores
normales y la célula se alarga pero no puede dividirse. En la maduración del eritrocito la
división del núcleo está detenido, generalmente en fase S, mientras que el citoplasma
continúa creciendo.
2) La metilmalonil CoA mutasa adenosil-cobalamina dependiente. La falta de capacidad
para efectuar la reacción de isomerización puede causar la síntesis anormal de ácidos
grasos de cadena ramificada y de cadena impar, que puede comprometer las funciones
de las membranas celulares de los mamíferos. Esto puede explicar parcialmente la
desmielinización específica de la médula espinal que ocurre en la deficiencia de B12.
Con la interrupción de esta reacción se produce la aparición de concentraciones
elevadas de ácido 2-metil cítrico y ácido metilmalónico en orina.
La cobalamina y el folato son necesarios para el metabolismo de la homocisteína,
mientras que sólo se requiere cobalamina para el metabolismo del ácido metilmalónico,
por lo tanto el ácido metilmalónico y la homocisteína se elevan en la deficiencia de
cobalamina, pero sólo la homocisteína se eleva en la deficiencia de ácido fólico. La
elevación de los metabolitos séricos por encima de los intervalos de referencia precede
a la caída de los niveles de vitamina en el suero, también muestra una relación
consistente con deficiencias evidentes de vitamina, pero no con los bajos niveles de
vitaminas en sangre.
3. ¿En qué consiste la trampa de folatos?
La trampa de folatos se refiere a la acumulación de metiltetrahidrofolato en las células por
deficiencia de vitamina B12.
El metilFH4 es la forma coenzimática más común del FH4 y puede obtenerse, por ejemplo,
por la reducción del grupo metileno del FH4 que éste recibe durante la conversión de serina
a glicina.
El metilFH4 participa en la conversión de homocisteína a metionina por medio de donación
de su grupo metilo a la vitamina B12, la cual a la vez la dona el metil a la homocisteína. Al
no haber vitamina B12, no se puede dar la coversión de homocisteína a metionina y
tampoco puede el FH4 participar en la donación de otras unidades monocarbonadas, pues
se encuentra unido al metilo.
La trampa de folatos puede ser causada por déficit de vitamina B12 en la dieta o por
dificultades en la abosrción de la misma. Por ejemplo, la falta de producción de Factor
Intrínseco, necesario para la absorción de la vitamina B12, puede causar su deficiencia.
La acumulación de metilFH4 y la imposibilidad de donar unidades monocarbonadas
consecuente impide la síntesis adecuada de bases nitrogenadas para los ácidos nucleicos y
la síntesis de sustancias como acetilcolina, epinefrina, lecitina y carnitina. Dichos efectos
conllevan a la
formación de eritrocitos anómalos (debido a la alta tasa de recambio celular de la médula
ósea, en la cual se sintetizan ácidos nucleicos constantemente) y degeneración nerviosa,
respectivamente. Ambas afecciones (la formación de eritrocitos anómalos y la degeneración
neurológica) son características de la anemia perniciosa, causada por la deficiencia de
vitamina B12 y consecuentemente, por la deficiencia de ácido fólico funcional.
4. Enumere las causas que pueden provocar la deficiencia de vitamina B12 en un individuo,
explicando cada una de ellas.
1) Insuficiencia dietética:
- Vegetarianos estrictos o veganos
- Lactantes de madres vegetarianas
2) Desórdenes gástricos:
- Ausencia de FI
- Anemia perniciosa (adulto y juvenil)
- Anemia perniciosa congénita
- Desórdenes infiltrativos del estómago
3) Desórdenes mixtos:
- Enfermedad posgastrectomía
- Derivación gástrica
- Malabsorción de la cobalamina de los alimentos
4) Desórdenes intestinales:
- Defectos luminales
- Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado
- Infestación por parásitos
- Síndrome de Zollinger-Ellison
- Insuficiencia pancreática
5) Defectos ileales:
- Enfermedad ileal.
- Resección ileal.
- Malabsorción inducida por drogas.
- Malabsorción congénita de cobalaminas.
6) Desórdenes del transporte plasmático:
- Déficit congénito de transcobalamina II.
- Déficit de proteína R.
7) Desórdenes del metabolismo celular:
- Exposición al óxido nitroso.
- Errores congénitos del metabolismo.
Descripción:
1) Insuficiencia Dietética: La relación entre las reservas corporales de cobalamina y sus
requerimientos diarios normales es de aproximadamente 1000:1, por lo que resulta
difícil desarrollar una deficiencia de cobalaminas sobre la base de una dieta deficiente
solamente. No obstante, se ha descrito deficiencia de esta vitamina en individuos cuyas
dietas tienen muchos años de carencia de alimentos ricos en vitamina B12, como ocurre
en los veganos que evitan la carne, el pescado y todos los productos animales como la
leche, los quesos y los huevos. Estas restricciones dietéticas son usualmente
voluntarias y están basadas en consideraciones religiosas, éticas o de salud.
La ingestión de vegetales, cereales y pan es muy buena, pero estos alimentos son
fuentes muy pobres de cobalaminas. No obstante, las restricciones dietéticas tienen que
ser de muchos años para producir deficiencia de cobalaminas.
Los niños nacidos de madres vegetarianas estrictas tienen riesgo de desarrollar una
deficiencia de vitamina B12, pues el feto obtiene cobalamina preferentemente de las
reservas maternas. Este riesgo aumenta si las madres continúan mucho tiempo con la
lactancia materna solamente, con lo que limitan la dieta subsecuente de los niños, pues
como tienen las reservas de cobalamina en el límite, la leche materna será una fuente
pobre en cobalaminas.
2) Desórdenes Gástricos: La causa más común de deficiencia de cobalaminas es una
enfermedad gastroenterológicamente definida cuya patogénesis es la malabsorción
resultante de la pérdida de la secreción de FI en el estómago.
En la anemia perniciosa clásica hay severa atrofia gástrica con aclorhidria y secreción
de FI marcadamente disminuida o totalmente perdida, producto de la atrofia de la
mucosa. Estos pacientes presentan además fenómenos inmunológicos como
anticuerpos anti células parietales y anti FI.
La anemia perniciosa congénita se debe al fallo en la secreción de FI, pero sin
alteración del estómago y sólo en algunos pacientes se presenta hipoclorhidria. En
estos casos no se han descrito alteraciones inmunológicas y la deficiencia de
cobalaminas aparece en los primeros años de vida, aunque puede retrasarse hasta la
segunda década o más.
3) Desórdenes Mixtos: Después de una gastrectomía total, la deficiencia de cobalaminas
se desarrolla entre los 5 y 6 años posoperatorios, ya que la operación remueve la fuente
de FI. Sin embargo, pocos pacientes muestran franca deficiencia de cobalaminas luego
de una gastrectomía parcial, aunque se ha descrito que aproximadamente el 5 % tiene
niveles bajos de vitamina B12 sérica y en muchos de ellos hay disminución de la
secreción de FI, que puede deberse a atrofia de la mucosa estomacal remanente.
Los pacientes con atrofia gástrica, aquellos que han sufrido una vagotomía o los que
toman antiácidos, absorben pobremente la cobalamina de los alimentos debido a la
disminución del ácido y la pepsina, responsables de la liberación de las cobalaminas de
los alimentos para su unión a las proteínas R, aún cuando tengan FI adecuado para
absorber la cobalamina libre.
4) Desórdenes Intestinales: El estado de malabsorción de vitamina B12 con anemia
megaloblástica producido por estasis intestinal a partir de lesiones anatómicas
(estrechamiento, divertículos, anastomosis, asas ciegas) o interrupción de la motilidad
(esclerodermia, amiloidosis), es causado por la colonización del intestino delgado
enfermo por bacterias que toman la cobalamina ingerida antes de que pueda ser
absorbida.36 En estos casos se presenta esteatorrea acompañante.
En los casos de infestación con el parásito Dyphyllobotrium latum la deficiencia de
cobalaminas se debe a la competencia que se establece entre el parásito y el
hospedero por la vitamina ingerida. En estos pacientes, el cuadro clínico puede ser
desde asintomático hasta anemia megaloblástica con alteraciones neurológicas. En el
síndrome de Zollinger-Ellison, un tumor productor de gastrina, usualmente en el
páncreas, estimula a la mucosa gástrica a secretar cantidades aumentadas de ácido
clorhídrico que no pueden ser neutralizadas por la secreción pancreática, y provoca la
acidificación del duodeno con la consiguiente inactivación de las proteasas
pancreáticas, lo que impide la transferencia de la cobalamina de las proteínas R al FI.
En la insuficiencia pancreática la mala absorción es causada por la deficiencia de
proteasas pancreáticas, lo que implica un fallo parcial en la destrucción de los complejos
cobalamina-proteína R que es un pre-requisito para transferir la cobalamina al FI.
5) Defectos Ileales: La mala absorción congénita de cobalaminas se diagnostica
usualmente en los primeros años de la vida y se piensa que es producto de un defecto
en el receptor ileal del complejo vitamina B12-FI. En estos casos, es característica la
coexistencia con proteinuria. Ciertos medicamentos inducen mala absorción de
cobalaminas que puede llevar a una deficiencia de la vitamina, entre ellos están el ácido
para amino salicílico (PAS) (tuberculosis), la colchicina (gota), la neomicina (antibiótico),
la melformina (diabetes), etc.
6) Desórdenes del Transporte Plasmático: La deficiencia de Tc II es un desorden
autosómico recesivo con evidente anemia megaloblástica que se presenta en la nfancia
temprana. Debido a la ausencia de la principal proteína transportadora de cobalaminas
se produce una severa deficiencia tisular de la vitamina, que de no ser diagnosticada,
puede causar daños irreversibles del sistema nervioso central. Se ha reportado un
número reducido de pacientes con deficiencia de proteína R, ninguno de los cuales
tiene manifestaciones clínicas de deficiencia, aunque los niveles séricos de vitamina
B12 son subnormales. Al parecer este desorden es de transmisión autosómica recesiva.
5. ¿Cuáles son las reacciones que requieren coenzimas derivadas de vit. B12 y de ácido
fólico?
El ácido fólico y la vitamina B12 o cobalamina son vitaminas con una estrecha interrelación
metabólica en la síntesis de nucleótidos purínicos y pirimidínicos y en la metilación de la
homocisteína donde se obtiene metionina.1-5.
Los seres humanos necesitan vitamina B12 para dos reacciones enzimáticas esenciales: la
remetilación de la homocisteína a metionina y la isomerización de la metilmalonil-coenzima
A (CoA) producida durante la degradación de algunos aminoácidos y de los ácidos grasos
con números impares de átomos de carbono.
El acido fólico desempeña un papel clave en el metabolismo de las unidades
monocarbonatadas, es esencial para la biosíntesis de diversos compuestos.
Interviene en las reacciones de transferencia de un único carbono en numerosas vías,
incluida la síntesis de colina, serina, glicina, metionina y ácidos nucleicos.
El acido fólico es necesario para la síntesis de ADN, las células en división rápida tienen
requerimientos elevados de esta vitamina ya que su papel radica en la síntesis de purina y
de la pirimidina timina requeridas en la síntesis de ADN.
6. Relacione cada uno de los síntomas y signos del paciente con la deficiencia vitamínica,
explicando dicha relación desde el punto de vista bioquímico.
- Debilidad: se debe a una deficiencia multivitaminica en el organismo, ya que la falta
de varios micronutrientes impide las reacciones químicas necesarias para la función
del cuerpo.
- Ataxia: deficiencia de vitamina E, debido a una ausencia de proteínas de transporte
del tocoferol al organismo.
- Polineuropatía: deficiencia de vitamina B12, la deficiencia de esta vitamina
ocasiona una falta de metionina en la medula espinal causando así daños
neuronales.
- Pérdida del sabor de los alimentos: deficiencia de zinc relacionada a la vitamina
B12, esta deficiencia de oligoelementos produce una deficiencia en el transporte de
los neurotransmisores.
- Deposiciones diarreicas: Falta de vitamina B3, la cual ocasiona un aumento de
ineficiencia al momento de producir NAD y NADP.
- Mareo: posible deficiencia de vitamina B1, debida a que está íntimamente ligada a
los procesos de deterioro de las células nerviosas.
- Hemoglobina 10g/dl y hematocrito del 30%: si se produce una deficiencia de
cobalamina en la célula, la disponibilidad de tetrahidrofolato se verá reducida,
impidiendo la fabricación de ADN en las cantidades habituales, especialmente en las
células que se dividen con más frecuencia, como son las células hematopoyéticas
de la medula ósea, que construyen los glóbulos rojos. La primera consecuencia de
ello es que se construyen pocos glóbulos rojos, y se produce así una anemia; la
segunda es que los glóbulos rojos que salen de la médula ósea son
morfológicamente defectuosos, ya que su núcleo es muy grande como
consecuencia de que el ADN que contiene no ha podido dividirse correctamente.
Esto causa que el conteo de glóbulos rojos del paciente sea totalmente bajo.
7. ¿Cuáles son los valores normales de vitamina B12 en plasma? ¿en cuales tejidos y en
qué formas químicas se encuentra?
Valores Normales en más de 200 ml (más de 148 pg/ml). Se encuentran en el hígado de
animales en tres formas (metilcobalamina, adenosilcobalantina e hidroxicobalamina).
8. ¿Cómo se diferencia clínicamente una deficiencia de folatos de una deficiencia de B12?
La deficiencia de folato o insuficiencia de ácido fólico significa que uno tiene en la sangre
una cantidad de ácido fólico menor a la normal impidiendo que pueda sintetizar metionina y
ácidos nucleícos y es la responsable de anemia megaloblastica , ya que esta insuficiencia
no permite sintetizar ADN y porlo tanto una incapacidad para dividirse, dando como
resultado presencia de células blásticas grandes en la medula ósea, causando: diarrea,
canas, úlceras bucales, úlcera péptica, crecimiento insuficiente, hinchazón de la lengua. En
cambio la deficiencia de Vitamina B12 además de contribuir en la anemia megaloblastica,
también puede provocar una anemia perniciosa (tipo de anemia megaloblastica) que se
origina debido a la falta del factor intrínseco en el estomago, lo que impide la absorción de
la vitamina en el íleon terminal. Se relaciona con un ataque de origen auto inmunitario de
las células parietales del estómago o del factor intrínseco .Provocando diarrea o
estreñimiento, fatiga, inapetencia, piel pálida, problemas de concentración, inflamación o
enrojecimiento de la lengua , disnea y daños en el SNC.
9. ¿A qué se le llama anemia perniciosa?
Es una disminución en los glóbulos rojos que ocurre cuando el cuerpo no puede absorber
apropiadamente la vitamina B12 del tubo digestivo. Esta vitamina es necesaria para el
desarrollo apropiado de los glóbulos rojos.
La anemia perniciosa es la causa más frecuente de anemia megaloblástica, como
consecuencia de la deficiencia de B12 debido a la disminución o ausencia de factor
intrínseco por atrofia de la mucosa gástrica o por destrucción autoinmune de las células
parietales productoras del factor intrínseco.
El cuerpo necesita vitamina B12 para producir glóbulos rojos. Con el fin de suministrar
vitamina B12 a sus células, Nuestro cuerpo debe consumir suficientes alimentos que
contengan dicha vitamina, tales como carne de res, carne de aves, mariscos, huevos y
productos lácteos.
Para absorber la vitamina B12, el cuerpo usa una proteína especial, llamada factor
intrínseco, secretado por células en el estómago. La combinación de vitamina B12 adherida
al factor intrínseco se absorbe en la última parte del intestino delgado, el íleon.
Cuando el estómago no produce suficiente factor intrínseco, el intestino no puede absorber
la vitamina en forma apropiada.
10. ¿Como se confirma el diagnostico de anemia perniciosa?
Se puede confirmar el diagnostico esta enfermedad a través de signos y síntomas, y
exámenes de laboratorio.
Los signos y síntomas más típicos de la anemia por deficiencia de vitamina B12 abarcan:
- Diarrea o estreñimiento
- Fatiga, falta de energía o mareo al pararse o hacer esfuerzo
- Inapetencia
- Piel pálida
- Problemas de concentración
- Dificultad para respirar, sobre todo durante el ejercicio
- Inflamación y enrojecimiento de la lengua o encías que sangran
El daño a nervios causado por deficiencia de vitamina B12 que ha estado presente por
mucho tiempo abarca:
- Confusión o cambio en el estado mental (demencia) en casos graves o avanzados
- Depresión
- Pérdida del equilibrio
- Hormigueo y entumecimiento de manos y pies.
- Ataxia.
Los exámenes de laboratorio que nos pueden ayudar a confirmar el diagnostico son:
- Contoneo sanguíneo completo
- Conteo de reticulocitos
- Nivel de vitamina B12 y folato en suero
11. ¿Cuál es el tratamiento para la anemia perniciosa?
Se tiene varios tratamientos para la anemia perniciosa, las cuales tienen como objetivo
poder corregir la anemia y las perturbaciones epiteliales que pudieron darse, reducir los
trastornos neurológicos así como también prevenir su aparición, incrementando los niveles
de vitamina B12.
- Inyecciones de vitamina B12
El tratamiento consiste en inyecciones de vitamina B12 por vía intramuscular. Estas
son necesarias para corregir la deficiencia de vitamina B12 y porque los intestinos
no pueden absorber suficiente vitamina B12 sin un suministro adecuado de factor
intrínseco desde el estómago. Esta terapia trata la anemia y puede corregir las
complicaciones neurológicas si se toma a tiempo. En las personas con una
deficiencia severa, las inyecciones se administran con más frecuencia al principio
del tratamiento.
- Suplementos orales de vitamina B12
Algunos pacientes también necesitan tomar suplementos de vitamina B12 por vía
oral, sin embargo para algunas personas, las tabletas de altas dosis de vitamina B12
tomadas por vía oral funcionan bien por lo que las inyecciones no son necesarias.
Se recomienda que los pacientes ancianos con atrofia gástrica tomen suplementos
orales de vitamina B12 además de las inyecciones mensuales.
- Vitamina B12 intranasal:
También existe una preparación de vitamina B12 que se puede administrar por vía
nasal.
- Terapia Oral de Hierro:
Se sugiere realizar este tratamiento en caso de deficiencia de hierro. En este caso
se indica que se tome complementos de hierro antes del tratamiento con vitamina
B12.
En la anemia perniciosa el tratamiento corrige por completo las alteraciones
hematológicas, sin embargo no sucede lo mismo con las alteraciones neurológicas
(que pueden permanecer o no) ni la atrofia gástrica.
12. ¿Cómo explica desde el punto de vista metabólico la Homocistinuria y Aciduria
Metilmalónica presente en este paciente?
Síntomas del Caso Clínico:
- Ataxia
- Poli neuropatía
- Perdida del sabor de los alimentos
- Deposiciones diarreicas
- Mareo
- Marcha intacta
- Alteraciones sensitivas principalmente en miembros inferiores
- Lengua lisa y brillante
- Exámenes de laboratorio:
- Hemoglobina: 10g/dl
- Hematocrito: 30%
Diagnóstico: Anemia Perniciosa
Anemia Perniciosa:
- Bases para el diagnóstico:
Anorexia, dispepsia; lengua lisa y dolorosa
Hormigueo y adormecimiento constante y simétrico de los pies
Palidez y huellas de ictericia
Macrocitos ovalados, pancitopenia y neutrófilos hipersegmentados
Médula ósea megaloblástica
- Síntomas y signos:
Los pacientes con anemia perniciosa pueden tolerar bien su padecimiento
presentando escasos síntomas. La anemia puede causar fatigabilidad fácil, disnea,
palpitaciones, sofocación dolorosa y taquicardia. La deficiencia de vitamina B12
produce glositis, síntomas gastrointestinales del tipo de eructos, indigestión,
anorexia y diarrea. La sintomatología del SNC se presenta en aproximadamente
10% de los pacientes y comprende adormecimiento y hormigueo constante y
simétrico de las extremidades inferiores, ataxia, alteraciones mentales y pérdida del
sentido de la vibración y de los reflejos profundos. Los síntomas sensoriales
generalmente aparecen antes que los signos y síntomas motores. Además de los
característicos eritrocitos grandes y ovalados, existen unos pocos pequeños y
deformes.
El número de leucocitos generalmente se encuentra por debajo de 5000/ μl. Las
plaquetas usualmente se encuentran en número menor (40,000-100,000/ μl). La
bilirrubina no conjugada esta elevada pero rara vez por arriba de 2mg/100 ml. La
medula ósea esta hiperactiva y es fácilmente accesible con la aguja de aspiración.
Los pacientes no secretan acido libre en el estómago y solo cantidades muy
pequeñas de jugo gástrico, aun después de la inyección de histamina o clorhidrato
de betazol 50mg (ml). El pH continúa con cifras superiores a 7. La actividad de la
DHL sérica (deshidrogenasa láctica) se encuentra excesivamente elevada. Por lo
general hay ausencia de haptoglobina. La concentración de vitamina B12 es suero
(normalmente 300-400 pg/ml) es inferior habitualmente a 100 pg/ml.
Lista de Diagnosticos Diferenciales
- Enfermedad de Chron.
- Déficit de Factor Intrínseco.
- Enfermedad Celiaca.
Conclusiones
- La anemia megaloblástica es un tipo de anemia en donde existe una disminución de
la síntesis del ADN con detención de la maduración que compromete las tres líneas
celulares de la médula ósea (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas). Las
causas que la producen son numerosas, pero aproximadamente el 95% de los
casos es consecuencia de una deficiencia de vitamina B 12 y/o de ácido fólico.
- Tanto los folatos como la vitamina B12 son componentes esenciales para el
organismo humano, por lo que la carencia de estos nutrientes pueden causar no
solo anemia, sino también alteraciones a nivel celular, que se ponen de manifiesto
ante la gama de manifestaciones clínicas que presentan.
- El déficit de vitamina B12 y folatos, constituye un factor de riesgo para patologías
cardiovasculares, oncológicas y en la mujer gestante provocar patologías neonatales
Glosario
- Parestesias: Sensación o conjunto de sensaciones anormales y especialmente el
hormigueo, adormecimiento o calor que se experimenta en la piel producto de
algunas enfermedades del sistema nervioso o circulatorio.
- Ataxia: desorden, irregularidad, perturbación de las funciones del sistema nervioso.
- Espasticidad: aumento de la resistencia a los movimientos pasivos. Afecta sobre
todo a los músculos antigravitatorios. Su intensidad está en relación con la rapidez
de movimiento pasivo, es decir, a mayor velocidad de estiramiento del músculo
mayor respuesta hipertónica de éste.
- Clonus: Reflejo profundo con respuesta repetitiva (contracciones y relajaciones
musculares), que aparece en un grupo muscular al efectuar una extensión brusca y
pasiva de los tendones.
- Ictericia leve: coloración amarillenta de la piel y de las mucosas debido a un
incremento de bilirrubina que se acumula en estos tejidos.
- Dispepsia: dolor o malestar en la parte alta del abdomen, en la zona del estómago y
es recurrente y persistente
- Glositis: Inflamación de la lengua.
- Hipotonía: Tensión o tonicidad disminuida especialmente de los músculos.
- Marasmo: Extenuación o consunción extrema consecutiva a enfermedades
crónicas.
- Trombopenia: Disminución de la coagulabilidad de la sangre.
- Metil Tetrahidrofolato Reductasa: (MTHFR) es un raro defecto genético que
puede llegar a ocasionar complicaciones durante el embarazo
- Homocisteína: es un aminoácido presente en el cuerpo. Su metabolismo está unido
al metabolismo de algunas vitaminas del grupo B, especialmente el ácido fólico, la
vitamina B6 y la vitamina B12. Cuando hay deficiencia de alguna de estas vitaminas,
los niveles de homocisteína en sangre aumentan.
- Metionina: es un aminoácido neutro que contiene un átomo de azufre y el primer
aminoácido en la síntesis de cualquier proteína. Su símbolo es M en el código de
una letra y Met en el de tres letras.
- Acetilcolina: es un éster de colina y ácido acético que funciona como
neurotransmisor. La acetilcolina es sintetizada en las terminaciones axónicas por la
enzima colina acetiltransferasa y luego almacenada en las vesículas sinápticas de
los botones axónicos
- Epinefrina: es una hormona y un neurotransmisor.1 Incrementa la frecuencia
cardíaca, contrae los vasos sanguíneos, dilata los conductos de aire, y participa en
la respuesta lucha o huida del sistema nervioso simpático.
- Lecitina: es un fosfolípido que, junto con las sales biliares, ayuda a la solubilización
de los ácidos biliares en la bilis
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