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Interpretacion de pruebas reumatologiocasDr Ivan De Paz
Residente I Medicina Interna
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Introduccion
El monitoreo inmunologico de laboratorio en reumatologia, se utiliza para confirmar o descartar un diagnostico basado en caracteristicas clinicas
El panel o perfil reumatologico no es aconsejable, ya que por lo general conlleva multiples falsos positivos
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Atributos del test a utilizar
-Sensibilidad-Especificidad -Valor predictivo positivo-Valor predictivo negativo
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Atributos del test
Sensibilidad-% de pacientes con una enfermedad que tienen un resultado positivo
Especificidad-% de pacientes sin la enfermedad, que tienen un resultado negativo
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Atributos del test
Valor predictivo-Probabilidad de enfermedad, o ausencia de esta basado en un resultado positivo o negativo
-Valor predictivo negativo (VPN)-VN/(vn+ falso negativo)
-Valor predictivo positivo (VPP)-VP/(vp + falso positivo)
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Caracteristicas de diferentes ANAs
AntigenAntigen ConditionCondition SensitivitySensitivity SpecificitySpecificityAnti-dsDNA AbAnti-dsDNA Ab SLESLE 57%57% 97%97%
Anti-Sm AbAnti-Sm Ab SLESLE 25-30%25-30% highhighAnti-Ro/SSA AbAnti-Ro/SSA Ab Sjogren’s Sjogren’s 8-70%8-70% 87%87%
Anti-La/SSB AbAnti-La/SSB Ab Sjogren’sSjogren’s 16-40%16-40% 94%94%
Scl-70Scl-70 SclerodermaScleroderma 30-40%30-40% 100%100%AnticentromeAnticentrome CRESTCREST 65%65% 99.9%99.9%Anti RNPAnti RNP MCTDMCTD 95%95% 96%96%Colglazier, CL et al. Southern Medical Journal.2005 6
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HEMATOLOGIA
Hematología: (ACD)Serie roja → anemia normocítica, normocrómica Serie blanca
→ Leucocitosis→ Leucopenia
Plaquetas: → Trombocitosis: actividad inflamatoria → Trombocitopenia: anticuerpos efecto deInmunosupresores.
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Reactantes de fase aguda
Grupo de proteinas sintetizadas en el higado, en respuesta a la inflamacion.
- Fibrinogeno (CID)- Haptoglobina (Hemolisis intravascular)- Proteina C reactiva- Alfa -1- antitripsina (enfisema)- Ferritina (PCR normal)
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Marcadores comunes de inflamacion
VES
- Mide la distancia en mm que los GR caen dentro de un tubo especifico (Westergren or Wintrobe) durante 1 hora
- Disminuye en un 50% despues de 1 semana de no tener inflamacion
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Condiciones no inflamatorias con ves ↑
Edad
Sexo femenino
Obesidad
Embarazo
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Algo para recordar
Limite superior normal de VES ajustada a la edad -Varon: edad/2-Mujer: (edad + 10)/2
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Causas de VES marcadamente elevada
VES >100- Infeccion, bacteriana (35%), TB-Enfermedades del tejido conectivo ( PMR, LES, vasculitides (25%)
-Malignidad: linfomas, mieloma, (15%)
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Causas de VES extremadamente baja
VES ~ 0mm/hr-Agammaglobulinemia-Afibrinogenemia/disfibrinogemia-Policitemia extrema (Hematocrito >65%)-Viscosidad del plasma elevada
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Proteina C reactiva (PCR)
Proteina pentamerica-Propiedades de reconocimeinto y activacion -Activa la via clasica del complemento-Modula el comportamiento de las celulas fagociticas (influencia inflamatoria y no inflamatoria)
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PCR
Reactante de fase aguda producida por el higado-Responde a IL-6 y otras citoquinas-Se eleva dentro de las 4 horas post lesion tisular
-Pico entre las 24-72 horas-Vida media de 18 horas
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Algo para recordar
PCR <0.2 mg/dL: normal
PCR 0.2-1.0 mg/dL: indeterminada (Puede verse en tabaquismo, DM)
PCR >1.0 mg/dL: inflamacion
Niveles > 10mg/dL sugieren infeccion bacteriana (hasta en el 85% de los casos), o probablemente vasculitis sistemica o CA metastasico
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Pruebas mas especificas
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Electroforesis de proteinas
Cuantifica la respuesta a la fase aguda-Aumento en las zonas de alfa 1 y 2 (alfa 1 antitripsina y haptoglobina)
-Aumento en el area beta, gama (fibrinogeno y PCR)
-Disminucion en la prealbumina, albumina y en la zona beta (transferrina)
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Electroforesis de proteinas normal
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Inflamacion aguda
note that the intensity of the alpha-2 fraction is greater that the gamma globulin fraction.
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Gamapatia policlonal
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LE Cell
Celula LE es un PMN que contiene el nucleo fagocitado
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Forma de medicion de ANA actual
Micorscopia de fluorescencia- Celulas HEp-2 (derivadas de la lineal epitelial tumoral ) se incuban con el suero del paciente
- Se agregan anticuerpos flourescentes, los cuales se ligan a los anticuerpos del paciente ligados al nucleo
- La cantidad de ANA esta determinada por la dilucion del suero del paciente – mientras mayor sea la dilucion (titulacion) a la cual se detecta la fluorescencia nuclear, mas alta sera la concentracion de ANA
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ANA
LA definicion arbitraria de ANA positivo se da cuando el nivel excede el determinado en el 95% de la poblacion
Las titulaciones son usualmente positivas en 1:40 to 1:80
Titulaciones clinicamente significativas (con HEp-2 cells) ~1:160
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ANA
Alta sensibilidad en LES pero poca especificidad
ANA positivo tiene un valor predictivo de solamente 11%
ANA se encuentran en 5-10% de pacientes sin enfermedad del tejido conectivo
Pacientes sanos, pacientes con infecciones cronicas como hepatitis C o bajo tratamiento con multiples medicamentos
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ANA
Enfermedad- LES- Lupus inducido por meds- MCTD- Enf hepatica autoinmune- Sjogren’s syndrome- Polymyositis- AR
% ANA-positivo- 95%- 95-100%- 95-100%- 60-100%- 75-90%- 30-80%- 30-50%
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ANA
Enfermedad- Esclerosis multiple- Pts con implantes de
silicone- Familiar sano de pte con
LES- Neoplasias- Vejez (>70 yrs)
% ANA-positivo- 25%
- 15-25%
- 20%
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ANA
Son los ANA una buena herramienta diagnostica en LES- Si se analiza a una poblacion entera, se encontrarian mas individuos normales con ANA positivo que pacientes con LES en razon de ~50:1
- Lo que se recomienda es combinar un resultado de ANA positivo, anticuerpos dsDNA, e hipoclompementemia para lograr una especificidad diagnostica de casi el 100%
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PATRONES DE ANA
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Homogeneo (difuso)
- LES. LES inducido por meds, otras enf
HomogeneoDifusoLES, LES Inducido por meds
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Patrones de ANA
Anillo en la periferia
- LES, hepatitis autoinmune
AnilloLesHepatitis autoinmune
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Patrones de ANA
Punteado- LES, MCTD, Sjogren’s, Escleroderma, otros
MoteadoLESMCTDSjogrenescleroderma
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Patrones de ANA
Nucleolar- Escleroderma, CA hepatocelular
NucleolarEsclerodermaCA hepatocelular
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Patrones de ANA
Centromero
- Esclerodermia limitada (CREST)
CentromeroCrest
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Ana`s inducidos por medicamentos
- Procainamida- Hidralazine- fenotiacinas- Difenilhidantoina - Isoniazida- Quinidina
Histonas
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Ana y anti Ro
En situaciones extremadamente raras, ANA pueden ser negativos en LES, pero en ellos se detectan los anticuerpos anti RO.
Los anticuerpos anti Ro son comunes en Sjogren primario o secundario, y en LES se correlacionan con fotosensibilidad, trombocitopenia, nefritis, lupus cutaneo subagudo, lupus neonatal
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Especificidad de Diferentes pruebas reumatologicas
dsDNdsDNAA
RNPRNP SMSM SS-ASS-A SS-BSS-B CENTROMERECENTROMERE
SLESLE 60%60% 30%30% 30%30% 30%30% 15%15% RareRare
RARA (-)(-) (-)(-) (-)(-) RareRare RareRare (-)(-)
MCTDMCTD (-)(-) >95%>95% (-)(-) RareRare RareRare RareRare
ScleroderSclerodermama
(-)(-) Low Low titertiter
(-)(-) RareRare RareRare 10-15%10-15%
CRESTCREST (-)(-) (-)(-) (-)(-) (-)(-) (-)(-) 60-90%60-90%
Sjogren’sSjogren’s (-)(-) RareRare (-)(-) 70%70% 60%60% (-) (-)
Hobbs, K. in West, S Rheumatology Secrets. 2002.37
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Anticuerpos contra proteina ribonuclear (RNP)
Se detectan en LES, Escleroderma, MCTD
Niveles elevados sugestivos de MCTD-MCTD es una condicion entrelazada, con maifestaciones de LES, esclerodermia y polimiositis
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Anticentromero y anticuerpo anti SL c70
Anticuerpo Anticentromero- Hasta en el 98% de pacientes con esclerodermia limitada (CREST)
- 22-36% de pacientes con esclerodermia difusa
Anti-SLC70 (anti-topoisomerasa I)- 22-40% pacientes con esclerodermia difusa- Duracion mas prolongada de la enfermedad, fibrosis pulmonar, asociada a cancer
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Anti-dsDNA Ab Previo al Dx de LES
Suero de 130 pacientes con LES- 55% tuvieron anti-dsDNA Ab previo al dx de LES- Media de inicio es de 2.7 años previo al dx 58% de los casos con por lo menos 2 muestras positivas tuvieron una elevacion significativa en anti-dsDNA dentro de los 6 meses previo al diagnostico
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Evaluacion del paciente con ANA positivo y artralgias generalizadas
H y EF : signos de enfermedad de tejido conectivo???
Si la titulacion de ana > 1:160, considerar perfil lupico
ANA
Anticuerpos ds DNA
Hipocomplemetemia
Anti Sm
Otras pruebas probables: Hematologia, quimica, Factor reumatoideo, VES, orina simple, anticoagulante lupico y anticuerpos anticardiolipina
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Anticuerpos antifosfolipido
Grupo heterogeneo de anticuerpos que se ligan a las proteinas plasmaticas y tienen afinidad por las superficies fosfolipidas - Anticuerpos anticardiolipina- Anticoagulante lupico- Anticuerpo da VDRL positivo- Beta 2-glycoproteina I
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Anticuerpos antifosfolipido
Anticuerpos anticardiolipina se miden por elisa para detectar las isoformas IgG, IgM
Anticoagulante lupico se mide por un test dependiente de fosfolipidos. Si esta prolongado, se agrega una mezcla 1:1 con plasma normal, si no se corrige, entonces el anticoagulante lupico esta presente (Prolonga PTT)
Anticuerpo asociado al falso positivo para sifilis (VDRL) pero FTA-abs Negativo
Beta 2-glycoprotein I mide por ELISA.
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Anticuerpos antifosfolipido
Condiciones con anticuerpos antifosfolipido- ~8% de la poblacion normal- Infecciones cronicas como HIV, HEP C- Medicamentos e.g., fenotiazinas, hidralazina, fenitoina, procainamida, quinidina
- ~20% pts. Con vasculitis sistemicas - ~15% pts. Con aborto recurrente- ~50% pts. Con LES
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Anticuerpos antifosfolipido
~50% pts. Con LES y anticuerpo antifosfolipido desarrollaran un evento trombotico
~3-7% pts. Por año que padecen anticuerpo antifosfolipido desarrollaran un nuevo evento trombotico
El valor predictivo positivo del paciente con anticuerpo antifosfolipido para ACV, trombosis venosa es del 10-25%
Hansen, KE. in West, S. Rheumatology Secrets, 2002.
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Crioglobulinas
Immunoglobulinas que precipitan en temperaturas frias
Pueden causar hiperviscosidad o vasculitis
Sintomas incluyen fatiga, artralgias, artritis, vasculitis cutanea, isquemia digital, afectacion visceral
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Crioglobulinas
Tipo I- Monoclonal Ig (IgG or IgM)- Desordenes linfoproliferativos
Tipo II- Monoclonal IgM dirigidos contra IgG policlonal
La mayoria estan asociadas con hepatitis C
5-8% progresan a linfoma no hodgkin
Tipo III- Mixto polyclonal IgG and IgM- Enfermedades del tejido conectivo e infecciones cronicas
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Anticuerpos anticitoplasmaticos
DiseaseDisease CytoplasmicCytoplasmicAntigenAntigen
FrequencyFrequency
PolymyositisPolymyositis tRNA synthetase tRNA synthetase (anti-Jo-1, etc)(anti-Jo-1, etc)
20-30%20-30%
SLESLE Ribosomal PRibosomal P 5-10%5-10%Wegener’s Wegener’s granulomatosisgranulomatosis
Serine Serine proteinase-3proteinase-3(in neutrophils)(in neutrophils)
90%90%
Microscopic Microscopic polyarteritispolyarteritis
MyeloperoxidaseMyeloperoxidase(in neutrophils)(in neutrophils)
70%70%
Primary biliary Primary biliary cirrhosiscirrhosis
MitochondriaMitochondria 80%80%
Hobbs, K. in West, S. Rheumatology Secrets. 2002.
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Anticuerpos citoplasmaticos antineutrofilo (ANCA)
C-ANCA
- Vistos mas frecuentemente en granulomatosis de wegener , poliarteritis microscopica
C-ANCAGranulomatosis de wegener ,
Anticuerpos citoplasmaticos antineutrofilo (ANCA)
Proteinasa 3
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P- ANCA
P-ANCA
- Se presenta en vasculitis, churg straussP-ANCAVasculitisChurg strauss
Mieloperoxidasa
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P-ANCA
MPO positivo- Poliarteritis microscopica- GMN pauci inmune- Churg-Strauss - Sindromes inducidos por
medicamentos- Hidralazina- Penicilamina
MPO negativo- Colitis ulcerativa- Enfermedad autoinmune - HIV- Infecciones cronicas o
neoplasmas
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Factor reumatoideo
Autoanticuerpo dirigido contra la fraccion Fc en una molecula IgG - Multiples isoformas, incluyendo IgM, IgG, IgA, e IgE
- IgM FR (rutina) se mide utilizando latex y elisa- FR es positivo hasta en el 80% de pacientes con artritis reumatoide
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Enfermedades que cursan con FR positivo
Enfermedades reumatologicas- AR (80-85%)- Sjogren’s (75-95%)- MCTD (50-60%)- Crioglobulinemia (40-100%)- Escleroderma (20-30%)- Sarcoidosis (15%)- Polimiositis (5-10%)
Condiciones no reumatologicas- Hepatitis cronica- Enfermedad pulmonar- Neoplasias (colon)- Envejecimiento- Infecciones
- SIDA, Mononucleosis, TB, sifilis, parasitos, endocarditis
Adapted from Kathryn Hobbs, from Rheumatology Secrets, 2002, p.60.
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Frecuencia de positividad hacia FR en la poblacion normal
Edad- 20-60 años- 60-70 años- >70 años
Frecuencia de FR+- 2-4%- 5%- 10-25%
Adapted from Kathryn Hobbs in West, S. Rheumatology Secrets, 2002.
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Anticuerpos anticitrulinados
Metodo ELISA basado en filagrina de la piel humana o peptidos sinteticos citrulinados
El aminoacido blanco en filagrina es la citrulina
Alta especificidad y moderada sensibilidad para AR
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Anticuerpos anticitrulinados
Sensibilidad del 68% para AR
Especificidad del 98% para AR
Pueden estar presentes en TB y en otras conectivopatias
Implicaciones clinicas- Predicen un curso mas agresivo con daño articular mas progresivo
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Complemento
Cascada de proteinas activadas por multiples agentes incluyendo complejos inmunes o antigeno anticuerpo
Pueden estar disminuidos debido a - Aumento en el consumo (proteolisis)- Niveles elevados de complejos inmunes circulantes activan la via clasica
- Produccion disminuda- Enfermedad hereditaria o hepatica
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Deficiencias hereditarias de complemento
Deficit en c1-c4 puede manifestarse con enfermedades similares a LES
Deficit en complemento terminal (c5-c9) conllevan a multiples infecciones
Deficit en (-) estearasa C1 produce angioedema ya sea hereditario o adquirido
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Enfermedades asociadas con niveles bajos de complemento
Reumatologicas
- LES, vasculitis sistemicas, crioglobulinemia, AR (raro)
Glomerulonefritis
- Post estreptococica y membranoproliferativa Infecciosas
- Sepsis, endocarditis bacteriana subaguda, Hepatitis B
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Evaluacion de los niveles de complemento
C3 y C4 generalmente disminuidos al aumentar la actividad de la enfermedad en LES
Niveles bajos predicen recidivas- C4 disminuye antes que c3 y permanece mas tiempo disminuido
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Acido Urico
Dependiente de la edad y el genero
Niveles se elevan durante la pubertad en el hombre y el la menopausia en la mujer- Pico para los varones: 40-50 años- Pico para las mujeres: >60 años
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Acido urico
Hiperuricemia- > 7.0 mg/dL en varones- >6.0 mg/dL en mujeres
Orina de 24 horas- Urato >800 mg/24 hrs sugiere sobreproduccion- Urato <800 mg/24 hrs sugiere excrecion disminuida
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Acido urico
Consideraciones importantes- Solo 15 % de pacientes con hiperuricemia desarrollan gota.
- Si el nivel de acido urico es mayor a 10 mg/dl el riesgo aumenta de 30-50%
- En el 10 % de pacientes con gota, los niveles de acido urico son normales - Necesita aspirar la articulacion y evaluar con microscopia de luz polarizada para realizar el dx con certeza
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Hiperuricemia asintomatica
Indicaciones de tratamiento- Sobreproduccion aguda ej: sindrome de lisis tumoral
- Hiperuricemia severa ej: niveles de acido urico mayor a 12 mg/dl - Riesgo de nefrolitiasis por acido urico es de 50%
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GRACIAS
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GRACIAS
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