Qlaira

El primero de una nueva clase de anticonceptivos orales

QLAIRAValerato de estradiol mas

Dienogest

Dr. Fernando Rivera Fortín-Magaña

17 B ESTRADIOL PROGESTERONA

17 B ESTRADIOLBAJO

PROGESTERONABAJA

• Anticonceptivo

• Figura mujer

ESTROGENOSALTOS

PROGESTAGENOSALTOS

X

ESTROGENOSPROGESTAGENOS

Dos

is d

e E

stró

geno

(µg)

Año de la primera aprobación

100*

50

80*

2030 35

30

*Anticonceptivos orales que contienen mestranol

20 20

35

50*50*

20

60*

150*

0

20

40

60

80

100

120

140

160

1960 1961 1962 1966 1967 1968 1970 1975 1982 1984 1996 1997 1998 2001 2006

Joaquin Calaf Alsina. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Spain

ESTROGENOS (17 Beta Estradiol)

• MESTRANOL

• ETINILESTRADIOL

• VALERATO DE ESTRADIOL

VALERATO DE ESTRADIOL

Valerato de estradiol

OCH3

OH

HH

H

O

Etinilestradiol (EE)

El radical Etinilo en C17 proporciona mayor estabilidad frente a la metabolización

Timmer Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1999;24:47–53.

Valerato de estradiol vs EtinilestradiolValerato de estradiol vs Etinilestradiol

OCH3

OH

HH

H

O

C CH

La metabolización del VE2 es más rápida que la del EE

¿Qué dosis de VE2 es bioequivalente?

• Estradiol• Estrógeno natural más potente• Es el que principalmente se secreta en ovarios• NO SE ABSORBE VIA ORAL

• El Valerato de estradiol se convirtió en una alternativa por que es inmediatamente convertido a 17 B estradiol después de su absorción intestinal.

• Pero hasta hoy no utiliza VE2 en anticoncepción por mal control de ciclo menstrual.

Uso de Estradiol en los Métodos Anticonceptivos

• Hasta ahora, los intentos de utilizar el mismo estrógeno que se produce por el organismo femenino en la píldora anticonceptiva combinada no habían proporcionado buen control del ciclo.

Uso Estradiol en los Métodos Anticonceptivos

Lancet 1979; 2 (8140): 471–2

Conclusión“Debido a la elevada frecuencia de irregularidades en el sangrado, la píldora de estrógenos natural que investigamos no es aceptable para uso general”.

Efecto biológico VE2 vs EE

• Supresión de FSH, inhibición de la ovulación

• El efecto de 2 mg de VE2 es aproximadamente igual al de 20 µg de EE

• Estimulación endometrial • El efecto de 2 mg de VE2 es

aproximadamente igual al de 20 µg de EE

• Síntesis proteínas hepáticas • El efecto de 2 mg de VE2 es menos

pronunciado que el de 20 µg de EE

Mashchak Am J Obstet Gynecol 1982;144:511–8; Endrikat Contraception 2008;78(3):218-25; Estudio Clínico número B709; Lindberg Thromb Haemost 1989;61:65–9; Wiegratz Contraception 2004;70:97–106; Helgason. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982;107:1–29

Efectos biológicos del valerato de estradiol vs etinilestradiol

2 mg VE2 ≈ 20 µg de EE

0,00

5,20

8,70

7,00

11,40 0,00 11,40

EE versus Estradiol

Christin-Maitre S. 8º Congreso ESGE, Roma Septiembre 2009

Estradiol (E2, E2V) EE

Factores coagulación ≈

HDL

TG

LDL

Lipasa ≈

Angiotensinógeno

Estradiol 17β-

deshidrogenasaE2

POTENTE proliferación endometrial

E1/E3

DÉBIL proliferación endometrial

Control del sangrado en anticonceptivos Control del sangrado en anticonceptivos con E2con E2

Reducción receptores de estradiol

Disminución biodisponibilidad de estrógeno

Endometrio inestable

Sangrado Irregular

Gestágeno

+

Estrategia: encontrar un progestágeno capaz de lograr estabilización del

endometrio

ESTROGENOS

PROGESTAGENOS

0,00

5,20

8,70

7,00

11,40 0,00 11,40

0,00

5,20

8,70

7,00

11,40 0,00 11,40

Schindler et al. Maturitas 2008;61(1–2):171–80; Sitruk-Ware R. Maturitas 2004;47(4):277–83

¿Qué gestágeno puede complementar al E2 para superar las limitaciones en el control del ciclo?

Acetato de megestrol

Acetato de ciproterona

Drospirenona

C-19 nortestosterona

[Estranos] [Gonanos]

Noretindrona

Acetato de noretisterona

Diacetato de etinodiol

Linestrenol

Noretinodrel

Norgestrel

Levonorgestrel

Norgestimato

Desogestrel

Gestodeno

EspironolactonaDerivados de la progesterona

[Pregnanos]

Acetato de medroxiprogesterona

Gestágenos

Dienogest

DIENOGEST

0,00

5,20

8,70

7,00

11,40 0,00 11,40

02

468

1012141618

Noretis

tero

na

Gestodeno

Levonorg

estrel

Norgestim

ato

Desogestrel

Ac. Cip

rotero

na

Ac. Clorm

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Dienogest

Índ

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Dos

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laci

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dom

etria

l x 1

00

1.3

3.02.91.5

5.0

0.4

6.8

16.7

Mueck A. Gynecol Endocrinol 2009 DOI: 10.1080/09513590903184167; Kuhl. Drugs 1996;51:188–215;

Efecto sobre el endometrio*

Experiencia clínicaExperiencia clínicaEn conjunto, hay más de 8 millones de mujeres-años de experiencia con DNG

En Europa se dispone de un AO con EE 30 µg/DNG 2 mg (Valette®/Jeanine®/Celimona®)

DNG 2 mg se utiliza en combinación con E2V 1 mg o 2 mg como tratamiento hormonal sustitutivo (Climodien®/Lafamme®)

1Palombo-Kinnea et al. Contraception 2009;79(4):282–9; 2Golbs et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002;24(10):689–96; 3Golbs et al. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2002;24(9):585–92; 4Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(3): 155–64; 1Gräser et al. Climacteric 2001; 4: 332–42; 2von Schoultz B. Climacteric 2003;Suppl 2:24–32; 3Harada T et al. Fertil Steril 2008 (publicación electrónica antes de en papel); 5Mochida Pharmaceutical Inc., Ltd Media Release, 2008

Propiedades farmacológicasPropiedades farmacológicas

Semejanzas respecto a los derivados de la 19-nortestosterona

Semejanzas respecto a los derivados de

la progesterona

• Semivida plasmática corta1 • Inhibición relativamente baja de la secreción de gonadotropinas5,6

• Potente efecto progestacional sobre el endometrio2–4

• Dosis en el rango de miligramos2

• Alta biodisponibilidad oral (mayor al 90%)3

• Actividad antiandrogénica (40% de Ac ciproterona)6

1Qlaira®, Resumen de las Características del Producto, 2008; 2Oettel et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(suppl 1):2–13; 3Oettel et al. Drugs Today 1999;35:3–12; 4Sasagawa et al. Steroids 2008;73:222–31; 5Oettel et al. Drugs Today 1995;31:517–36; 6Foster & Wilde. Drugs 1998;56:825–35

DNG es un derivado de la 19-nortestosterona, sin radical etinilo pero con propiedades adicionales caracteristicas de los gestágenos derivados de progesterona

QlairaVALERATO DE ESTRADIOL

DIENOGEST

Indice de PearlIndice de PearlEl índice de fallo del método anticonceptivo se

expresa con el índice de Pearl (IP)

CálculoEl cálculo del IP está basado en el número de embarazos no planificados por cada 100 mujeres/año (100 mujeres-año), es decir, el número de embarazos que sucederían en un grupo de 100 mujeres utilizando el método durante un año.

FórmulaIP = Nº de embarazos no planificados x 1.200, siendo Nº de meses de exposición.

– El número total de meses o ciclos de exposición de las mujeres en el estudio,

– El número de gestaciones observadas, y – La razón por la que se abandona el estudio (gestación u otra

razón).

Eficacia anticonceptivaEficacia anticonceptiva

Índice de Pearl – mujeres 18–50 años

Qlaira® Summary of Product Characteristics, 2008; Br J Obstet Gynaecol 1993; 100(9): 832–8; Am J Obstet Gynecol 1999; 181(5 Pt 2): 39–44; Clin Ther 1999; 21(1): 118–27; Contraception 1999; 60(5): 269–74; Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(1): 7–13

Uso típico

Eficacia anticonceptiva de Qlaira®; 2.600 mujeres, estudios internacionales

Uso perfecto

Dosificación Dosificación dinámicadinámica

El esquema de dosis dinámicadosis dinámica de Qlaira® involucra una secuencia paulatina de disminución de estrógeno e incremento de progestina, que proporciona un método anticonceptivo confiable y un buen control del ciclo

26 tabletas activas 22 días de VE2/DNG por ciclo (días 3–24)

4 días de sólo VE2 (días 1–2 y 25–26)

2 tabletas sin hormonas por ciclo (placebo, días 27–28)

días

Valerato de estradiol 2 mg3 mg

1 mg placebo

2 mgDienogest 3 mg

2 8 14 25 27 28

Recreación del Ciclo normal de la mujer

Dosificación dinámicaDosificación dinámica

Días del ciclo2 8 14 25 27

VE23 mg placebo1 mg

DNG 2mg 3 mg

2 mg2 mg

1

Predominio EstrogénicoPredominio Gestagénico

Endrikat Contraception 2008;78:218–25

Duración 4 días Duración 4 días

Inicio del sangrado por deprivaciónInicio del sangrado por deprivación

Inicio 2-3 días tras último comprimido con gestágenoInicio 2-3 días tras último comprimido con gestágeno

Inicio del sangrado por deprivación

Ahrendt et al. Contraception 2009;80:436-444

Último comprimido

con gestágeno

Sangrado por deprivación

Evidencias clínicasEvidencias clínicas

SangradoSangrado intermenstrualintermenstrual


Abundante

Muy leve

Normal

Leve

Ninguno

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 Ciclos

Qlaira® 20mcg EE/100mcg LNG

Mu

jere

s (%

)

Incidencia y intensidad de sangrado intermenstrual comparable a 20mcg EE con LNG

Qlaira® 20mcg EE/100mcg LNG

Día

s (m

edia

na)

0

4.0

4.5

5.0

4.0

5.0

Reducción significativa de la duración media del sangrado por deprivación con Qlaira®

Duración del sangrado por deprivaciónDuración del sangrado por deprivación


Ausencia de sangrado por deprivaciónAusencia de sangrado por deprivación

20mcg EE/100mcg LNGQlaira®

1 2 3 4 5 6 7 Ciclo

% M

uje

res

con

am

eno

rrea

po

r ci

clo

0

20

40

60

80

100


Mayor proporción de mujeres con amenorrea por ciclo

P<0,001 para todos los ciclos

Resumen del patrón de sangrado Resumen del patrón de sangrado de Qlairade Qlaira® ® ::

QlairaQlaira® ® vsvs 20mcg 20mcg EE/LNGEE/LNG

CaracterísticasCaracterísticas

Sangrado Sangrado intermenstrualintermenstrual

SimilarSimilar Incidencia 14%Incidencia 14%Ligero o muy ligeroLigero o muy ligero

Sangrado por Sangrado por deprivacióndeprivación

Más breveMás breveMenor intensidadMenor intensidad

Duración: 4 díasDuración: 4 díasLigero o muy ligeroLigero o muy ligero

AmenorreaAmenorrea Más frecuenteMás frecuente Incidencia 19,4%Incidencia 19,4%Normalmente ciclos no Normalmente ciclos no

consecutivosconsecutivos


Riesgo tromboembólicoRiesgo tromboembólico

Qlaira® tiene un menor impacto en parámetros hemostásicos que EE/LNG. Sin embargo, ambos inducen pequeños cambios que se mantienen en el rango normal de referencia

Debe evitarse la prescripción a mujeres con riesgo cardiovascular ya que los estudios no prueban aun una mayor seguridad

Las precauciones y contraindicaciones para Qlaira® son equivalentes a las del resto de AOC de baja dosis

Parke et al. poster presented at ACOG 56th annual meeting, New Orleans, USA, May 2008

TolerabilidadTolerabilidad

Data on file. Protocols 304004, 304742 and 306660; Data on file. Clinical study report number A35179; Data on file. Clinical study report number A35644; Data on file. Clinical study report number A39818

Eventos adversos Frecuencia (%)Dolor mamario 4.9Metrorragia 4.9Cefalea 3.1Acné 2.8

Análisis combinado de los datos de los tres ensayos pivotales: acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento

Acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento: en el 0,3% de las mujeres

SatisfacciónSatisfacción

Palacios S. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009; DOI: 10.1016/j.ejogrb.2009.11.001.

0

10

20

30

40

50

60

Muy satisfechas

Satisfechas Ni satisfechas

ni insatisfechas

Insatisfechas Muyinsatisfechas

Datosfaltantes

se desconoce

79,5% de las mujeres satisfechas o muy satisfechas

con Qlaira®

N=1377

Tiempo= 20 ciclos

Mu

jere

s (

%)

Asesoramiento a Asesoramiento a usuariasusuarias

Reglas sobre olvidos >12hReglas sobre olvidos >12h

ConclusionesConclusiones

ConclusionesConclusiones QlairaQlaira®®::

Primera Píldora de una nueva clase de Primera Píldora de una nueva clase de anticonceptivos que libera estradiol, el anticonceptivos que libera estradiol, el estrógeno natural de la mujerestrógeno natural de la mujerCombina VE2 con DNG, un gestágeno con Combina VE2 con DNG, un gestágeno con potente actividad endometrialpotente actividad endometrialUtiliza una dosificación dinámica que se Utiliza una dosificación dinámica que se asemeja al ciclo natural asemeja al ciclo natural Se asocia a un buen control de ciclo:Se asocia a un buen control de ciclo:

– Sangrado intermenstrual comparable a un 20mcg EESangrado intermenstrual comparable a un 20mcg EE– Menor duración e intensidad del sangrado por deprivaciónMenor duración e intensidad del sangrado por deprivación– Mayor tasa de amenorrea, normalmente ciclos no Mayor tasa de amenorrea, normalmente ciclos no

consecutivosconsecutivos

ConclusionesConclusionesQlaira® tiene:

un impacto bajo sobre los parámetros hemostáticos

un efecto neutro sobre parámetros metabólicos:

perfil lipídico

hidratos de carbono

no modifica peso y presión arterial

Presenta alta tasas de satisfacción

Presenta altas tasas de satisfacción

Para Quién es QLAIRA?

Desean anticoncepción hormonal

Aquellas que desean un muy buen control del ciclo menstrual.

No tienen contraindicaciones para el uso de AOs

Mujeres que desean mínimos efectos secundarios.

Tienen alguna experiencia con el uso de AOs

No requieren tratamiento para condiciones como acné, síndrome premenstrual, etc.

Muchas gracias.Muchas gracias.

Health & Medicine

Qlaira