Crecimiento tumoral

Geometría del crecimiento tumoral Análisis, fenomenología y teoría de los sistemas complejos: Interfaces entre disciplinas

Geometría del Crecimiento Tumoral

Miguel Martín Landrove Centro de Física Molecular y Médica, Facultad de Ciencias, UCV

Centro de Visualización Médica, Instituto Nacional de Bioingeniería, UCV Centro de Diagnóstico Docente Las Mercedes Caracas, Venezuela


• Geometría del crecimiento tumoral. Parámetros de crecimiento. Análisis por escalamiento.

• Modelo de crecimiento tumoral en cerebro.


La generación espontánea de interfaces fractales ha sido observada en muchos procesos naturales. La hipótesis básica es que el objeto exhibe auto-similaridad y no presenta una longitud característica. Bajo estas condiciones, la interfaz escala cómo:

ℎ 𝑥 , 𝑡 ~𝑏−𝛼ℎ 𝑏𝑥 , 𝑡 con 𝛼 > 0 Se propone una ecuación del tipo Langevin:

𝜕ℎ(𝑥 , 𝑡)

𝜕𝑡= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥 , 𝑡 + 𝜂(𝑥 , 𝑡)

Fractal analysis and tumour growth, A. Brú, D. Casero, S. de Franciscis, M.A. Herrero, Mathematical and Computer Modelling 47, 546–559 (2008).




𝜕ℎ(𝑥 , 𝑡)

𝜕𝑡= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥 , 𝑡 + 𝜂(𝑥 , 𝑡)

Interfaz





𝜕ℎ(𝑥 , 𝑡)

𝜕𝑡= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥 , 𝑡 + 𝜂(𝑥 , 𝑡)

Proliferación celular





𝜕ℎ(𝑥 , 𝑡)

𝜕𝑡= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥 , 𝑡 + 𝜂(𝑥 , 𝑡)

Invasión celular





𝜕ℎ(𝑥 , 𝑡)

𝜕𝑡= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥 , 𝑡 + 𝜂(𝑥 , 𝑡)

Ruido



La rugosidad de la interfaz ℎ 𝑥 , 𝑡 esta caracterizada por el espesor de la interfaz:

𝑊 𝐿, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ (𝑡)2

𝐿

1/2




𝑊 𝐿, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ (𝑡)2

𝐿

1/2

Variable de interfaz promedio sobre todo el sistema de

tamaño L




𝑊 𝐿, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ (𝑡)2

𝐿

1/2

: Promedio sobre n realizaciones




𝑊 𝐿, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ (𝑡)2

𝐿

1/2

La función de correlación de la variable de interfaz ℎ 𝑥, 𝑡 esta dada por:

𝐶 𝑙, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ(𝑥 + 𝑙, 𝑡) 2𝐿



El espectro de potencia de la variable de interfaz es:

𝑆 𝑘, 𝑡 = ℎ 𝑘, 𝑡 ℎ −𝑘, 𝑡

donde ℎ 𝑘, 𝑡 = 𝐿−1/2 ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ (𝑡) exp (𝑖𝑘𝑥)𝑥

Se relaciona con las cantidades anteriores 𝐶 𝑙, 𝑡 y 𝑊 𝐿, 𝑡 , mediante

𝐶 𝑙, 𝑡 ~ 𝑑𝑘

2𝜋1 − cos 𝑘𝑙 𝑆(𝑘, 𝑡)

𝜋/𝑎

2𝜋/𝐿

𝑊2 𝐿, 𝑡 = 𝑑𝑘

2𝜋𝑆(𝑘, 𝑡)



El espectro de potencia de la variable de interfaz es:

𝑆 𝑘, 𝑡 = ℎ 𝑘, 𝑡 ℎ −𝑘, 𝑡

donde ℎ 𝑘, 𝑡 = 𝐿−1/2 ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ (𝑡) exp (𝑖𝑘𝑥)𝑥

Se relaciona con las cantidades anteriores 𝐶 𝑙, 𝑡 y 𝑊 𝐿, 𝑡 , mediante

𝐶 𝑙, 𝑡 ~ 𝑑𝑘

2𝜋1 − cos 𝑘𝑙 𝑆(𝑘, 𝑡)

𝜋/𝑎

2𝜋/𝐿

𝑊2 𝐿, 𝑡 = 𝑑𝑘

2𝜋𝑆(𝑘, 𝑡)


Generic Dynamic Scaling in Kinetic Roughening, J.J. Ramasco, J.M. López, M.A. Rodríguez, Phys. Rev. Lett. 84, 2199-2202 (2000)


El comportamiento típico del espesor de la interfaz 𝑊 𝐿, 𝑡 es el siguiente:

Tiempos muy cortos: 𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝑡𝛽 , donde 𝛽 se denomina exponente de crecimiento. Tiempos largos: 𝑊 𝐿, 𝑡 = 𝑊𝑠𝑎𝑡 , esto sucede después de un tiempo de transición entre los dos regímenes, 𝑡𝐶, para el cual la longitud de correlación lateral alcanza y supera el tamaño 𝐿 del sistema. Ambas cantidades 𝑊𝑠𝑎𝑡 y 𝑡𝐶 dependen de las dimensiones del sistema, 𝑊𝑠𝑎𝑡 𝐿 ~𝐿𝛼, 𝛼: exponente de rugosidad

𝑡𝐶~𝐿𝑧, 𝑧 =𝛼

𝛽: exponente dinámico



Ansatz de Family-Vicsek.

𝑊 𝐿, 𝑡 = 𝑡𝛼/𝑧𝑓𝐿

𝜁(𝑡), 𝑓 𝑢 ~

𝑢𝛼 𝑠𝑖 𝑢 ≪ 1𝑐𝑜𝑛𝑠𝑡 𝑠𝑖 𝑢 ≫ 1

𝜁 𝑡 ~𝑡1/𝑧 comportamiento de la longitud de correlación lateral en estado estacionario

Lo que reproduce:

𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝑡𝛽 para tiempos pequeños, 𝐿

𝜁(𝑡)≫ 1

𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝐿𝛼 para estado estacionario, 𝜁 𝑡 ≫ 𝐿

Además, 𝛼 + 𝑑𝑓 = 𝑑𝐸, donde 𝑑𝑓 es la dimensión fractal de la interfaz y

𝑑𝐸 es la dimensión Euclídea del espacio que contiene la interfaz.

Dynamics of fractal surfaces, F. Family and T. Viseck, World Scientific, Singapore, 1991.


La existencia de un escalamiento dinámico, mediante el ansatz de Family-Vicsek y la ausencia de una longitud de escala característica permite establecer en forma similar el espesor local 𝑤 𝑙, 𝑡 que mide las fluctuaciones de la interfaz para 𝑙 ≪ 𝐿. Igualmente para 𝑡𝐶 𝑙 ~𝑙𝐶

𝑧 donde 𝑙𝐶 es la longitud de coherencia para la fluctuación local,

tenemos 𝑤 𝑙, 𝑡 ≫ 𝑡𝐶 𝑠𝑎𝑡~𝑙𝛼𝑙𝑜𝑐 y para 𝑡 ≪ 𝑡𝐶 , 𝑤 𝑙, 𝑡 ~𝑡𝛽 .

𝑤 𝑙, 𝑡 = 𝑟 𝑥, 𝑡 − 𝑟 (𝑡) 2𝑙 𝐿

1/2

donde en este caso, 𝑙 representa un promedio sobre un subconjunto 𝑙 , 𝑟 (𝑡) el promedio del radio de la interfaz en ese mismo subconjunto y 𝐿 el promedio sobre el tamaño total, 𝐿.

Super-roughening versus intrinsic anomalous scaling of surfaces, J.M. López, M.A. Rodríguez, R. Cuerno, Phys. Rev. E 56, 3993 (1997). Super-rough dynamics on tumor growth, A. Brú, J.M. Pastor, I. Fernaud, I. Brú, S. Melle, C. Berenguer, Phys. Rev. Lett. 81(18), 4008-4011 (1998).


Cuando 𝑤 𝑙, 𝑡 difiere de 𝑊 𝐿, 𝑡 , entonces:

𝑤 𝑙, 𝑡 ~𝑙𝛼𝑙𝑜𝑐 , 𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝐿𝛼 , 𝑡 ≫ 𝑡𝐶

Los sistemas con 𝛼 > 1 se denominan super-rugosos. Para estos sistemas no se cumplen las relaciones anteriores, sino un nuevo comportamiento en un régimen temporal intermedio 𝑙𝑧 ≪ 𝑡 ≪ 𝐿𝑧, caracterizado por un exponente de crecimiento, 𝛽∗, tal que

𝑤 𝑙, 𝑡 ≫ 𝑙𝑧 ~𝑙𝑡𝛽∗, 𝛽∗ = 𝛽 −

𝛼𝑙𝑜𝑐

𝑧

Igualmente debe cumplirse 𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑𝑓 = 𝑑𝐸



Cuando 𝑤 𝑙, 𝑡 difiere de 𝑊 𝐿, 𝑡 , entonces:

𝑤 𝑙, 𝑡 ~𝑙𝛼𝑙𝑜𝑐 , 𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝐿𝛼 , 𝑡 ≫ 𝑡𝐶

Los sistemas con 𝛼 > 1 se denominan super-rugosos. Para estos sistemas no se cumplen las relaciones anteriores, sino un nuevo comportamiento en un régimen temporal intermedio 𝑙𝑧 ≪ 𝑡 ≪ 𝐿𝑧, caracterizado por un exponente de crecimiento, 𝛽∗, tal que

𝑤 𝑙, 𝑡 ≫ 𝑙𝑧 ~𝑙𝑡𝛽∗, 𝛽∗ = 𝛽 −

𝛼𝑙𝑜𝑐

𝑧

Igualmente debe cumplirse 𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑𝑓 = 𝑑𝐸


Dynamics of fractal surfaces, F. Family and T. Viseck, World Scientific, Singapore, 1991.


Super-rough dynamics on tumor growth, A. Brú, J.M. Pastor, I. Fernaud, I. Brú, S. Melle, C. Berenguer, Phys. Rev. Lett. 81(18), 4008-4011 (1998).


𝑣 = 2.9 ± 0.1 𝜇𝑚/ℎ




𝑑𝑓 = 1.21 ± 0.05





𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.87 ± 0.05



𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.87 ± 0.05

𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.87 ± 0.05

𝛼 = 1.5 ± 0.1

𝑧 = 4.0 ± 0.2

𝛽 = 0.375 ± 0.03

𝛽∗ = 0.15 ± 0.05



𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.87 ± 0.05

𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.87 ± 0.05

𝛼 = 1.5 ± 0.1

𝑧 = 4.0 ± 0.2

𝛽 = 0.375 ± 0.03

𝛽∗ = 0.15 ± 0.05

𝑀𝐵𝐸


The universal dynamics of tumor growth, A. Brú, S. Albertos, J.L. Subiza, J. López García-Asenjo, I. Brú, Biophysical Journal 85, 2948–2961 (2003).


The universal dynamics of tumor growth, A. Brú, S. Albertos, J.L. Subiza, J. López García-Asenjo, I. Brú, Biophysical Journal 85, 2948–2961 (2003).


Fractal Properties and Critical Exponents in Tumor, M. Martín-Landrove, D. Pereira, Ciencia, 16 (2), 203 – 207 (2008)






3-D in vivo brain tumor geometry study by scaling analysis, F. Torres Hoyos, M. Martín-Landrove, Physica A 391, 1195-1206 (2012).




Localización de la lesión



Definición de Región de Interés

(ROI)



Histograma



Voxeles seleccionados



Selección corte por

corte




Imagen 3D contraste

modificado

Interfaz digitalizada

















2

1

2

3

2

2

2

1

2

31

2

32

2

21


GBM



GL



MT



TB







Tipo Casos αloc r2(αloc)

Glioblastoma †‡§ 107 0.867 ± 0.054 0.999

Glioma Grado I 19 0.813 ± 0.084 0.998

Glioma Grado II 11 0.855 ± 0.072 0.998

Glioma Grado III 7 0.863 ± 0.099 0.998

Metastasis ‡§ 47 0.809 ± 0.114 0.998

Neurinoma del acústico ‡§ 64 0.743 ± 0.100 0.999

Meningioma ‡§ 118 0.778 ± 0.086 0.999

Craniofaringioma 1 0.714 0.997

Adenoma pituitario ‡ 9 0.763 ± 0.082 0.998

LOE ‡§ 42 0.797 ± 0.088 0.998

• Centro de Diagnóstico Docente Las Mercedes • The Cancer Imaging Archive, National Cancer Institute † • Centro Hemato Oncológico y Radiocirugía, Dr. Domingo Luciani ‡ • GURVE, Centro Médico Docente La Trinidad §



𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.87 ± 0.05 𝑑𝑓 = 2.16 ± 0.14

𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑𝑓 = 3.01 ± 0.19

𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.78 ± 0.09 𝑑𝑓 = 2.02 ± 0.15

𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑𝑓 = 2.79 ± 0.22




𝜕𝑐

𝜕𝑡= 𝛻 ∙ 𝐷 𝑟 𝛻𝑐 + 𝜌𝑐

Virtual brain tumours (gliomas) enhance the reality of medical imaging and highlight inadequacies of current therapy, K.R. Swanson, E.C. Alvord Jr., J.D. Murray, British Journal of Cancer 86, 14–18 (2002).


Continuous growth of mean tumor diameter in a subset of Grade II gliomas, E. Mandonnet, J.-Y. Delattre, M.-L. Tanguy, K.R. Swanson, A.F. Carpentier, H. Duffau, P. Cornu, R. Van Effenterre, E.C. Alvord, Jr., L. Capelle, Ann Neurol 53, 524–528 (2003).


Continuous growth of mean tumor diameter in a subset of Grade II gliomas, E. Mandonnet, J.-Y. Delattre, M.-L. Tanguy, K.R. Swanson, A.F. Carpentier, H. Duffau, P. Cornu, R. Van Effenterre, E.C. Alvord, Jr., L. Capelle, Ann Neurol 53, 524–528 (2003).

0.00113 𝑐𝑚

𝑑í𝑎, 3.8 − 4.4

𝑚𝑚

𝑎ñ𝑜


0,010

0,009

0,008

0,007

0,006

0,005

0,004

0,003

0,002

0,001

0,000

Materia Gris, 𝐷𝑔 = 0.002 𝑚𝑚2

𝑑í𝑎

Brainweb : On line interface to a 3d mri simulated brain database, C. Cocosco, V. Kollokian, R. Kwan, and A. Evans, in Neuroimage, Proceedings of the Third International Conference on the Funtional Mapping of the Human Brain, volume 5, Copenhagen, 1997.


0,010

0,009

0,008

0,007

0,006

0,005

0,004

0,003

0,002

0,001

0,000

Materia Blanca, 𝐷𝑔 = 0.010 𝑚𝑚2

𝑑í𝑎

Brainweb : On line interface to a 3d mri simulated brain database, C. Cocosco, V. Kollokian, R. Kwan, and A. Evans, in Neuroimage, Proceedings of the Third International Conference on the Funtional Mapping of the Human Brain, volume 5, Copenhagen, 1997.


𝜕𝑐

𝜕𝑡= 𝛻 ∙ 𝐷 𝑟 𝛻𝑐 + 𝜌𝑐 1 −

𝑐

𝑐𝑚

Parámetros Valor Referencia

mc 35

/10 mmcélulas Jbabdi et al. 2005

bajo 13

102.1 dias Swanson 1999

alto 12

102.1 dias Swanson 1999

gD díamm /100.2

23 Tracqui et al. 1995

wD díamm /10

22 Tracqui et al. 1995

0c 3

/200 mmcélulas Jbabdi et al. 2005

Estudio in vivo de la dinámica del crecimiento tumoral cerebral mediante el análisis de escalamiento, F. Torres Hoyos, Trabajo Doctoral (2012).



Alto grado



Bajo grado



Grado N df αloc

r

2(df) r

2(αloc)

Alto

7

2.04±0.08 0.95±0.02 0.998 0.999

Bajo

17

2.28±0.04 0.71±0.05 0.997 0.998


0.413

Brain Tumors: A Scaling Analysis Approach, F. Torres-Hoyos, M. Martín-Landrove, Proceedings of CIMENICS’2012, BSB 55 – 60 (2012).


0.718



0.445



0.965



jR

idij

VR

Geometry of Tumor Growth in Brain, M. Martín-Landrove, F. Torres-Hoyos, Proceedings of CIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).

𝑓𝑗 =1

𝑁𝑉𝑅

(1 − 𝐶𝑖)𝑥𝑒−𝑑𝑖𝑗2

𝐷𝐺2

𝑖∈𝑉𝑅


0.0024 0.0036 0.0048 0.0060

20 15 13 11

ρ









0.0024 0.0036 0.0048 0.0060ρ





Comportamiento maligno

Comportamiento benigno



2 3 4

5 6 7

Time (days)

500 1000 1500 2000 2500

Nu

mb

er

of

voxels

100

101

102

103

104

105

106

107

CLASS 1

CLASS 2

CLASS 3

CLASS 4

A Simple Approach to Account for Cell Latency and Necrosis in a Brain Tumor Growth Model, J. Rojas, R. Plata, M. Martín-Landrove, Proceedings of CIMENICS’2014, MM 13 – 18 (2014).


A Simple Approach to Account for Cell Latency and Necrosis in a Brain Tumor Growth Model, J. Rojas, R. Plata, M. Martín-Landrove, Proceedings of CIMENICS’2014, MM 13 – 18 (2014).




Integrantes y colaboradores: Miguel Martín Landrove CFMM, INABIO, CDD Marco Paluszny, UNC, Medellín Wuilian Torres, FII, CGA Giovanni Figueroa, CGA Gabriel Padilla, UNC, Bogotá Rafael Martín Landrove, CFMM, CEFITEC Nuri Hurtado, CEFITEC Francisco Torres Hoyos, UC, Montería Antonio Brú, UCM, Madrid Antonio Rueda, CCG, INABIO Marcel Prastawa, GE Global Research, Albany Gustavo Carrero, CS, CDD Francisco González, CFMM, HDL Miguel Yánez, CFMM, GURVE LT Omar León, CFMM, FM CA Jhonalbert Aponte, CFMM, OLR Angelina Fantasia, CFMM Johan Rojas, CFMM Rixy Plata, CFMM David Grande, CFMM John García, CFMM Lília García, CFMM, SEROFCA

[email protected] http://www.scoop.it/t/project-virtual-tumor-cancer-in-silico http://www.mendeley.com/groups/4077481/project-virtual-tumor-cancer-in-silico/

Tumor Virtual Cáncer in silico

Science

Crecimiento tumoral