RESPUESTAS DEL SISTEMA INMMUNE A TOXICOS DRA. ADRIANA TORRES VEGA RESPONSABLE DEL DPTO. DE TOXICOLOGIA COSIPROM

RESPUESTAS DEL SISTEMA INMMUNE A TOXICOS

DRA. ADRIANA TORRES VEGA

RESPONSABLE DEL DPTO. DE TOXICOLOGIA

COSIPROM

CONSECUENCIAS POTENCIALES DE LA INMUNOMODULACION

HOMEOSTASIS

AUMENTO INMUNITARIO

INMUNOSUPRESION NO EFECTO

PUEDE LLEVAR A INCREMENTAR LA SUSCEPTIBILIDAD A LA ENFERMEDAD

ENFERMEDADES AUTOINMUNES

ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA INMUNE: TEJIDO LINFOIDE

CLASIFICACION ORGANO LINFOIDE

PRIMARIOMEDULA OSEA

TIMO

SECUNDARIOBAZO

GANGLIOS LINFATICOS

TERCIARIO

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A PIEL (SALT)

LAMINA PROPIA DE MUCOSAS (MALT)

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A INTESTINO (GALT)

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A BRONQUIOS (BALT)

CELULAS DE REVESTIMIENTO DEL TRACTO URINARIO

• CAPACIDAD PARA RECIRCULAR Y LOCALIZARSE EN LUGARES APROPIADOS DE LA PERIFERIA.

• CAPACIDAD PARA RECONOCER ANTIGENOS.

• CAPACIDAD PARA INTERACTUAR CON CELULAS ACCESORIAS Y CONVERTIRSE EN CELULAS EFECTORAS O DE MEMORIA.

FENOMENOS CLAVES QUE OCURREN EN LOS ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS Y

SECUNDARIOS

DESARROLLO DE LOS COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMA INMUNE

CELULA TOTIPOTENCIAL

CELULA PLURIPOTENCIAL

PRECURSOR LINFOIDECELULA NULA

CELULA ASESINA LGL

CELULA ASESINA NATURAL

PRECURSOR MIELOIDE

(CFU-GEMM) MEGACARIOCITO

PLAQUETAS

CFU-GMMONOCITO

MACROFAGO

NEUTROFILO

MASTOCITOBASOFILO

EOSINOFILO

PROGENITOR

ERITROIDE

GLOBULOS

ROJOS

TIMO

DESARROLLO Y DIFERENCIACION DE CELULAS T Y B

TIMO

Pre-T

CD4 -

CD8 -

TCR -

CD4 -

CD8 +

TCR -

CD4 +

CD8 +

TCR -

CD4 +

CD8 +

TCRmed

CD4 +

CD8 -

TCRhi

CELULA

TCD4 + MADURA

CELULA

TCD8 + MADURA

Selección negativa

Empieza

El reordenamiento de genes

Que codifican para TCR

Selección positiva

CD4 -

CD8 +

TCRhi

Célula madre

(Médula ósea)

Precursor linfoide

Pro-B Pre-B

Cadena u citoplásmica

Y

B inmadura

IgM de superficie

YY

B madura

IgM e IgD de superficie

Hacia órganos linfoides secundarios YY

B madura

IgM e IgD de superficie

Empieza

El reordenamiento de genes

Que codifican para Ig

FENOMENOS CLAVES QUE OCURREN EN LOS ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS

• RECONOCIMIENTO DE ANTIGENOS ESPECIFICOS EN EL CONTEXTO DEL COMPLEJO DE HISTOCOMPATIBILIDAD MAYOR MHC CLASE II

• PROLIFERACION CLONAL DE CELULAS ESPECIFICAS PARA ANTIGENO

• DIFERENCIACION DE LINFOCITOS ESTIMULADOS POR ANTIGENO HACIA CELULAS EFECTORAS Y DE MEMORIA

FENOMENOS CLAVES QUE OCURREN EN LOS ORGANOS LINFOIDES TERCIARIOS

• SITIOS EFECTORES DONDE LAS CELULAS EFECTORAS Y DE MEMORIA EJERCEN SU PRINCIPAL FUNCION INMUNOLOGICA E INMUNOMODULADORA

DIVISIONES DEL SISTEMA INMUNE

• INMUNIDAD INNATA– ACTUA COMO LINEA DE DEFENSA CONTRA

AGENTES INFECCIOSOS, ELIMINA LOS AGENTES INFECCIOSOS ANTES DE QUE LA INFECCION SEA IMPORTANTE

– INESPECIFICA INCLUYE BARRERAS FISICAS Y QUIMICAS DENTRO Y FUERA DEL ORGANISMO

– NO TIENE MEMORIA INMUNITARIA

DIVISIONES DEL SISTEMA INMUNE

• INMUNIDAD ADQUIRIDA– PRODUCE UNA RESPUESTA INMUNITARIA

ESPECIFICA PARA CADA AGENTE INFECCIOSO

– CAPACIDAD PARA RECORDAR AL PATOGENO

– PROTEGE CONTRA INFECCION FUTURA POR EL MISMO AGENTE

– ESPECIFICIDAD Y MEMORIA– INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS– INMUNIDAD HUMORAL

INMUNIDAD INNATA VS ADQUIRIDA

CARACTERISTICA INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADQUIRIDA

CELULA INVOLUCRADA

POLIMORFONUCLEARES

MONOCITO/MACROFAGO

CEL. ASESINA NATURAL

CEL. T

CEL. B

MACROFAGOS

ASESINAS NATURALES

MEDIADORES SOLUBLES PRIMARIOS

COMPLEMENTO

LISOZIMA

PROTEINAS DE FASE AGUDA

INTERFERON ALFA/BETA

OTRAS CITOCINAS

ANTICUERPOS

CITOCINAS

ESPECIFICIDAD DE RESPUESTA NINGUNA SI (ALTAMENTE ESPECIFICA)

RESPUESTA INCREMENTADA POR EXPOSICION REPETIDA DE

ANTIGENOSNO SI

CARACTERISTICAS DE CELULAS INMUNITARIAS SELECCIONADAS

PROPIEDADESMONOCITOS/

MACROFAGOSCELULAS T CELULAS B CELULAS NK

FAGOCITOSIS SI NO NO NO

ADHERENCIA SI NO NO NO

RECEPTORES DE SUPERFICIE:

RECEPTORES DE ANTIGENOS

COMPLEMENTO

NO SI SI NO

SI NO SI SI

REGION Fc DE Ig SI ALGUNAS SI SI

MARCADORES DE SUPERFICIE

CD64

CD11b

CD4

CD8

CD3

Thy-1 (ratón)

Ig

CD16

AsialoGM1 (ratón)

CD11b

CARACTERISTICAS DE CELULAS INMUNITARIAS SELECCIONADAS

PROPIEDADESMONOCITOS/

MACROFAGOSCELULAS T CELULAS B CELULAS NK

PROLIFERACION EN RESPUESTA A:

CELULAS ALOGENAS (MLR)

NO SI NO NO

LIPOPOLISACARIDOS (LPS)

NO NO SI NO

FITOHEMAGLUTININA (PHA)

NO SI NO NO

CONCAVALINA A (Con A) NO SI NO NO

Anti-Ig + IL-4 NO NO SI NO

Anti-CD3 + IL-2 NO SI NO NO

CASCADA DEL COMPLEMENTO

C1 C3

C3b

C3b

C5b

C1

C14b

C14b(2b)2aC3 CONVERTASA

C3bBC3 CONVERTASA

VIA CLASICA VIA ALTERNA

C4

C2C3

C14b(2b)2a3bC5 CONVERTASA

(C3b)nBbPC5 CONVERTASA

C5

C5b67

C6, C7

C5b678(9)N COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA

COMPLEJO ANTIGENO-

ANTICUERPO

MICROORGANISMOSFACTOR BFACTOR D

C8, C9

ASA DE AMPLIFICACION

C3a

C3a

C5aQUIMIOTAXIS

PERMEABILIDAD VASCULAR

ANAFILATOXINAS

C14a

ESTRUCTURA DE INMUNOGLOBULINA

Fc

Regiones de unión de antígenos

Cadena pesada

v v

c c

c c

v v

Cadena ligeraV: Región variableC: Región constanteFc: Fragmento cristalinoFab: Fragmento, unión a antígeno

PROPIEDADES DE LAS INMUNOGLOBULINAS, CLASES Y SUBCLASES

CLASE SUBCLASECONCENTRACION MEDIA EN SUERO

mg/ml

VIDA MEDIA EN HUMANOS

DIASPROPIEDADES

IgG

Fijación de complemento

Atravieza la placenta

Anticuerpos heterocitotrópicos

IgG1 9 21

IgG2 3 20

IgG3 1 7

IgG4 1 21

IgA 3 6Anticuerpos secretores

IgM 1.5 10Fijación de

complemento con aglutinación eficiente

IgD 0.03 3Posible papel en la

diferenciación linfocítica

IgE 0.0001 2 Respuesta alérgica

ESTRUCTURA DE INMUNOGLOBULINAY PRODUCTOS DE DESDOBLAMIENTO

Regiones de unión de antígenos

Fc

v v

c c

c c

v vFab

Papaína

Fab´2

PepsinaDesdoblamiento enzimático

• OPSONIZACION• INICIO DE LA VIA CLASICA DEL

COMPLEMENTO• NEUTRALIZACION DE INFECCION VIRAL• MEJORIA DE LA ESPECIFICIDAD DE

EFECTORES DE INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS POR UNION DE ANTIGENOS ESPECIFICOS

FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS EN LA INMUNIDAD ADQUIRIDA

• SE DEFINE DESDE EL PUNTO DE VISTA FUNCIONAL, COMO UNA SUSTANCIA QUE PUEDE DESENCADENAR LA PRODUCCION DE UN ANTICUERPO ESPECÍFICO, QUE PUEDE UNIRSE DE MANERA ESPECIFICA A LA MISMA

• HAPTENOS.- ANTIGENOS MAS PEQUEÑOS

¿QUÉ ES UN ANTIGENO?

ESQUEMA GENERAL DE PROCESAMIENTO Y PRESENTACION DE ANTIGENOS

Cuerpo extraño Fagocitosis

Procesamiento

Vesícula transportadora MHC

Compartimiento ácido

Péptido unido al MHC

Expresión en la superficie del MHC y el péptido

Complejo de Histocompatibilidad Mayor formado en el retículo endoplásmico y empaquetado en el aparato de Golgi

CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE

CITOCINA SITIO ACCION FISIOLOGICA

IL-1

MACROFAGOS

CELULAS B

ALGUNAS CELULAS NO INMUNES

ACTIVACION Y PROLIFERACION DE CEL T

PROINFLAMATORIO

INDUCE FIEBRE Y PROTEINAS DE FASE AGUDA

INDUCE SINTESIS DE IL-8 Y TNFa

IL-2 CELULAS T

FACTOR DE CRECIMIENTO PRIMARIO DE CEL T

FACTOR DE CRECIMIENTO PARA CEL B Y NK

INCREMENTA LA PRODUCCION DE LINFOCINAS

IL-3CELULAS T

MASTOCITOS

ESTIMULA LA PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE:

CELULAS DEL ESTROMA, PROGENITORAS DE LOS

MACROFAGOS, GRANULOCITOS Y LINEAS

ERITROIDES


IL-4

CEL.T

MASTOCITOS

CEL. DEL ESTROMA

BASOFILOS

CD4+/NK

PROLIFERACION DE CEL T Y B ACTIVADAS

DIFERENCIACION DE CEL. B

E ISOTIPOS QUE PUEDEN INHIBIR FUNCIONES DE

MACROFAGOS

ANTAGONIZA INFgamma

INHIBICION DE LA PRODUCCION DE IL-8

IL-5CELULAS T

MASTOCITOS

PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE

EOSINOFILOS

ISOTIPOS PROMOTORES DE CEL. B

SINERGISMO CON IL-4 QUE INDUCE SECRECION DE IgE

IL-6

MACROFAGOS

CEL. T ACTIVADAS

CEL. B

FIBROBLASTOS

QUERATINOCITOS

CEL. ENDOTELIALES

HEPATOCITOS

INCREMENTA LA DIFERENCIACION DE CEL. B Y

LA SECRECION DE INMUNOGLOBULINAS

INDUCCION DE PROTEINAS HEPATICAS DE FASE AGUDA

PROINFLAMATORIO

PROLIFERACION DE CL. T

INCREMENTO EN LA EXPRESION DE RECEPTORES

DE IL-2

SINERGISMO CON IL-4 A INDUCIR SECRECION DE IgE


IL-7CEL. DEL ESTROMA

CEL. EPITELIALES

PROLIFERACION DE TIMOCITOS

PROLIFERACION DE PRO Y PRE CEL.B

CRECIMIENTO DE CEL. T

IL-8

MACROFAGOS

PLAQUETAS

FIBROBLASTOS

NK

QUERATINOCITOS

HEPATOCITOS

CEL. ENDOTELIALES

ACTIVACION Y QUIMIOTAXIS DE MONOCITOS,

NEUTROFILOS, BASOFILOS Y CEL. T

PROINFLAMATORIO

IL-9 CEL. Th

FACTOR DE CRECIMIENTO DE CEL. T

INCREMENTA LA ACTIVIDAD DE MASTOCITOS

ESTIMULA EL CRECIMIENTO DE PROGENITORES

ERITROIDES



IL-10

CEL.T

MACROFAGOS

CEL. B

INHIBE LA ACTIVIDAD CITOLITICA DE MACROFAGOS

Y LA ACTIVACION DE MACROFAGOS DE CEL. T

INHIBICION GRAL. DE SINTESIS DE CITOCINAS POR CEL. Th1

INCREMENTA LA ACTIVIDAD CITOLITICA DE CEL. T CD8+

INCREMENTA LA PROLIFERACION DE CEL. B

ACTIVADAS

CRECIMIENTO DE MASTOCITOS

ANTIINFLAMATORIO

INHIBICION DE ENDOTOXINAS DE CHOQUE

IL-11FIBROBLASTOS

CEL. DEL ESTROMA

FACTOR DE CRECIMIENTO DE MEGACARIOCITOS

INCREMENTA LA SINTESIS DE Ig DEPENDIENTES DE CEL.B Y T

INCREMENTA LA DIFERENCIACION DE

CEL.PLASMATICAS INDUCIDAS POR IL-6

ESTIMULA PLAQUETAS, NEUTROFILOS Y ERITROCITOS

INDUCE PROTEINAS DE FASE AGUDA



IL-12MACROFAGOS

CEL. B

PROLIFERACION Y ACCION CITOLITICA DE NK

ACTIVACION, PROLIFERACION Y ACCION CITOLITICA DE

LINFOCITOS T CITOTOXICOS

ESTIMULACION Y PRODUCCION DE INFgamma

PROLIFERACION DE CEL. T ACTIVADAS

DISMINUCION DE LA RESPUESTA PRIMARIA DE IgG1

Y IgE

IL-13 CEL. T

ESTIMULA LA EXPRESION DE CLASE II SOBRE LAS APC

INCREMENTA EL PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS POR APC

INCREMENTA LA DIFERENCIACION DE CEL. B E

ISOTIPOS

ANTIINFLAMATORIO

INHIBE LA CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE

ANTICUERPOS



IL-14CEL. T

ALGUNAS CEL. B MALIGNAS

INCREMENTA LA PROLIFERACION DE CEL.B

INHIBICION DE SECRECION DE INMUNOGLOBULINAS

EXPANSION SELECTIVA DE ALGUNAS SUBPOBLACIONES

DE CEL. B

IL-15

MONOCITOS ACTIVADOS

MACROFAGOS

ALGUNAS CELULAS NO INMUNES

ACTIVACION DE NK

PROLIFERACION DE CEL. T

CRECIMIENTO DE MASTOCITOS

IL-16

CEL. T

MASTOCITOS

EOSINOFILOS

QUIMIOTAXIS PARA CEL. T,EOSINOFILOS Y MONOCITOS

PROMUEVE LA ADHESION DE CEL. T CD4+

INCREMENTA LA EXPRESION DE RECEPTOR DE IL-2

PROMUEVE SINTESIS DE IL-3 , INFgamma

PROINFLAMATORIO

PUEDE EXACERBAR LA REACCION ALERGICA



IL-17 CEL.T CD4+ DE MEMORIA

INDUCE LA PRODUCCION DE IL-6, IL-8, G-CSF, PGE2

INCREMENTA LA PROLIFERACION DE CEL. T

ACTIVADAS

INDUCE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS

DERIVADAS DE CEL. DEL ESTROMA

INDUCE CITOCINAS HEMATOPOYETICAS

DERIVADAS DE CEL. DEL ESTROMA

IL-18 HEPATOCITOS

SINERGISMO CON IL.12 QUE INCREMENTA LA ACTIVIDAD

DE CEL. Th1

INCREMENTA LA PRODUCCION DE IFN gamma



IFN a / b

LEUCOCITOS

CEL. EPITELIALES

FIBROBLASTOS

CEL. T

NK

CEL. EPITELIALES

INDUCCION DE EXPRESION DE CLASE I

ACTIVIDAD ANTIVIRAL

ESTIMULACION DE NK

INDUCCION DE CLASE I Y II

ACTIVACION DE MACROFAGOS

MEJORA EL RECONOCIMIENTO DE

CELULAS INFECTADAS POR VIRUS POR LINFOCITOS T

CITOTOXICOS

TNFa

TNFb

MACROFAGOS

LINFOCITOS

MASTOCITOS

INDUCE CITOCINAS INFLAMATORIAS

INCREMENTA LA PERMEABILIDAD VASCULAR

ACTIVA MACROFAGOS Y NEUTROFILOS

NECROSIS TUMORAL

MEDIADOR PRIMARIO DEL CHOQUE SEPTICO

INTERFIERE CON EL METABOLISMO DE LIPIDOS

INDUCCION DE PROTEINAS DE FASE AGUDA



TGF-b

FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO BETA

MACROFAGOS

MEGACARIOCITOS

CONDROCITOS

INCREMENTA LA QUIMIOTAXIS DE

MONOCITOS/MACROFAGOS

INCREMENTA LA CURACION DE HERIDAS: ANGIOGENESIS,

PROLIFERACION DE FIBROBLASTOS, DEPOSITOS DE

MATRIZ EXTRACELULAR

INHIBE PROLIFERACION DE CEL. T Y B

INHIBE LA SINTESIS DE CITOCINAS POR LOS

MACROFAGOS

INHIBE SECRECION DE ANTICUERPOS

INDUCCION PRIMARIA DE ISOTIPOS DE IgA

GM-CSF

CEL.T

MACROFAGOS

CEL. ENDOTELIALES

FIBROBLASTOS

ESTIMULA EL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACION DE

MONOCITOS Y GRANULOCITOS



FACTOR INHIBITORIO DE LA MIGRACION

CEL. T

ADENOHIPOFISIS

MONOCITOS

INHIBE LA MIGRACION DE MACROFAGOS

INDUCE LA PROINFLAMACION

JUEGA UN PAPEL EN LA RESPUESTA DE

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA

PUEDE TENER UN CONTROL REGULADOR DE LA ACTIVIDAD

DE GLUCOCORTICOIDES

ERITROPOYETINACEL. ENDOTELIALES

FIBROBLASTOS

ESTIMULA LA MADURACION DE PRECURSORES DE

ERITROCITOS


INTERACCIONES CELULARES EN LA RESPUESTA A ANTICUERPOS

Y Y ANTIGENO

Y Y

CEL B

IL-1

CEL T

CD4 TCRMHC II + PEPTIDO

CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS APC

PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS

IL-2

IL-2

IL-4

IL-6

TNFPROLIFERACION

PROLIFERACION Y

DIFERENCIACION Y Y

CEL B DE MEMORIA

YY

Y

Y

Y

Y

Y

ANTICUERPOS

ANTIGENO-ESPECIFICOS

CELULA FORMADORA DE ANTICUERPOS AFC/PFC

FNTa

CINETICA DE RESPUESTA DE LOS ANTICUERPOS

0 8 16 24 32 40

IgM

IgG

EXPÓSICION PRIMARIA

EXPÓSICION SECUNDARIA

TIEMPO (DIAS)

TIT

UL

OS

DE

AN

TIC

UE

RP

OS

CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CELULAS

1.- IDENTIFICACION Y UNION DE LA CELULA BLANCO Y LA EFECTORA

RECONOCIMIENTO ESPECIFICO

CELULA EFECTORA

LINFOCITO T CITOTOXICO

ASESINA NATURAL

CELULA BLANCO

VIRAL O TUMORAL

2.- INTERACCION ESTRECHA Y REORIENTACION CITOPLASMICA DE LA CELULA EFECTORA Y DESGRANULACION

3.- SEPARACION DEL EFECTOR Y MUERTE DEL OBJETIVO

IDENTIFICACION DE NUEVA CELULA BLANCO APOPTOSIS MUERTE CELULAR

TRIADA DE REGULACION DE INFLUENCIAS

SISTEMA INMUNE

SISTEMA ENDOCRINO

SISTEMA NERVIOSO

HORMONAS Y CITOCINAS

HORMONAS

NEU

RO

PEPT

IDO

S Y

CIT

OC

INA

S

NEU

RO

PEPT

IDO

S, N

EUR

OTR

AN

SMIS

OR

ES, H

OR

MO

NA

S

HO

RM

ON

AS

NEU

RO

PEPTIDO

S Y H

OR

MO

NA

S

PRODUCCION DE CITOCINAS

ACTIVIDAD NKACTIVIDAD DE MACROFAGOS

ACTIVIDAD

CEL. TINMUNIDAD HUMORAL

ACTH

PROLACTINA ?

H. CRECIMIENTO

a ENDORFINAS

b ENDORFINAS

ENCEFALINAS ? ?

SUBSTANCIA P ?

Hcg ? ? ?

SIMPATECTOMIA QUIMICA ? ?

NOREPINEFRINA ? ? ?

EPINEFRINA ? ? ?

INFLUENCIAS HORMONALES SOBRE EL SISTEMA INMUNE

METODOS PARA EVALUAR LA INMUNOTOXICIDAD A XENOBIOTICOS

1 2 3 4

EXPOSICION AL XENOBIOTICO

ANTIGENO/PATOGENO

RETO

EVALUACION

DEL SISTEMA INMUNE

INMUNOENSAYO

REPRESENTATIVO

RESISTENCIA DEL

HUESPED

ENSAYO EN PLACA PROLIFERACION MISHELL-DUTTON

(IN VITRO PFC)

CITOMETRIA DE FLUJO

CITOMETRIA DE FLUJO ANALISIS DE 4 CUADRANTES CLAVE DE TINCIONES

ANARANJADO

POSITIVO

CD8 +

ANARANJADO

Y

VERDE

NEGATIVO

CD4 - / CD8 -

ANARANJADO

Y

VERDE

POSITIVO

CD4 +/ CD8 +

VERDE

POSITIVO

CD4 +

VERDE

AN

AR

AN

JAD

O

DIAGRAMA ESQUEMATICO DE LA PRUEBA ESTÁNDAR DE ELISA

1.- UNION DEL ANTIGENO A LA PLACA. LAVADO

ANTIGENO

2.- SE AÑADE EL SUERO DE PRUEBA Y SE INCUBA. LAVADOY Y YYY

3.- SE AÑADE EL ANTICUERPO SECUNDARIO AGREGADO A LA ENZIMA. LAVADO

ANTICUERPO PRIMARIO

DEL SUERO DE PRUEBA

Y Y YYYY Y YYY

ANTICUERPO SECUNDARIO

ENZIMA

DIAGRAMA ESQUEMATICO DE LA PRUEBA ESTÁNDAR DE ELISA

4.- SE AÑADE EL CROMOGENO Y APARECE EL COLOR

Y Y YYYY Y YYY

CROMOGENO

MODELOS DE RESISTENCIA DEL HUESPED

FACTORES PRIMARIOS INVOLUCRADOS EN EL MODELO DE PRUEBA

PATOGENO RESISTENCIA DEL HUESPED

BACTERIA

LISTERIA MONOCYTOGENES

STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE

MACROFAGO, CEL. T, NK

COMPLEMENTO, PMN, MACROFAGO

CEL. B

PARASITO PLASMODIUM YOELII CEL. T

VIRAL INFLUENZA A2CEL. T CITOTOXICA,

ANTICUERPOS, COMPLEMENTO

TUMOR B16F10 MELANOMA NK, MACROFAGO

METODO TIER PARA PRUEBAS INMUNOTOXICOLOGICAS

PROGRAMA NACIONAL DE TOXICOLOGIA 1988 LUSTER

TIER I

HEMATOLOGIA

PESO CORPORAL

PESO DE ORGANOS

CELULARIDAD ESPLENICA

CELULARIDAD DE MEDULA OSEA Y UNIDADES FORMADORAS DE

COLONIAS CFU

INMUNOPATOLOGIA

PRUEBAS DE FORMACION DE COLONIAS EN PLACA

RESPUESTAS PROLIFERATIVAS

PRUEBAS DE NK

TIER II

ANALISIS DE MARCADORES DE SUPERFICIE

ENSAYO SECUNDARIO DE FORMACION DE COLONIAS EN

PLACA (IgG)

ENSAYO DE LINF. T CITOTOXICOS

ENSAYO DE DHR

ESTUDIOS DE RESISTENCIA DEL HUESPED

EVALUACION DE LOS MECANISMOS DE ACCION

TIPO DE EFECTO MECANISMO EJEMPLOS

DIRECTO

CAMBIOS FUNCIONALES

ALTERACION DE LA RESPUESTA MEDIADA POR ANTICUERPOS, DE LA RESPUESTA MEDIADA POR CELULAS, DE LA LIBERACION DE MEDIADORES

PREFORMADOS, DE LA RESISTENCIA AL HUESPED

INCAPACIDAD DE UNO O MAS TIPOS CELULARES PARA REALIZAR SUS FUNCIONES:

PRODUCCION DE ANTICUERPOS, LIBERACION DE CITOCINAS, PROCESAMIENTO Y PRESENTACION

DE ANTIGENOS, PROLIFERACION Y DIFERENCIACION, SEÑALES DE TRANSDUCCION

MEDIADAS POR RECEPTORES.

CAMBIOS ESTRUCTURALES

ALTERACION EN RECEPTORES DE SUPERFICIE Y LIGANDINAS, EN LA EXPRESION DE LOS MISMOS

CAMBIOS HISTOPATOLOGICOS EN ORGANOS LINFOIDES



DIRECTO CAMBIOS DE COMPOSICION

ALTERACIONES EN CD3+ , CD4+ ,CD8+ , B220+ , y/o IG+ EN BAZO

ALTERACIONES EN CD4+ , CD8+ ,CD4+/CD8+ , y/o CD4-/CD8- EN TIMO

CAMBIOS EN LOS PARAMETROS HEMATOLOGICOS

ALTERACIONES EN LAS INMUNOGLOBULINAS CIRCULANTES

ALTERACIONES DEL PERFIL DE LAS UNIDADES FORMADORAS DE COLONIAS CFU EN MEDULA

OSEA


INDIRECTO

ACTIVACION METABOLICA CONVERSION A METABOLITOS TOXICOS

EFECTOS SECUNDARIOS A OTRO ORGANO BLANCO

INDUCCION DE PROTEINAS DE FASE AGUDA COMO RESULTADO DE DAÑO HEPATICO

CAMBIOS HORMONALES

AUMENTO DE LIBERACION DE CORTICOESTEROIDES

ALTERACION DE LA REGULACION NEUROENDOCRINA

ALTERACION EN EL SN AUTONOMO

ALTERACION DE LA LIBERACION DE ESTEROIDES DE ORGANOS SEXUALES


• BIFENILES POLICLORADOS• BIFENILES POLIBROMADOS• DIBENZOFURANOS POLICLORADOS• DIBENZODIOXINAS POLICLORADAS • 2,3,7,8-TETRACLORODIBENZO-p-DIOXINA

HIDROCARBUROS AROMATICOS HALOGENADOS

• ATROFIA DE TIMO• PANCITOPENIA• CAQUEXIA• INMUNOSUPRESION• PROMOCION TUMORAL


• SE UNEN A UN COMPLEJO HETERODIMERICO INTRACELULAR ENTRE EL RECEPTOR DE HIDROCARBURO ARIL (ah-R) Y EL TRANSPORTADOR NUCLEAR DE RECEPTOR AROMATICO

• EL COMPLEJO SE TRASLOCA HACIA EL NUCLEO

• DIRIGE ACTIVIDAD TRASCRIPCIONAL• ESTABILIZACION DE mRNA


DIBENZODIOXINAS POLICLORADAS (DIOXINAS)• ATROFIA LINFOIDE GRAVE• LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS ES SENSIBLE A LOS

EFECTOS TOXICOS• ACTIVIDAD DISMINUIDA DE LINFOCITOS T CITOTOXICOS• DISMINUCION DE LA RESPUESTA PROLIFERATIVA,

HIPERSENSIBILIDAD TARDIA Y RESPUESTA DE INJERTO VS HUESPED• AFECTA EL DESARROLLO Y MADURACION DE LINFOCITOS T EN EL

TIMO O MEDULA OSEA• SUPRIME LA CELULARIDAD DE LA MEDULA OSEA Y

PROLIFERACION DE CELULAS MADRE• ALTERAN EL MICROAMBIENTE EN DONDE SE DESARROLLAN LOS

LINFOCITOS• AUMENTAN LA SUSCEPTIBILIDAD A VARIOS MODELOS

BACTERIANOS, VIRALES Y TUMORALES


DIBENZOFURANOS POLICLORADOS

• SON CONTAMINANTES AMBIENTALES VERDADEROS

• RELACIONADOS CON LA PRODUCCION DE:– ACIDOS CLOROFENOXI

– PENTACLOROFENOL

– BIFENILES POLICLORADOS


DIBENZOFURANOS POLICLORADOS

• DISMINUCION DE LAS CELULAS T CIRCULANTES

• DISMINUCION DE RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD TARDIA

• ALTERACION DE LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA DEL HUESPED– INFECCIONES RESPIRATORIAS RECURRENTES


• CONTAMINANTES AMBIENTALES QUE RESULTAN DE:– QUEMAR COMBUSTIBLES FOSILES

– INCENDIOS FORESTALES

• CARCINOGENOS

• MUTAGENOS

• POTENTES INMUNOSUPRESORES

• AFECTA LA INMUNIDAD HUMORAL, INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS Y LA RESISTENCIA AL HUESPED

HIDROCARBUROS AROMATICOS POLICICLICOS

• A CONCENTRACIONES ALTAS INMUNOSUPRESORES

• A CONCENTRACIONES BAJAS INMUNOAUMENTO

METALES

PLOMO

• AUMENTA SUSCEPTIBILIDAD A MICROORGANISMOS

• RESISTENCIA DISMINUIDA A:– SALMONELLA TYPHIMURIUM

– ESCHERICHIA COLI

– LISTERIA MONOCYTOGENES

• AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A VIRUS

• SUPRESION DE LA INMUNIDAD TUMORAL

METALES

ARSENICO

• A CONCENTRACIONES BAJAS AUMENTA LA RESPUESTA INMUNITARIA

• A CONCENTRACIONES ALTAS INMUNOSUPRESION

• INHIBE LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA EN MODELOS ANIMALES

• INHIBE LA PROLIFERACION DE LINFOCITOS EN SANGRE PERIFÉRICA EN HUMANOS

METALES

MERCURIO

• DISMINUYE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS

• SUPRIME LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA

• AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD AL VIRUS DE LA ENCEFALOMIOCARDITIS

• DISMINUYE LA ACTIVIDAD POLICLONAL DE LINFOCITOS POR MITOGENOS DE CELULAS T

• ACTIVA CELULAS B Y AUMENTA LA ANAFILAXIS AL MEJORAR LA PRODUCCION DE IgE

• INDUCE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III

METALES

CADMIO

• INCREMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A BACTERIAS Y VIRUS PATOGENOS

• AUMENTA RESISTENCIA A VIRUS TUMORALES Y DE LA ENCEFALOMIOCARDITIS

• REGULA LAS RESPUESTAS PROLIFERATIVAS LINFOCITICAS A MITOGENOS Y CELULAS ALOGENAS

METALES

COMPUESTOS DE ORGANOTIN

• ATROFIA TIMICA PROFUNDA REVERSIBLE

• PERDIDA PREFERENCIAL DE CD4+

• DISMINUYEN RESISTENCIA A LYSTERIA MONOCYTOGENES

• SUPRIMEN RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD TARDIA Y RECHAZO DE ALOINJERTO

• EL SISTEMA INMUNITARIO EN DESARROLLO ES MAS SENSIBLE QUE EN ADULTOS

OTROS METALES

BERILIO• NEUMOPATIA• INFLAMACION GRANULOMATOSA CRONICA PULMONAR• HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CELULAS T

PLATINO• SUPRIME QUIMIOTAXIS DE MONOCITOS/MACROFAGOS• INHIBE LA INMUNIDAD HUMORAL Y LA

LINFOPROLIFERACION • INDUCE RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD

ORO• HIPERSENSIBILIDAD POR COMPLEJOS INMUNITARIOS• AUMENTA REACCIONES ALERGICAS

OTROS METALES

NIQUEL• AUMENTA LA ANAFILAXIS• INHIBE INMUNIDAD HUMORAL• INHIBE LA ACTIVIDAD DE CELULAS NK• ALTERA LA RESISTENCIA AL DESAFIO PATOGENO

CROMO• EN DOSIS BAJAS AUMENTA LA CAPACIDAD FAGOCITICA Y LA

RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA, PERO A CONCENTRACIONES ALTAS LAS SUPRIME

COBALTO• SUPRIME LA QUIMIOTAXIS DE PMN• SUPRIME LA RESISTENCIA A INFECCION ESTREPTOCOCICA• INHIBE LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA

OTROS METALES

ORGANOFOSFORADOS

• DISMINUYE LA QUIMIOTAXIS DE PMN

• AUMENTA INFECCIONES DE VIAS RESPIRATORIAS ALTAS

• PARATION SUPRIME LA INMUNIDAD HUMORAL Y MEDIADA POR CELULAS

• METILPARATION DISMINUCION DE CENTROS GERMINALES, LUEGO DE EXPOSICION A ANTIGENOS, ATROFIA DEL TIMO, SUPRESION DE LA RESPUESTA DE INMUNIAD TARDIA

PLAGUICIDAS

ORGANCLORADOS

• CLORDANO

• DICLORODIFENILTRICLOROETANO (DDT)

• MIREX

• PENTACLOROFENOL

• ALDRINA

• DIELDRINA

• HEXACLOROBENCENO

PLAGUICIDAS

ORGANCLORADOS• SUPRESION DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

HUMORAL A ANTIGENOS TANTO DEPENDIENTES COMO INDEPENDIENTES DE CELULAS T

• LA EXPOSICION PRENATAL INHIBE EL DESARROLLO DE PROGENITORES MIELOIDES EN LA MEDULA OSEA

• DISMINUCION DE CENTROS GERMINALES• ATROFIA DE TIMO• SUPRIME LA INMUNIDAD MEDIADA POR

CELULAS

PLAGUICIDAS

ORGANOTINES

• ATROFIA TIMICA PROFUNDA REVERSIBLE

• EL SISTEMA INMUNITARIO EN DESARROLLO ES MAS SENSIBLE

• DISMINUCION DE LA CELULARIDAD EN BAZO, MEDULA OSEA Y TIMO

• LA DISMINUCION DE LA CELULARIDAD ESPLENICA SE RELACIONA CON UNA PERDIDA CONCOMITANTE DE LINFOCITOS T

PLAGUICIDAS

CARBAMATOS

• SUPRESION AGUDA Y A VECES PROLONGADA DE CENTROS GERMINALES, POBLACION DE ANTICUERPOS Y FAGOCITOSIS DE GRANULOCITOS

PLAGUICIDAS

URETANO

• CARCINOGENO

• MIELOTOXOCIDAD GRAVE

• SUPRESION DE ACTIVIDAD DE CELULAS NK

• ADENOMAS PULMONARES ESPONTANEOS

• ALTERACION A RESISTENCIA DE CELULAS DE MELANOMA B16F10

• CRECIMIENTO DE METASTASIS PULMONARES

SUSTANCIAS INHALADAS

HUMO DE TABACO

• INCREMENTA DE 3-5 VECES EL No. DE MONOCITOS/MACROFAGOS ALVEOLARES

• ACTIVIDAD FAGOCITICA Y BACTERICIDA DISMINUIDA

• DISMINUCION DE CONCENTRACIONES SERICAS DE INMUNOGLOBULINAS

• DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD DE CELULAS NK

• SUPRESION DE LA RESPUESTA DE ANTICUERPOS

• CAPACIDAD LINFOPROLIFERATIVA BIFASICA

• INCREMENTA SUSCEPTIBILIDAD AL VIRUS DEL SARCOMA MURINO Y AL DE LA INFLUENZA


ASBESTOS• ALTERACIONES DE LA INMUNIDAD TANTO

HUMORAL COMO MEDIADA POR CELULAS• DISMINUCION DE LA RESPUESTA DE

HIPERSENSIBILIDAD TARDIA• DISMINUCION EN LA CIRCULACION PERIFERICA

DE CELULAS T• DISMINUCION DE LA RESPUESTA

PROLIFERATIVA DE CELULAS T• AUTOANTICUERPOS Y DISMINUCION DE

INMUNOGLOBULINAS


IRRITANTES PULMONARES• FORMALDEHIDO• SILICE• ETILENDIAMINA• REACCIONES PARECIDAS A LAS DE

HIPERSENSIBILIDAD• AUMENTA SINTESIS DE HIDROPEROXIDO EN LOS

MACROFAGOS• AUMENTA ACTIVIDAD BACTERICIDA Y DAÑO

POTENCIAL DE TEJIDOS LOCALES


GASES OXIDANTES• OZONO• DIOXIDO DE AZUFRE• DIOXIDO DE NITROGENO• AUMENTAN SUSCEPTIBILIDAD A INFECCIONES• LA INFILTRACION DE PMN, MONOCITOS/MACROFAGOS

LIBERAN ENZIMAS, RADICALES LIBRES QUE CONTRIBUYEN A INFLAMACION

• AUMENTA REACCIONES ALERGICAS PULMONARES• AUMENTAN CELULAS PRODUCTORAS DE IgE• ALTERAN LAS FUNCIONES MONOCITO/MACROFAGO• DESEQUILIBRIO DE CELULAS Th1 Y Th2


BENCENO• INMUNOSUPRESION• ANEMIA• LINFOPENIA• HIPOPLASIA DE MEDULA OSEA• DISMINUCION DE RESPUESTA

LINFOPROLIFERATIVA DE CELULAS T Y B• INHIBICION DE LINFOCITOS T CITOTOXICOS• AUMENTA PRODUCCION DE IL-1 Y FNTa• INHIBE PRODUCCION DE IL-2

SOLVENTES ORGANICOS

CICLOFOSFAMIDA

• SUPRIME LA RESPUESTAS INMUNITARIAS TANTO HUMORAL COMO MEDIADA POR CELULAS

• DISMINUYE LA RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD TARDIA

• DISMINUYE LINFOCITOS T CITOTOXICOS

• DISMINUYE ENF. DE INJERTO VS HUESPED

• DISMINUYE RESPUESTAS DE LINFOCITOS MIXTAS

INMUNOSUPRESORES

CORTICOESTEROIDES

• DISMINUCION PROFUNDA DE CELULAS LINFOIDES

• LINFOPENIA, DISMINUCION DE MONOCITOS

• AUMENTO DE EOSINOFILOS Y PMN

• INDUCEN APOPTOSIS, PARTICULARMENTE SENSIBLES LAS CELULAS T

INMUNOSUPRESORES

AZIATOPRINA

• INHIBE EL RECHAZO DE ALOINJERTO

• DISMINUYE EL No. DE PMN Y MONOCITOS

• SUPRESION DE MEDULA OSEA Y LEUCOPENIA

• INHIBE LA INMUNIDAD HUMORAL

• DISMINUYE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS, RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD, RESPUESTA DE LINFOCITOS Y ENF. DE INJERTO VS HUESPED

• INHIBICION DE LA FUNCION DE CELULAS NK

• INHIBICION DE LA ACTIVIDAD MONOCITO/MACROFAGO

INMUNOSUPRESORES

CICLOSPORINA

• HEPATOTOXICO

• NEFROTOXICO

• INIBICION DEL GEN QUE CODIFICA PARA IL-2

• INHIBICION SUBSIGUIENTE DE LA PROLIFERACION DE CELULAS T

INMUNOSUPRESORES

FK506

• MACROLIDO CICLICO

• PARECIDO A LA CICLOSPORINA

• INHIBE LA PROLIFERACION DE CELULAS T

• NO ES MIELOTOXICO

• PRODUCE NEFROTOXICIDAD

• INDUCE TOLERANCIA AL TRANSPLANTE

INMUNOSUPRESORES

RAPAMICINA• MACROLIDO CICLICO• SE RELACIONA CON EL FK506• NO INHIBE LA EMISION DE SEÑALES

DEPENDIENTES DE RECEPTOR DE CELULAS T NI LA TRANSCRIPCION DEL GEN QUE CODIFICA PARA IL-2

• INHIBE LA PROLIFERACION DE CELULAS T ESTIMULADA POR IL-2 AL BLOQUEAR LA PROGRESION DEL CICLO CELULAR DE LA FASE G1 TARDIA HACIA LA S

INMUNOSUPRESORES

LEFLUNOMIDA

• DERIVADO ISOXAZOL

• INMUNOSUPRESOR DE USO EN ENF. REUMATICA Y TRANSPLANTE

• BLOQUEA LA GENERACION DE ANTICUERPOS ALOESPECIFICOS

• DISMINUYE EL INFILTRADO MONONUCLEAR EN INJERTOS QUE SUFREN RECHAZO

• REVIERTE LOS RECHAZOS AGUDOS DE INJERTO

• INHIBE ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS MEDIADA POR CELULAS B

INMUNOSUPRESORES

ZIDOVUDINA

• ANALOGO DE PIRIMIDINA

• INHIBE LA TRANSCRIPTASA REVERSA

• MIELOTOXICIDAD, ANEMIA MACROCITICA Y GRANULOCITOPENIA

• ACTUA SOBRE LA INMUNIDAD INNATA Y CAMBIOS EN LA INMUNIDAD HUMORAL Y MEDIADA POR CELULAS

• AUMENTA EL No. DE CD4 CIRCULANTES

• ESTIMULA DE MANERA TRANSITORIA LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS MEDIADAS POR CELULAS

TERAPEUTICA DEL SIDA

ESTAVUDINA


• NEUTROPENIA PERIFERICA



ZALCITABINA



• RESTITUCION DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS

• NEUROPATIA PERIFERICA


VIDEX

• ANALOGO DE PURINA

• NEUROPATIA PERIFERICA Y PANCREATITIS


• RESTITUCION DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS

• REVERSION DE MIELOTOXICIDAD INDUCIDA POR VIH


CITOCINAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO

• INMUNOESTIMULANTES

• INTERFERON ALFA

• INTERFERON GAMMA

• INTERLEUCINA 2

• GM-CSF

• ERITROPOYETINA

CITOCINAS RECOMBINANTES

CANABINOIDES

• TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA

• ANTIEMETICO

• DISMINUYE LA RESISTENCIA DEL HUESPED A BACTERIAS Y VIRUS PATOGENOS

• ALTERAN LA RESPUESTA INMUNITARIA TANTO HUMORAL COMO MEDIADAS POR CELULAS

• AFECTA DE MANERA PRIMARIA A LAS CEL. T

DROGAS DE ABUSO

COCAINA• POTENTE ANESTESICO LOCAL Y ESTIMULANTE DEL SNC• ALTERAN LA RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL Y MEDIADA

POR CELULAS ASI COMO LA RESISTENCIA DEL HUESPED• PRODUCCION DE SUPEROXIDO, EXPRESION DE RECEPTORES DE

SUPERFICIE CELULAR POR PMN• INHIBICION DE LA ACTIVIDAD ASESINA DE

MONOCITOS/MACROFAGOS AL DISMINUIR LA PRODUCCION DE INTERMEDIARIOS DE OXIGENO REACTIVOS

• AUMENTA REPLICACION DEL VIH-1 EN CELULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA HUMANA

• LOS EFECTOS INMUNOSUPRESORES IN VIVO ESTUVIERON MEDIADOS POR INTERMEDIARIOS REACTIVOS GENERADOS POR EL P-450

DROGAS DE ABUSO

OPIOIDES

• EXPOSICION CRONICA A MORFINA SE RELACIONA A AUMENTO DE LA SUSCEPTIBILIDAD A ANTIGENOS BACTERIANOS Y VIRALES

• SUPRIME LA RESPUESTA INMUNITARIA

• NO SE SABE SI ES UN EFECTO DIRECTO SOBRE LAS CELULAS INMUNITARIAS O UN EFECTO INDIRECTO ORIGINADO POR INCREMENTO DE CORTICOESTEROIDES CIRCULANTES

DROGAS DE ABUSO

ETANOL• AUMENTO DE LA INCIDENCIA DE INFECCION PULMONAR Y

MORTALIDAD POR LA MISMA• AUMENTO DE INCIDENCIA DE INFECCION BACTERIANA Y

BACTEREMIA ESPONTANEA EN ALCOHOLICOS CON CIRROSIS• CAMBIOS IMPORTANTES DE LAS CELULAS MONONUCLEARES DE

SANGRE PERIFERICA• LA EXPOSICION AGUDA PUEDE TENER PROFUNDAS

CONSECUENCIAS INMUNODEPRESORAS COMO:– DISMINUCION DE QUIMIOTAXIS DE PMN– DISMINUCION DE LA RESISTENCIA DEL HUESPED– INHIBICION DE LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA

• INHIBE LA PROLIFERACION DE CELULAS T IMPULSADA POR MITOGENO Y LA CAPACIDAD DE RESPUESTA DE DICHAS CELULAS A IL-2

DROGAS DE ABUSO

• SE HA RELACIONADO CON CANCER

• NO ALTERAN LA INMUNOCOMPETENCIA

CAMPOS ELECTROMAGNETICOS

• SUPRIMEN LAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA EN HUMANOS Y ANIMALES

• DISMINUYEN LA RESISTENCIA DEL HUESPED A LA INFECCION

• PUEDE RELACIONARSE A LOS EFECTOS DE LAS UVR SOBRE LAS CELULAS DE LANGERHANS

RADIACIONES ULTRAVIOLETAS

ACEITE DE HIERBABUENA CITRODIMETYLACETICO

• AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A INFECCION POR LISTERYA MONOCYTOGENES

ACIDO HEXANOICO

• SUPRESION DE LA INMUNIDAD HUMORAL

COMPLEMENTOS ALIMENTICIOS

DIMETYLPOLYSILOXANOS

• NO SE HAN RELACIONADO CON ENFERMEDADES EN HUMANOS

MATERIALES QUE CONTIENEN SILICON

DIAGRAMA ESQUEMATICO DE INTERACCIONES QUIMICAS QUE LLEVAN A REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD O

AUTOINMUNES

QUIMICO

PROTEINA

DETERMINANTE ANTIGENICO

MECANISMO DE ACCION

EFECTO

PROTEINA ALTERADA CONJUGADO HAPTENO/PROTEINA

PROTEINA NATIVA

HIPERSENSIBILIDAD

ESTADO DE ENFERMEDAD

AUTOINMUNIDAD

ADYUVANTE CD8+CITOTOXICIDAD

DEPENDIENTE DE Ab CITOTOXICIDAD

MEDIADA POR COMPLEMENTO

MEDIADO POR

COMPLEJO INMUNECD4+/CD8+IgE

EXACERBACION POR ENFERMEDAD PREEXISTENTE

INDUCE ENFERMEDAD

CLASIFICACION ESQUEMATICA DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

CEL T

CD4 TCRMHC II + PEPTIDO

CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS APC

ANTIGENO

Th 1

Th 2 CEL. DTH IV

IgM e IgG II

IgE I

IgM e IgG III

CLASIFICACION

DE GEL Y COOMBS

REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

Y YPENICILINA + PROTEINA

HISTAMINA

HEPARINAFACTOR AGREGADOR

DE PLAQUETAS

PROSTAGLANDINAS

(PEG2, PGI1)

LEUCOTRIENOS

(LTB4, LTD4)

IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , GM-CSF

Y Y

Y

Y

IgGACCION CITOTOXICA

ANTIGENO

REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IILISIS MEDIADA POR CELULAS CITOTOXICAS

Y Y

Y

Y

IgG

ANTIGENO

REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IILISIS MEDIADA POR ANTICUERPOS

COMPLEMENTO

REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III

YY

YY

Ig o IgM

AGREGACION PLAQUETARIA

ME

MB

RA

NA

BA

SA

L

YY

YY

YY

NEUTROFILO

MACROFAGO

COMPLEMENTO

REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

HAPTENO

EPIDERMIS

DERMIS CELULA DENDRITICA DE LANGERHANS

VASO LINFATICO

GANGLIO LINFATICO LOCAL

PROTEINAS TRANSPORTADORAS

SECRECION DE CITOCINAS POR QUERATINOCITOS IL-18, TNFa, GM-CSF

PROLIFERACION DE CELULAS T DE

MEMORIA

REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

HAPTENO

EPIDERMIS

DERMIS CELULA DENDRITICA DE LANGERHANS

VASO LINFATICO

GANGLIO LINFATICO LOCAL

PROTEINAS TRANSPORTADORAS

SECRECION DE CITOCINAS POR QUERATINOCITOS IL-18, TNFa, GM-CSFIFNgamma

VASO SANGUINEO

OTRAS CITOCINAS

CELULAS ENDOTELIALES VASCULARES

IL-1 , IL-6

QUERATINOCITOS:

IL-1, IL-6, IL-8, TNFa

INFLAMACION

• VALORACION DE HIPERSENSIBILIDAD RESPIRATORIA EN ANIMALES DE EXPERIMENTACION– SENSIBILIZACION INMUNOLOGICA

– SENSIBILIZACION PULMONAR• INHALACION O INTRANASAL

• INTRATRAQUEAL

• VALORACION DE RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD MEDIADAS POR IgE EN HUMANOS– PINCHAZO Y RASCADO (PRUEBA DE DETECCION)

– INTRADERMICA

– ELISA, RAST

– PRUEBAS DE PROVOCACION BRONQUIAL

VALORACION DE LAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD

• VALORACION DE HIPERSENSIBILIDAD DE CONTACTO EN ANIMALES DE EXPERIMENTACION– PRUEBA DE BUEHLER

– PRUEBA DE MAXIMIZACION DE COBAYOS

– PRUEBA DE INFLAMACION DE OREJA DE RATON

– PRUEBA DE GANGLIOS LINFATICOS LOCALES DE RATON

– DIPHENYLMETHANO-4,4´DIISOCYANATO (MDI)


CITOCINAS INVOLUCRADAS EN LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Th1

Th2

IL-2, TNFb, IFNg

IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 PRODUCCION DE IgE

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA

INHIBICION

• VALORACION DE HIPERSENSIBILIDAD DE CONTACTO EN HUMANOS– PRUEBAS CON PARCHES


POLIISOCIANATOS

TOLUENO DIISOCIANATO

• ADHESIVOS

• ENDURECEDORES DE PINTURA

• ELASTOMEROS

• CUBIERTAS

• EXPOSICION OCUPACIONAL POR INHALACION Y DERMICO

• HIPERSENSIBILIDAD TIPOS I-IV

• REACCIONES INFLAMATORIAS NO INMUNITARIAS E INMUNOREFLEJAS EN LOS PULMONES

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS

ANHIDRIDOS ACIDOSANHIDRIDOACIDOTRIMELITICO

• REACCIONES NO INMUNITARIAS Y POR IgE, CITOTOXICAS, POR COMPLEJOS INMUNITARIOS Y MEDIADAS POR CELULAS

• PINTURAS, BARNICES, MATERIALES PARA CUBIERTA, ADHESIVOS, MATERIALES PARA VACIADO Y SELLADO

• INHALADO.- HIPERSENSIBILIDAD TIPO I (TMA-ASMA), TIPO II (ENF. PULMONAR-ANEMIA) Y TIPO III (NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD)

• TOPICO.- HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV (DERMATITIS POR CONTACTO)

• REEXPOSICION POR INHALACION PUEDE PRODUCIR UNA RESPUESTA MEDIADA POR CELULAS EN PULMON

• CUANTIFICACION DE IgE, IgA, IgG, IgM


METALES• REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO Y PULMONARES• DAÑO PULMONAR POR FENOMENOS DE SENSIBILIZACION O NO

INMUNITARIOSPLATINO

• ALTAMENTE ALERGENICO• RINITIS ALERGICA• ASMA SECUNDARIO A PRODUCCION DE IgE• PRUEBAS CUTANEAS POSITIVAS• PRUEBA DE RAST POSITIVA

COBALTO• ASMA OCUPACIONAL 5%• ANTIGENO ESPECIFICO IgE• RESPUESTA PROLIFERATIVA DE LINFOCITOS A COBALTO LIBRE O

CONJUGADO EN ALBUMINA HUMANA


METALESNIQUEL

• EXPOSICION OCUPACIONAL, MINAS, FUNDIDORAS, REFINERIAS• SENSIBILIZADOR DE CONTACTO• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD PULMONAR RARAS• EFECTO TOXICO DIRECTO SOBRE EL SNC Y PULMONAR• JOYERIA, MONEDAS, GANCHOS PARA ROPA EXPOSICION A LA POBLACION

GENERALCROMO

• GALVANIZADOS, CURTIDORES DE PIEL, PINTURA, CEMENTO, PRODUCCION DE PULPA DE PAPEL

• DERMATOSIS• ENF. RESPIRATORIA RARA• ECZEMA HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV• ENF. ASOCIADA POR ANTIGENO ESPECIFICO IgE• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV


METALESBERILIO

• INDUSTRIA AERONAUTICA, CERAMICAS DE ALTA TECNOLOGIA, ALEACIONES DENTALES, ELECTRONICA, ARMAS NUCLEARES, REACTORES NUCLEARES

• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV• NEUMONITIS AGUDA• TRAQUEOBRONQUITIS• INCREMENTA EL RIESGO DE CANCER PULMONAR• COR PULMONALE CRONICO• INSUFICIENCIA PULMONAR Y CARDIACA• PRUEBAS DE PARCHE• PRUEBA DE PROLIFERACION DE LINFOCITOS ESPECIFICOS


FARMACOS

• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I – IV

• PENICILINA

• MAYOR NFRECUENCIA DE ALERGIA A MEDICAMENTOS

• 75% DE MUERTES POR ANAFILAXIA EN EUA

• VIA, DOSIS Y DURACION DEL TRATAMIENTO

• NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA Y ANEMIA HEMOLITICA INMUNITARIA A DOSIS ALTAS

• REACCION TIPO I MAS FRECUENTE

• REACCION TIPO II ES PARECIDA A LA ENF. DEL SUERO


PLAGUICIDAS

• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I – IV

BARBAN (CARBAMATO)

• PRUEBA DE MAXIMIZACION EN COBAYOS Y EN PARCHES EN HUMANOS DEMUESTRAN QUE ES UN SENSIBILIZANTE POTENTE

MALATION, CAPTAN, BENOMIL, MANEB Y NALED

• PRUEBA DE MAXIMIZACION EN COBAYOS DEMUESTRAN QUE ES UN SENSIBILIZANTE POTENTE

• RINITIS, CONJUNTIVITIS, ASMA, ANAFILAXIS


LATEX

• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

• URTICARIA, ASMA, ANAFILAXIS

COSMETICOS

• DREMATITIS POR CONTACTO

• DERMATOCONJUNTIVITIS

• PRUEBAS CON PARCHES

ENZIMAS

• RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

FORMALDEHIDO

• FORMA HAPTENOS CON PROTEINAS DE SERES HUMANOS


• EXPOSICION A ANTIGENOS NO DISPONIBLES EN EL TIMO DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO

– MIELINA – ANTIGENOS ESPECIFICOS PARA ORGANO COMO LA

TIROGLOBULINA

• ESTIMULACION CRONICA DE LINFOCITOS PUEDE SUPERAR LA ANERGIA DE CELULAS T

• LA INTERFERENCIA CON LA INMUNOREGULACION NORMAL POR CELULAS SUPRESORAS DE CELULAS T CD8+

• LOS MECANISMO EFECTORES PUEDEN SER LOS MISMOS QUE PARA LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Y III

• EN ENF. RELACIONADA CON TEJIDOS SOLIDOS INCLUSO ORGANOS PUEDE COMPRENDER CELULAS T CD8+

• FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES

MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD

• ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUESPED

• MODELO DE GANGLIOS LINFATICOS POPLITEOS EN RATONES

• VALORACION DE LA TRANSFORMACION DE LINFOCITOS DE SERES HUMANOS

• ESTUDIOS DE INMUNOHISTOPATOLOGIA

VALORACION DE RESPUESTAS AUTOINMUNITARIAS

AGENTES QUIMICOS RELACIONADOS CON AUTOINMUNIDAD

ANTIGENO QUIMICO PROPUESTO

MANIFESTACIONES CLINICAS

DETERMINANTE ANTIGENICO

REFERENCIA

METILDOPA ANEMIA HEMOLITICA ANTIGENOS RHESUSMURPHY Y KELTON

(1991)

HIDRALAZINA SX. SEMEJANTE A LES MIELOPEROXIDASACAMBRIDGE ET AL

(1994)

ISONIAZIDA SX. SEMEJANTE A LES MIELOPEROXIDASA JIANG ET AL (1994)

PROCAINAMIDA SX. SEMEJANTE A LES DNATOTORITIS ET AL

(1998)

HALOTANOHEPATITIS

AUTOINMUNE

PROTEINAS MICROSOMALES

HEPATICASKENNA ET AL (1987)

CLORURO DE VYNILSX. SEMEJANTE A ESCLERODERMIA

PROTEINAS ANORMALES

SINTETIZADAS EN EL HIGADO

WARD ET AL (1976)

MERCURIO GLOMERULOPATIA

DEPOSITOS DE PROTEINAS EN LA

MEMBRANA BASAL GLOMERULAR

PELLETIER ET AL (1994)

SILICA ESCLERODERMIAACTUA COMO ADYUVANTE

PERNIS Y PARONETTO (1962)

• EXPOSICION A SUSTANCIAS QUIMICAS SENSIBILIZA A CIERTOS INDIVIDUOS

• EXPOSICIONES SUBSIGUIENTES A CANTIDADES PEQUEÑAS EL INDIVIDUO MUESTRA UNA REACCION ADVERSA

• CONGESTION NASAL• CEFALEA• FALTA DE CONCENTRACION• FATIGA Y PERDIDA DE LA MEMORIA• REACCION INFLAMATORIA INESPECIFICA A IRRITANTES

DE BAJO NIVEL (INFLAMACION NEUROGENA)• INDUCCION DE CAMBIOS DURADEROS DE LA ACTIVIDAD

LIMBICA Y NEURONAL (IGNICION)

SINDROME DE SENSIBILIDAD A MULTIPLES SUSTANCIAS QUIMICAS

• 1970 INMONOTOXICOLOGIA

• 1980 SIDA

• 1990 ENFERMEDADES MEDIADAS POR EL SISTEMA INMUNE: HIPERSENSIBILIDAD, AUTOINMUNIDAD

• BIOTECNOLOGIA

• RIESGOS A LA SALUD HUMANA DE ALIMENTOS TRANSGENICOS

• REDUCCION DE ANIMALES DE INVESTIGACION

NUEVAS FRONTERAS Y RETOS

BIOLOGIA MOLECULAR

• CITOCINAS

• FACTORES DE TRANSCRIPCION

• PROTEOMICAS

• GENOMICA

MODELOS ANIMALES

• TECNOLOGIA TRANSGENICA

• RATAS CON INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS


DESARROLLO DE LA INMUNOTOXICOLOGIA

• EFECTOS DE LOS XENOBIOTICOS SOBRE EL ORIGEN DEL SISTEMA INMUNE INCLUYEN– PERODO PRENATAL (IN UTERO)

– PERIODO PERINATAL <36 hs DE EDAD

– PERIODO NEONATAL


HIPERSENSIBILIDAD SISTEMICA• FALTA DE BUENOS MODELOS PRECLINICOS PARA

PREDECIR UNA RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD SISTEMICA PARTICULARMENTE A QUIMICOS DE ADMINISTRACION ORAL

• ALIMENTOS CON MODIFICACIONES PROTEICAS Y GENETICAS

• SON NECESARIAS PRUEBAS MAS PREDICTIVAS PARA DROGAS ANTIGENICAS O HIPERSENSIBILIDAD EN HUMANOS


TOXICOLOGIA COMPUTACIONAL

• PREDECIR LA POTENCIAL ACTIVIDAD BIOLOGICA Y TOXICA DE LOS QUIMICOS

• PREDECIR LOS EFECTOS ADVERSOS POTENCIALES

• REDUCE LA UTILIZACON DE ANIMALES DE EXPERIMENTACION

• ES UN ASPECTO PROMISORIO EN LA IDENTIFICACION, PREDICCION DE SENSIBILIZANTES QUIMICOS


BIOMARCADORES

• SENSIBLE

• ESPECIFICO

• RELEVANTE

• REPRODUCIBLE

• MEDIBLE


VALORACION DE RIESGO

• LOS QUIMICOS PUEDEN PERTURBAR EL SISTEMA INMUNE DE ANIMALES

• LA PERTURBACION DE LA FUNCION INMUNE ES CORRELACIONADA CON UN INCREMENTO EN EL RIESGO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS

• LA PERTURBACION EN LA FUNCION INMUNE PUEDE OCURRIR EN LA AUSENCIA DE CUALQUIER EFECTO CLINICO OBSERVABLE


Documents

RESPUESTAS DEL SISTEMA INMMUNE A TOXICOS DRA. ADRIANA TORRES VEGA RESPONSABLE DEL DPTO. DE TOXICOLOGIA COSIPROM